NICU面臨的新挑戰(zhàn)：多組學驅動的精準醫(yī)療如何落地臨床

肖慧 楊琳 周文浩

［摘要］ 精準醫(yī)學是當代醫(yī)學發(fā)展的主流趨勢，新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）也已是當前精準醫(yī)學的重要應用場景之一。然而，目前對疾病基因組的臨床解讀水平仍有不足，精準醫(yī)學在NICU中的臨床轉化效果仍未達到令人滿意的程度。本文結合了當前精準醫(yī)療在嬰幼兒人群的應用情況，從重視遺傳病的早期篩查與診斷、構建多組學融合平臺、應用機器學習技術等三方面對精準醫(yī)療應如何在NICU的臨床轉化中取得最優(yōu)效果展開述評。

［關鍵詞］ 重癥監(jiān)護病房，新生兒；精準醫(yī)學；基因組學；遺傳性疾病，先天性；機器學習

［中圖分類號］ R722;R319? ? ［文獻標志碼］ A

［ABSTRACT］ Precision medicine is the mainstream trend of contemporary medical development， and the neonatal intensive care unit （NICU） has become one of the important application scenarios of precision medicine. However， there is still an insufficient level of the clinical interpretation of disease genomes， and the bench-to-bedside translation of precision medicine in the NICU has not reached a satisfactory level. With reference to the current application of precision medicine in infants and young children， this article discusses how to achieve optimal results in the bench-to-bedside translation of precision medicine from the three aspects of emphasizing the early screening and diagnosis of genetic diseases， establishing a multi-omics integration platform， and applying machine learning techniques.

［KEY WORDS］ Intensive care units， neonatal; Precision medicine; Genomics; Genetic diseases， inborn; Machine learning

周文浩，教授，復旦大學附屬兒科醫(yī)院新生兒科主任醫(yī)師，博士生導師，副院長。一直聚焦于新生兒危重癥及遺傳性疾病的臨床評估及診療等臨床及研究工作。

現任中華醫(yī)學會兒科分會新生兒學組組長，中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會常務委員，中國醫(yī)院協(xié)會模擬醫(yī)學專委會副主任委員，《健康中國觀察》“兒童生長發(fā)育健康促進專家委員會”首屆副主任委員，以及《中國臨床案例成果數據庫》第一屆學術委員會副主任委員，世界中聯(lián)優(yōu)生優(yōu)育專業(yè)委員會第二屆理事會副會長，上海市醫(yī)學會罕見病?？品謺谌龑梦瘑T會副主任委員，《中華新生兒科雜志》副總編輯，《中國當代兒科雜志》副主編，《中國循證兒科雜志》執(zhí)行副主編，《兒科人文與醫(yī)患溝通》主編等。

獲得的主要獎項：中華醫(yī)學科技獎二等獎，教育部科學技術進步二等獎，上海市醫(yī)學科技二等獎，第七屆宋慶齡兒科醫(yī)學獎，第七屆中國兒科卓越貢獻醫(yī)師，上海市杰出專科醫(yī)師獎，上海市級教學成果獎一等獎等。并獲得上海市衛(wèi)生局新百人、教育部新世紀優(yōu)秀人才計劃、上海市優(yōu)秀學術帶頭人、上海市領軍人才等人才項目資助。最近10年中先后主持國家級和省部級基金項目20余項，包括科技部973國家重點項目、國家自然基金重點項目、國家自然基金重點國際合作項目、國家自然基金重大項目培育計劃、衛(wèi)生部行業(yè)專項課題等。在國內外期刊發(fā)表學術論文350余篇，其中作為第一作者或通訊作者的論文200余篇，SCI收錄130余篇。作為主編和副主編出版學術專著7部。培養(yǎng)研究生52人，其中已畢業(yè)33人，在讀19人，博士30人，碩士22人。

隨著人類對自身基因組及疾病相關基因探索的深入，從基因、分子層面對疾病進行預防、診斷及治療已經成為現實。精準醫(yī)療正是基于個體遺傳背景的新型醫(yī)學模式，將分子水平的檢測手段和生物信息學分析與大數據科學相結合，對疾病的預防、監(jiān)控及治療提出個體化的解決方案。近年來，精準醫(yī)療已經成為醫(yī)學發(fā)展的主流，在心血管疾病、腫瘤、精神類疾病和遺傳病等疾病的臨床管理中都取得了不錯的成效。新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）作為精準醫(yī)學實施的主要臨床場景之一，已經報道了許多經典案例。本文將結合當前精準醫(yī)學在嬰幼兒人群的應用情況，對精準醫(yī)療應如何在NICU的臨床轉化中取得最優(yōu)效果展開述評。

1 重視早期遺傳病的篩查與診斷，針對遺傳結果開展精準治療? 基因組計劃對生物醫(yī)學研究和臨床實踐產生了重大影響，當今世界范圍內發(fā)表的基因組計劃中，對新生兒人群的研究一直是重點，例如由英國衛(wèi)生和社會保健部設立的Genomics England公司實施的英國十萬新生兒基因組計劃、法國國家生命科學與健康聯(lián)盟啟動的“法國基因組醫(yī)學計劃2025”項目（PFMG2025）、中國遺傳學會遺傳咨詢分會聯(lián)合復旦大學附屬兒科醫(yī)院發(fā)起的中國新生兒基因組項目（CNGP）[1]和美國國立兒童健康與人類發(fā)育研究所（NICHD）的新生兒測序（NSIGHT）[2]等。這是因為大多數遺傳疾病都是嬰幼兒發(fā)病，遺傳病是嬰幼兒致殘和致死的重要原因之一，嚴重影響國家出生人口質量。根據2012年原衛(wèi)生部發(fā)布的《中國出生缺陷防治報告（2012）》統(tǒng)計，中國的出生缺陷發(fā)生率約為5.6%，即每100個新生兒中就有近6個缺陷兒。出生缺陷與遺傳因素密切相關，目前全球范圍內已確認的遺傳性疾病約有7 000種，約50%在新生兒期或嬰兒期發(fā)病，因遺傳疾病而死亡的患兒成為5歲以下兒童死亡的主要原因[3]，因此在NICU開展遺傳病早期篩查有助于優(yōu)化臨床決策。

目前可以治療的遺傳病超過500種，以新生兒期驚厥為例，該病發(fā)生率為2‰～4‰，早期診斷和治療能夠遏制常見的嚴重癲癇綜合征及其并發(fā)癥的發(fā)生。復旦大學附屬兒科醫(yī)院應用新一代測序技術（NGS）對嬰幼兒癲癇綜合征的分子基礎進行大規(guī)模研究，發(fā)現了許多以前不為人知的癲癇病因，其中新生兒和嬰兒期早發(fā)性癲癇綜合征患兒出現率最高。該研究根據遺傳檢測結果對應的潛在機制和途徑，將嬰幼兒癲癇綜合征分成若干類型，包括突觸病、通道病、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）病等。遺傳檢測結果可為新生兒驚厥提供個性化和有針對性的治療措施。例如吡多醇缺乏引起的驚厥只需要補充大劑量的維生素B6治療即可[4]，由SCN1A基因變異引起驚厥的患者應避免使用鈉通道阻滯劑治療[5]，而DEPDC5基因變異相關癲癇則可以應用mTOR通路抑制劑雷帕霉素及其類似藥物進行治療[6]，果糖-1，6二磷酸酶缺乏癥患者明確診斷后可以制定控制果糖攝入量等嚴格的飲食控制計劃，而無需服用抗癲癇藥物治療等[7]。

原發(fā)性免疫缺陷?。≒ID）也是NICU中的常見疾病之一，PID患兒易發(fā)感染，延遲診斷將會導致嚴重的并發(fā)癥和病死率增高等。重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）更是PID最嚴重形式之一，患兒常常在出生1年內死亡，需要在出現嚴重感染和其他并發(fā)癥前行造血干細胞移植才能有效改善患兒的預后[8]，目前只有通過新生兒篩查項目及早發(fā)現SCID患兒才能實現這一目標。美國一項針對超過300萬例嬰兒篩查研究中，發(fā)現SCID發(fā)病率為1/58 000，遠高于預估的1/100 000[9]。至今已有超過300種不同基因變異導致的PID被報道[10]，鑒于PID疾病群體數量龐大、疾病異質性高，因此新生兒篩查將有助于早期發(fā)現潛在患兒，并及時開展干預。

新生兒遺傳性疾病具有特異性低、表型重、病情變化快等特點，當前我國各地的診治水平也存在地區(qū)差異，鑒于我國人口基數大、遺傳病患兒數量多，亟需大規(guī)模的臨床與科學研究深耕于該領域，以持續(xù)提升新生兒疾病管理的知識水平。中國新生兒基因組計劃于2016年啟動，拉開了對新生兒期患兒常見的危重遺傳性疾病進行早期篩查和診斷的序幕。希望在該項目的推動下，努力建立全國兒童醫(yī)院新生兒遺傳病診斷聯(lián)盟，進一步推動NGS技術應用于全國的NICU和兒科重癥監(jiān)護病房（PICU），提升全國新生兒遺傳病診治水平，以造福更多患兒與家庭。

2 構建多組學數據融合平臺，推動疾病新機制與新靶點的研究? 疾病狀態(tài)是基因組、轉錄組、蛋白質、信號網絡、表型、治療效果和預后等方面的整體呈現，并與時間和空間序列密切相關。利用傳統(tǒng)醫(yī)學方式能獲得的新生兒疾病表型相對少，且刻畫深度不夠，導致目前新生兒表型與基因型之間缺乏有效的對應關系。因此，在當今基因組醫(yī)學迅速發(fā)展的形勢下，在實現新生兒精準診療道路上，建立整合表型組、基因組等多組學數據融合平臺，對于新生兒疾病發(fā)生發(fā)展機制的探索非常重要，同時也可為發(fā)現嚴重危害健康的早期標志物，進而實施精準干預治療奠定基礎。

近年來隨著醫(yī)學檢驗技術的精細化、智能化發(fā)展，越來越多的高分辨率、多維度、定量或半定量的疾病表型被明確，進一步改變了我們對檢驗醫(yī)學的認知，同時這也成為探索疾病本質的驅動力。新生兒神經系統(tǒng)疾病是臨床診治的一個難點，其中很重要的一方面在于難以通過常規(guī)體格檢查或臨床觀察進行準確病灶定位和腦功能狀態(tài)評估，特別是在患兒病情危重或使用了鎮(zhèn)靜止驚藥物的情況下。

近年來，顱腦成像已經在形態(tài)結構評估的基礎功能之上不斷革新，從高分辨率顱腦成像中可提取一些重要的影像表型特征，通過腦容量、腦結構、神經纖維連接、腦代謝、腦血流對新生兒腦功能進行系統(tǒng)客觀的評估。例如磁共振（MRI）質譜成像可提供腦組織的代謝信息，腦MRI的生物標志物已經應用于新生兒腦病后的遠期神經發(fā)育結局預測[11]；軸突取向彌散密度成像，也已通過缺氧缺血性小鼠模型實驗實現早期區(qū)分輕度、中度、重度腦病[12]。此外，多個多模態(tài)高分辨率MRI數據集相繼涌現，例如美國嬰幼兒腦連接組計劃（BCP）探查0～5歲嬰幼兒腦內神經元網絡化連接的圖譜[13]，歐洲的發(fā)展人腦連接組計劃（dHCP）提供了新生兒的時間與空間高分辨率的功能MRI數據[14]，推動了基因組學信息對大腦發(fā)育和功能影響的探索，可能將孤獨癥譜系障礙、腦癱等腦發(fā)育障礙與神經心理疾病的診斷時機前推。

新生兒的其他疾病，也可以進行微生物組、代謝組、蛋白質組、免疫組、轉錄組和神經影像組等多方面的探索，并且也已發(fā)現了其他高分辨率表型以及新的生物標志物，例如通過單細胞轉錄組測序確定了與新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）相關的新型炎癥單核細胞——CD16+CD163+單核細胞，其有望進一步成為NEC特異性治療藥物開發(fā)研究的靶點[15]；一項納入了35項研究針對2 694例新生兒的Meta分析結果顯示，可溶性白細胞分化抗原14亞型（presepsin）是新生兒早發(fā)型敗血癥（EOS）準確性生物標志物[16]；利用代謝組學分析發(fā)現，早產兒尿代謝產物中的丙氨酸、甜菜堿、氧化三甲胺、乳酸鹽和甘氨酸可能是預測支氣管肺發(fā)育不良的生物標志物[17]。隨著組學技術成熟和研究成本降低，越來越多高通量數據可與臨床信息相融合，提高了復雜表型的分析能力，并進一步指導個體化的治療方案。

3 應用機器學習（ML）技術，實現基因型-表型關聯(lián)整合與臨床診療效率提升? 臨床醫(yī)生主要以臨床表現為導向進行診斷或治療，表型是臨床決策的關鍵決定因素?；蚪M學進步為揭示疾病潛在機制做出巨大貢獻，隨著臨床數據積累，多維度表型和基因型數據整合可進一步完善我們對疾病機制的理解，發(fā)現與疾病危重程度相關的新表型或表型組合，探討不同表型間相互作用，從而更全面認識疾病，并采取最佳診斷決策和治療干預策略。而要實現基因型-表型的有機結合與深入分析，則離不開大數據科學，特別是ML技術。

ML依據學習任務的不同，可以分為監(jiān)督學習、無監(jiān)督學習、半監(jiān)督學習、強化學習；常用的ML算法包括邏輯回歸、線性回歸、支持向量機、決策樹、樸素貝葉斯、最近鄰算法、主成分分析、集成算法、人工神經網絡等，ML技術在新生兒醫(yī)學領域的臨床應用已取得一定成效。典型的實例如基于傳統(tǒng)表型構建的新生兒敗血癥預測模型，由美國加利福尼亞州Kaiser Permanente研究中心開發(fā)的EOS風險計算器，該風險預測模型基于608 014例活產兒隊列構建，其研究成果對新生兒敗血癥的精準診療、減少不必要的實驗室檢查以及抗生素的使用有重要指導價值[18]。此外ML還在音頻和圖像信息處理方面完成了多項臨床實踐，例如美國研究人員通過交叉驗證的監(jiān)督ML方法對新生兒啼哭的聲學特征進行分析，用于評估戒斷綜合征患兒的藥物治療接受情況[19]；還有研究人員通過深度學習神經網絡分析6、12月齡的高危患兒MRI掃描圖像，發(fā)現患有孤獨癥譜系障礙的嬰兒大腦皮質表面積增長更快，該算法應用于孤獨癥診斷的陽性預測值為81%，靈敏度為88%[20]；中國研究人員通過梯度提升模型監(jiān)督學習算法開發(fā)了新生兒腦電圖報告結論自動預測系統(tǒng)，可對患兒腦年齡與腦電圖是否異常進行評估，協(xié)助臨床報告生成并加快臨床診療進程[21]。臨床診治過程中，復雜的音頻、圖像等信息常難以通過人的主觀思考來區(qū)分，而ML依托海量數據驅動，可發(fā)現人不易察覺的異常改變，為臨床決策提供新思路。

隨著材料科學和計算機信息科學進步，可穿戴傳感設備已走入臨床，為實時動態(tài)監(jiān)測危重新生兒的生理數據、器官功能和內環(huán)境穩(wěn)妥維持提供了技術可能。當前已有可穿戴式腦磁設備用于兒童癲癇評估的案例，ML算法實現了對異常腦電特征的自動監(jiān)測。這類設備不僅利于全腦信號自動收集，更有助于對嬰幼兒和存在發(fā)育障礙等難以保持安靜患兒進行腦電圖檢查。將來，ML方法不僅是自動實現多組學數據融合、發(fā)現潛在異常改變的輔助手段，更是實現高效工作、減少人力損耗的有力幫手。

從經驗醫(yī)學到精準醫(yī)學，從表型驅動到基因型-表型聯(lián)合驅動，我們在新生兒疾病中的診療方案始終保持著不斷革新，并取得了一系列矚目的成果。但精準醫(yī)療在NICU的臨床轉化中仍遠未達到令人滿意的程度，原因在于臨床對疾病基因組解讀程度不足，認識不夠，即便了解了精準醫(yī)學概念、掌握了高精度的檢測技術，但仍無法在疾病防治中完美實現“精準”。如何實現精準醫(yī)療快速發(fā)展，簡要來說，在科研層面，檢測實驗室、醫(yī)療機構、科研中心三者間應加強合作，對同一疾病，應基于表型和基因型等多種組學研究，不僅需要盡可能全面收集疾病信息形成專病知識庫，還需要借力人工智能技術，從海量信息中萃取疾病機制相關信息，在功能實驗與臨床實踐中深入探索和驗證這些新發(fā)現，構建有層次、多組學、廣范圍的疾病防治機制研發(fā)網絡和體系；在應用層面，應建立表型-基因型-臨床干預的臨床大數據決策系統(tǒng)，不僅可輔助疾病人群常見疾病的臨床診療，還能及時整合與罕見、危重表型相關的碎片化信息，提升臨床對疾病整體認知，實現診療思路持續(xù)更新優(yōu)化。即便是相同疾病的不同患者，個體之間也存在不容忽視的遺傳背景差異，應有的放矢，改變傳統(tǒng)均一化治療方案，制定針對性診療方案，真正讓患兒早診斷、讓早治療，讓家庭早獲益。

作者聲明：所有作者共同參與了論文研究設計、寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強）