“陽(yáng)黃－陰陽(yáng)黃－陰黃”辨證論治模式治療肝衰竭

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孫克偉：一級(jí)主任醫(yī)師，二級(jí)教授，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科主任。

國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地首席專家，湖南省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才，湖南省教育廳學(xué)科帶頭人，第七批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，全國(guó)杰出青年中醫(yī)，湖南省名中醫(yī)。兼任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合分會(huì)肝病專家委員會(huì)副主任委員，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)副主任委員，湖南省中西醫(yī)結(jié)合感染病專業(yè)委員會(huì)主任委員，湖南省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病專業(yè)委員會(huì)副主任委員，湖南省醫(yī)學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)副主委。

加拿大多倫多大學(xué)W.醫(yī)院高級(jí)訪問(wèn)學(xué)者，主要從事慢性乙型肝炎，肝衰竭與原發(fā)性肝癌的臨床與基礎(chǔ)研究。

我們經(jīng)過(guò)40多年的研究，建立了“陽(yáng)黃－陰陽(yáng)黃－陰黃”模式治療慢加急性肝衰竭（ACLF），對(duì)其發(fā)病機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)，臨床療效明顯提高?，F(xiàn)結(jié)合我們的研究對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1.發(fā)現(xiàn)慢加急性肝衰竭陰黃化趨勢(shì)，提出“陰陽(yáng)黃”病證名，建立“陽(yáng)黃－陰陽(yáng)黃－陰黃”辨證論治模式治療ACLF

中醫(yī)治療ACLF參照黃疸辨證論治。黃疸辨證以陰陽(yáng)為綱，陽(yáng)黃以濕熱與瘀熱為主，屬熱屬實(shí)；陰黃以寒濕與虛寒為主，屬寒屬虛。分別予以清熱利濕、涼血化瘀、解毒和溫中化濕治療。上世紀(jì)90年代，著名肝病專家汪承伯教授提出“瘀、熱”為其主要病機(jī)，首創(chuàng)“涼血化瘀法”，重用赤芍治療高黃疸血癥，取得顯著療效。同期，我院國(guó)家名老中醫(yī)諶寧生教授提出重型肝炎病機(jī)關(guān)鍵在于“毒、瘀”，治療關(guān)鍵在于“解毒、化瘀”，并創(chuàng)立“解毒化瘀湯”，取得較好的臨床療效。“涼血解毒化瘀法”目前為乙型肝炎相關(guān)性肝衰竭黃疸論治的主要治法之一，已經(jīng)成為中醫(yī)學(xué)術(shù)界共識(shí)，并在國(guó)內(nèi)廣泛運(yùn)用。

近年來(lái)，關(guān)于乙型肝炎相關(guān)性肝衰竭黃疸癥的基本病機(jī)又有了新的認(rèn)識(shí)：與傳統(tǒng)的黃疸多陽(yáng)黃、多實(shí)證不同，其主要病機(jī)為虛實(shí)夾雜：實(shí)為濕熱（毒）、瘀熱，虛為脾虛，三者貫穿疾病的整個(gè)過(guò)程，在不同的階段各有偏重。

我們研究發(fā)現(xiàn)，肝衰竭黃疸譜與傳統(tǒng)黃疸譜有明顯的差別，陰黃化比率高，非陽(yáng)黃證的比例近50％。究其原因，主要有以下幾點(diǎn)：①急性肝炎發(fā)病率明顯下降；②乙型肝炎相關(guān)性肝衰竭多在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，病程較長(zhǎng)，容易導(dǎo)致黃疸遷延而發(fā)展為陰黃；③ 肝硬化患者多有長(zhǎng)期服藥病史，往往導(dǎo)致?lián)p傷脾胃而致脾胃虧虛，導(dǎo)致陰黃的發(fā)生。另外，乙型肝炎相關(guān)性肝衰竭患者由于肝臟功能下降、胃排空延遲、腸道長(zhǎng)期瘀血及菌群失調(diào)等諸多病理改變，臨床上除黃疸不退外，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為乏力、納差、食后腹脹加重、大便溏等脾虛證證候。在涼血解毒的基礎(chǔ)上，溫法早期干預(yù)可明顯提高肝衰竭的療效。基于此，提出“瘀熱－濕熱－脾虛”三因發(fā)病模式和“陰陽(yáng)黃”病癥名，并建立“陽(yáng)黃－陰陽(yáng)黃－陰黃”的中醫(yī)辨證模式和溫法早期干預(yù)的概念并開(kāi)始了系統(tǒng)研究。證實(shí)該方案對(duì)加速肝衰竭黃疸的消退和降低患者的死亡率有較好的療效。

2.開(kāi)展系統(tǒng)的臨床研究，證實(shí)“陽(yáng)黃－陰陽(yáng)黃－陰黃”辨證論治模式治療可降低ACLF的病死率

我們研究發(fā)現(xiàn)“陽(yáng)黃－陰陽(yáng)黃－陰黃”辨證論治新方法，8周黃疸消退率71.3%，西醫(yī)綜合治療組為61.1%；8周病死率17.1％，西醫(yī)綜合治療組為25.1%；48周病死率由建設(shè)初期的56.1%降低至37.1%，48周病死率較同期西醫(yī)綜合治療組降低7.7%。為中醫(yī)藥治療ACLF提供了高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.初步揭示“陽(yáng)黃－陰陽(yáng)黃－陰黃”辨證論治方案從腸道微生態(tài)→腸道粘膜屏障→內(nèi)毒素血癥→肝細(xì)胞死亡途徑的作用機(jī)制

“陽(yáng)黃－陰陽(yáng)黃－陰黃”辨證論治模式降低肝衰竭死亡率，其機(jī)制可能與通過(guò)改善腸道微生態(tài)、保護(hù)腸粘膜、降低內(nèi)毒素血癥以及調(diào)節(jié)患者免疫失衡，減輕肝臟炎癥相關(guān)。

①對(duì)30例不同證型的肝衰竭患者腸道菌群進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)肝衰竭“陽(yáng)黃－陰陽(yáng)黃－陰黃”過(guò)程中，隨著脾虛癥狀的加重，需氧菌增多、厭氧菌減少，血漿內(nèi)毒素水平逐步升高，黃疸陰黃化與腸道微生態(tài)失衡明顯相關(guān)。應(yīng)用溫法代表方“溫陽(yáng)解毒化瘀方”干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)恢復(fù)腸道優(yōu)勢(shì)菌群，提高腸道菌群的豐度與多樣性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)肝衰竭患者腸道菌群調(diào)控的治療作用。

②發(fā)現(xiàn)肝衰竭存在腸粘膜通透性升高、腸道粘膜屏障功能受損及中醫(yī)溫法重建腸粘膜免疫穩(wěn)態(tài)的作用機(jī)制?！皽仃?yáng)解毒化瘀方”能保護(hù)腸道屏障、調(diào)控腸道粘膜免疫功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)腸粘膜免疫穩(wěn)態(tài)重建，從而治療肝衰竭。

③發(fā)現(xiàn)不同證型肝衰竭存在腸源性內(nèi)毒素血癥水平差異，肝衰竭患者血漿內(nèi)毒素水平均顯著增加，且陰陽(yáng)黃組血漿內(nèi)毒素水平較陽(yáng)黃組顯著升高。

④發(fā)現(xiàn)清、溫并用法對(duì)肝衰竭炎性因子的雙向調(diào)控作用：應(yīng)用“溫陽(yáng)解毒化瘀方”干預(yù)肝衰竭大鼠，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)保護(hù)腸道屏障、調(diào)控腸道粘膜免疫功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)肝衰竭大鼠的腸粘膜免疫穩(wěn)態(tài)重建，降低內(nèi)毒素血癥、炎性細(xì)胞因子水平，從而抑制肝臟細(xì)胞炎癥反應(yīng)、減少肝細(xì)胞死亡。

⑤發(fā)現(xiàn)不同證型肝衰竭患者存在免疫細(xì)胞及炎癥因子改變特征，應(yīng)用溫陽(yáng)解毒化瘀法可調(diào)控免疫反應(yīng)，抑制肝臟炎癥，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)。臨床研究顯示：陽(yáng)黃證患者存在炎癥因子過(guò)度釋放，陰黃證患者存在抗炎癥細(xì)胞因子表達(dá)增強(qiáng)。 Treg/Th17 細(xì)胞失衡導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控，與肝衰竭病程進(jìn)展、預(yù)后密切相關(guān)，且不同中醫(yī)證候分型具有不同的細(xì)胞免疫學(xué)特征，其免疫學(xué)特點(diǎn)可以作為中醫(yī)辨證分型的參考。

⑥發(fā)現(xiàn)赤芍、大黃促進(jìn)肝細(xì)胞再生作用：研究發(fā)現(xiàn)赤芍、大黃通過(guò)調(diào)控 JAK/STAT 信號(hào)通路及對(duì)信號(hào)通路下游相關(guān)基因與蛋白表達(dá)調(diào)控，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。

⑦動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，健脾溫陽(yáng)的主要藥物成分和烏頭原堿調(diào)控免疫、減輕炎癥的作用。

4.關(guān)注中藥肝臟毒性安全性，證實(shí)中醫(yī)藥治療肝衰竭的用藥安全性

古籍有“黃疸忌溫藥”的說(shuō)法。主要原因是恐懼溫藥助陽(yáng)化火，有加速黃疸的升高之嫌。ACLF黃疸存在著陰黃的因素（脾虛），溫法早期干預(yù)ACLF針對(duì)其病機(jī)，進(jìn)行機(jī)制治療，不僅安全，而且有效。我們根據(jù)中醫(yī)“異病同治”和“同病異治”的理論，我們選擇急性病毒性肝炎和ACLF陽(yáng)黃證患者（同病異治）、ACLF陽(yáng)黃和陰黃證患者（異病同治）外周血PBMC，應(yīng)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法，研究附片對(duì)相關(guān)的免疫功能和炎癥相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ACLF陽(yáng)黃證與陰黃證患者附片干預(yù)后其免疫與炎癥變化是一致的，相反，急性肝炎的陽(yáng)黃證與ACLF陽(yáng)黃的變化是有差異的。研究提示針對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制治療，是中醫(yī)藥創(chuàng)新的一個(gè)方法。

我們針對(duì)中醫(yī)藥治療ACLF做了長(zhǎng)時(shí)間的研究，研究逐步深入，證實(shí)了中醫(yī)藥治療的療效和安全性。