“肝腸同治”調(diào)節(jié)腸道菌群的抗肝纖維化作用淺析

尚小飛　李秀惠

人物檔案

李秀惠：主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師，首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心主任。

現(xiàn)為國家衛(wèi)健委臨床重點專科中醫(yī)肝病學科帶頭人；國家中醫(yī)藥管理局傳染病專家組專家、傳染病臨床基地、傳染病重點學科和重點研究室負責人；北京市中西醫(yī)結(jié)合肝病重點學科帶頭人。中華中醫(yī)藥學會理事、肝膽病分會主任委員，北京中醫(yī)學會副秘書長、中醫(yī)應急委員會主任委員等職。承擔國家科技重大專項、行業(yè)專項、國家自然基金、北京市科委等課題，獲得國家級、省部級科研成果獎12項。牽頭制訂國家級診療指南標準3項，發(fā)表論文180余篇。

中醫(yī)學中，結(jié)合肝纖維化的臨床表現(xiàn)，其可屬于中醫(yī)學“脅痛”“肝著”“黃疸”等疾病范疇，基本病機可概括為肝氣郁滯，脾失健運，肝郁乘脾，日久則有痰凝血瘀；病位以肝、脾二臟為主。腸道是脾實現(xiàn)功能的主要部位，腸道微生態(tài)在一定程度上也體現(xiàn)了中土思想，《醫(yī)學入門》中也提出“肝與大腸相通”的論斷。故在中醫(yī)臨證中，既要重視治肝，也要重視健脾和調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)。

1.“肝腸同治”的理論基礎(chǔ)

中醫(yī)肝與腸的關(guān)系，早在《內(nèi)經(jīng).五臟別論篇》就有表述。肝主疏泄功能的延伸蘊含著肝腸同病、肝腸同治的思想。肝主疏泄的功能主要表現(xiàn)在促進消化吸收、調(diào)節(jié)人的情志、維持氣血運行、平衡水液代謝、調(diào)節(jié)性與生殖、調(diào)節(jié)膽汁排泄等。脾為后天之本，對全身來講是氣血化生之源，對身體局部來講是升清降濁的樞紐，正如《素問·六節(jié)臟象論》云：“脾胃大腸小腸三焦膀胱者……此至陰之類，通于土氣?！苯沂玖伺K腑表里相通，胃腸相用，脾氣和脾的運化在胃腸道和水道運行中至關(guān)重要。肝與脾生理相通，病理相連，《金匱要略》就云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾。” 論述了在肝病防治中，知肝傳脾，通過疏肝以健脾和胃，理氣以宣泄降濁的道理，成為肝病、肝纖維化防治中的經(jīng)典理論。

首次提出“肝與大腸相通”論的是明代醫(yī)家李? ? ，其在《醫(yī)學入門.臟腑相通篇》中云：“心與膽相同，肝與大腸相通，…此合一之妙也?！碧岢隽烁闻c大腸的關(guān)系是陰陽、臟腑、經(jīng)絡(luò)、手足相通的關(guān)系。在臟腑別通理論指導下，“肝病腸治”“腸病肝治”“肝腸同治”的法則得到后世醫(yī)家廣泛驗證。明·秦景明在《癥因脈治》中云：“怒則氣上，思則氣結(jié)，憂愁思慮，諸氣怫郁，則氣壅大腸，而大便乃結(jié)”。李? ? 也進一步闡釋了肝腸同治的方法“肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經(jīng)為主”， 提出了肝主疏泄，有協(xié)調(diào)二便的作用，而大腸傳導亦全賴肝氣疏泄，二者相輔相成。

由于“肝－腸軸”的存在，肝腸在功能上緊密相關(guān)。肝臟分泌膽汁，而膽汁有助于腸道完成消化功能，很多消化酶要在膽汁存在的情況才能發(fā)揮正常的生理功能；而腸道的有益細菌，通過腸肝循環(huán)對人體起到保護作用。反之，肝臟內(nèi)異常的代謝反應可以造成腸道微生態(tài)破壞，紊亂的腸道功能也可引起肝臟炎癥，加速肝纖維化進展。研究表明，慢性肝病患者發(fā)生腸黏膜病變的幾率明顯高于正常人群，通過對其腸道的干預，能夠改善肝功能，起到協(xié)同治療作用。這表明，腸源性肝病與肝源性腸病都是存在的，“肝腸同治”有著生理病理基礎(chǔ)。

腸道菌群系統(tǒng)參與了免疫調(diào)節(jié)、解毒、抗衰老、合成維生素、增強藥物代謝等過程。慢性肝病等肝病的病理進展均與腸道菌群結(jié)構(gòu)變化有關(guān)，患者肝纖維化程度越重，其腸道菌群中的擬桿菌豐度越高，而乳桿菌等豐度越低。而通過改善腸道菌群或糞菌移植，促進有益菌的生長后，肝纖維化情況可改善。

2.中藥“肝腸同治”的實驗及臨床研究

近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥可通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，減少腸道內(nèi)毒素的產(chǎn)生和移位，改善腸道功能障礙，促進并維護免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育和活動等，發(fā)揮其抗肝纖維化作用。例如，軟肝沖劑、肝爽顆粒、軟肝散加味方等多個中藥制劑、丹參提取物、黑果花楸多糖等提取物和熊果酸、小檗堿、莪術(shù)醇等活性單體在體內(nèi)實驗中均表現(xiàn)出良好的抗肝纖維化作用，其能顯著減少肝纖維化動物的腸道內(nèi)毒素，降低腸道黏膜的通透性，干預其腸道菌群的豐富度和多樣性。

此外，在肝纖維化的臨床研究中，徐俊等探討了抗纖軟肝顆粒對慢性乙型肝炎肝纖維化患者肝硬度值及腸道菌群的影響。結(jié)果表明，與對照組患者相比，治療組（抗纖軟肝顆粒+恩替卡韋）對患者腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，OTU數(shù)量明顯增加，Chao1指數(shù)、Shannon指數(shù)顯著增高（P<0.05）；且患者在門水平上擬桿菌門豐度升高，變形菌門、梭桿菌門豐度顯著降低（P<0.05）；而在屬水平上，雙歧桿菌屬、擬桿菌屬、毛螺菌屬豐度明顯升高，埃希菌屬、韋榮球菌屬、梭桿菌屬豐度顯著降低。

中藥及其活性成分可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸道功能發(fā)揮其抗肝纖維化作用。而在臨床中，基于“肝腸同治”理論，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾，注重疏肝健脾，兼以化痰活血，即為調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道屏障，可防止疾病進一步傳變，改善患者肝纖維化的病情。