聶青和： 慢性乙型肝炎指南中抗病毒治療適應(yīng)證的“修改

陳詞

聶青和：男，漢族，醫(yī)學(xué)博士、博士后。軍隊(duì)文職2級?？哲娷娽t(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）全軍感染病診療中心、國家重點(diǎn)學(xué)科、唐都醫(yī)院傳染病科主任醫(yī)師，空軍軍醫(yī)大學(xué)傳染病學(xué)教研室教授、博士研究生導(dǎo)師、博士后合作導(dǎo)師。曾任第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院傳染病科副主任。

以第一作者發(fā)表論文及綜述200余篇，其中SCI收錄英文論文20余篇（單篇最高影響因子IF：12.59）。以第一完成人獲軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，三等獎(jiǎng)2項(xiàng)，以第一完成人獲陜西省科技成果二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。主編《感染性腹瀉病》第一版、第二版、《病毒性肝炎診斷與治療》《嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）基礎(chǔ)與臨床》專著4部，副主編《新肝臟病學(xué)》《實(shí)用肝病學(xué)》專著2部。

主編多媒體光盤《SARS影像學(xué)圖譜》，參加42部學(xué)術(shù)專著編寫。參編國外學(xué)者主編美國出版的學(xué)術(shù)著作1部（英文）?，F(xiàn)任國家科技部、國家衛(wèi)健委重大項(xiàng)目、重點(diǎn)專項(xiàng)評審專家、項(xiàng)目驗(yàn)收專家，國家教育部博士學(xué)位畢業(yè)前評審專家、畢業(yè)后抽檢評審專家，國家自然科學(xué)基金委員會評審專家，全軍醫(yī)療成果、科技進(jìn)步獎(jiǎng)評審專家，中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)會全國委員，陜西省醫(yī)學(xué)會傳染病學(xué)分會常委，陜西省醫(yī)學(xué)會臨床教育學(xué)分會常委，陜西省康復(fù)醫(yī)學(xué)會肝病專業(yè)委員會副主任委員?，F(xiàn)任《中國實(shí)用內(nèi)科雜志》《肝臟》《臨床肝膽病雜志》《傳染病信息》等10家學(xué)術(shù)專業(yè)雜志編委，《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》副主編、《實(shí)用肝臟病雜志》副主編。2008年獲第十屆“吳階平醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)”二等獎(jiǎng)。

記者問：從科普角度談?wù)劄槭裁匆獢U(kuò)大抗乙肝病毒的適應(yīng)證？

聶青和教授：這個(gè)問題反復(fù)提出，尚無統(tǒng)一意見。其主要原因就是目前使用的口服藥物抗乙肝病毒效果不如人意，不能根治HBV及清除感染的肝細(xì)胞。加之，口服抗乙肝病毒藥物長期服用，難以停藥。 拉米夫定抗乙肝病毒治療以來，國內(nèi)外相關(guān)指南對慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒的適應(yīng)癥均已有明確推薦，抗病毒首先考慮的是HBV DNA陽性，其次是ALT持續(xù)異常。但是，越來越多臨床資料顯示，轉(zhuǎn)氨酶（ALT）不能完全代表肝組織的炎癥程度，也不能反映肝纖維化狀態(tài)。對于一些不符合現(xiàn)制定的抗病毒治療適應(yīng)證的慢性乙型肝炎感染者，即使是低病毒血癥患者，疾病仍隱匿進(jìn)展，如不及時(shí)治療，仍可發(fā)生肝硬化失代償期、肝癌（HCC）等導(dǎo)致病情加重甚至死亡。目前，CHB治療口服藥物在國家醫(yī)保政策支持下，4+7的實(shí)施，藥物價(jià)格極其便宜，可以說藥物可及性非常好，特別是強(qiáng)效低耐藥的核苷（酸）類似物（NUC）價(jià)格大幅度降低，長期治療的可及性及安全性得以保障。因此，適時(shí)修改慢乙肝感染者治療的適應(yīng)證，實(shí)現(xiàn)應(yīng)篩盡篩、應(yīng)治盡治，具有重要的臨床意義。

記者問：擴(kuò)大CHB感染者抗病毒治療適應(yīng)證有什么益處？

聶青和教授：修改“擴(kuò)大”抗病毒治療適應(yīng)證有利于及時(shí)阻止乙肝疾病進(jìn)展，降低肝硬化和HBV相關(guān)HCC的發(fā)生與發(fā)展。

2019年中國《慢性乙型肝炎防治指南》中已經(jīng)放寬了CHB抗病毒治療指征，只要血清HBV DNA陽性、ALT持續(xù)異常大于正常值上限，且排除其他原因?qū)е碌腁LT升高，建議抗病毒治療。同時(shí)，對于ALT正常的人群，如肝組織學(xué)檢查提示肝臟存在明顯炎癥（≥G2）或纖維化（≥S2）、有乙型肝炎肝硬化/HCC家族史且年齡＞30歲，或年齡＞30歲且無創(chuàng)檢查或肝組織學(xué)檢查提示肝臟存在明顯炎癥或纖維化，以及有HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)等，也建議抗病毒治療。但是，臨床中仍有部分未達(dá)到抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者疾病隱匿進(jìn)展，導(dǎo)致不良預(yù)后。最近中華肝臟病雜志發(fā)布了《擴(kuò)大慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的專家意見》，針對成人慢乙肝患者再次“擴(kuò)大”了抗病毒治療的適應(yīng)證，希望更多慢乙肝患者能接受抗病毒治療，最大程度追求臨床治愈。

推薦意見：①現(xiàn)在建議對于血清 HBV DNA 陽性，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪檢查 3 次以上，每次至少間隔3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)ALT持續(xù)高于治療臨界值（男性30 U/L、女性19 U/L）且排除其他原因所致者，建議開啟抗病毒治療；②有HBV相關(guān)肝硬化或肝癌（HCC）家族史、年齡> 30歲，分別是疾病進(jìn)展的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，符合其中之一即可作為啟動(dòng)抗病毒治療的適應(yīng)癥，不需兩者兼?zhèn)?；③有不少慢乙肝患者不處于免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活?dòng)期中的某一期，這種狀態(tài)稱為“不確定期”。處于“不確定期”的慢乙肝患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)并不低，隨訪10年發(fā)現(xiàn)，不確定期的患者HCC累積發(fā)生率為2.7%，是非活動(dòng)期患者的4.5倍，如果不給予抗病毒治療，不確定期患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)可能會顯著增加。所以，對于隨訪 1 年以上的“不確定期”慢性乙型肝炎患者也建議抗病毒治療追求臨床治愈。

另外，《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》，對于CHB抗病毒治療適應(yīng)證做了進(jìn)一步“擴(kuò)大”，特別強(qiáng)調(diào)年齡、家族史、不確定期、ALT治療閾值、HBV DNA檢測靈敏度、低病毒血癥（LLV）問題，以求更多慢性乙肝患者受益。

記者問：關(guān)于慢性乙肝感染者抗病毒治療還有什么補(bǔ)充的？

聶青和教授：1、HBeAg陰性CHB患者應(yīng)全部抗病毒治療！慢性HBV感染者進(jìn)入免疫清除期后，可以出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，成為HBeAg陰性CHB。此時(shí)，患者已不再是免疫耐受狀態(tài)，即使ALT正常，疾病仍會隱匿進(jìn)展。HBeAg陰性CHB患者應(yīng)全部接受抗病毒治療，且無論選擇NUC還是PEG-IFN，長期治療均可獲得較好的應(yīng)答效果，從而改善肝組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化及HCC的發(fā)生。2、HBeAg陽性CHB患者治療：對于ALT>ULN的HBeAg陽性CHB患者，排除其他原因?qū)е碌腁LT升高后，即可啟動(dòng)抗病毒治療。對于ALT正常的特殊人群，如有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史、無創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查提示肝臟存在明顯炎癥（S≥2）或纖維化（F≥2）、年齡〉30歲、肝外表現(xiàn)等，也建議啟動(dòng)抗病毒治療；治療48周時(shí)，采用高靈敏度的定量PCR法檢測病毒學(xué)應(yīng)答情況，如存在低病毒血癥，可調(diào)整治療策略，換藥或聯(lián)合治療。美國慢乙肝指南提出，對于ALT正常、HBV DNA≥2000 IU/mL的HBeAg陽性CHB患者，是否抗病毒治療也應(yīng)該考慮患者的意愿；對于需要長期治療的肝纖維化程度較低者（F<3），如果要求停止治療，應(yīng)做肝組織活檢或肝臟瞬時(shí)彈性成像檢查，確定其肝纖維化程度處于F0～F1后，可以停藥，然后密切觀察HBV DNA和ALT，待免疫激活后再治療。對于不確定的“免疫耐受期”患者，如ALT正常、HBV DNA高載量，但HBeAg、HBsAg定量不是高水平；或HBV DNA不是持續(xù)高水平的患者等，如果條件允許，最好行肝組織活檢，提示肝臟有明顯炎癥或纖維化后應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。3、因患者病情隨時(shí)會出現(xiàn)變化，不管是未經(jīng)過治療，還是已經(jīng)啟動(dòng)抗病毒治療的患者都需定期復(fù)查，隨時(shí)啟動(dòng)或調(diào)整治療方案。在目前沒有乙肝“特效藥”的狀況下，我們爭取做到只要HBV DNA陽性就開始抗病毒治療，做到應(yīng)篩盡篩、早期診斷、應(yīng)治盡治、愿治盡治，最終降低肝硬化、肝衰竭和HCC等發(fā)生，使患者獲得最大益處。4、“擴(kuò)大”抗病毒治療適應(yīng)證存在一定的弊端，其主要原因在于目前使用的口服藥物抗病毒效果不盡如人意，不能根治HBV及清除感染的肝細(xì)胞。但可以在口服抗病毒藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇干擾素讓慢乙肝患者追求臨床治愈。聚乙二醇干擾素具有抗病毒、抗纖維化，改善機(jī)體免疫狀態(tài)的作用外，還能最大程度降低乙肝患者肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。追求臨床治愈最大程度降低乙肝患者肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是我們所期待的。