氮雜環(huán)卡賓-銅配合物在有機催化反應(yīng)中的應(yīng)用研究進展

楊秀芳　張晨陽　張金　王沁歡　王一涵　李澤劍　馬思悅

摘要：有機金屬催化劑能讓化學(xué)反應(yīng)實現(xiàn)高選擇性、高產(chǎn)率，并且反應(yīng)條件溫和、操作簡單方便.其中，氮雜環(huán)卡賓（N-heterocyclic carbenes，NHCs）是一類穩(wěn)定性強、價格低廉、毒性較低、易制備的配體.因為氮雜環(huán)卡賓與過渡金屬具有強配位能力，使得其作為過渡金屬配合物的新型配體而得到了迅速發(fā)展.相比其他金屬來說，金屬Cu以其價廉和儲量豐富等優(yōu)勢而在眾多金屬中脫穎而出.基于此，本文以氮雜環(huán)卡賓-銅配合物（NHC-Cu）為例，總結(jié)和歸納了近十年來NHC-Cu作為催化劑在有機反應(yīng)中的研究進展，主要包含Click反應(yīng)（疊氮與炔環(huán)加成反應(yīng)）、末端炔烴與三氟甲基酮的加成反應(yīng)、共軛加成反應(yīng)、羰基化反應(yīng)、不對稱烯丙基取代反應(yīng)、A3偶聯(lián)反應(yīng)、硼化反應(yīng)和氧化反應(yīng)等.

關(guān)鍵詞：氮雜環(huán)卡賓； 氮雜環(huán)卡賓-銅配合物； 有機催化

中圖分類號：O626文獻標志碼： A

Research progress on application of N-heterocyclic carbene-copper

complexes in organocatalytic reactions

YANG Xiu-fang ZHANG Chen-yang ZHANG Jin WANG Qin-huan

WANG Yi-han LI Ze-jian MA Si-yue（1.College of Chemistry and Chemical Engineering， Shaanxi University of Science & Technology， Xi′an 710021， China; 2.Xi′an Keyuan Municipal Engineering Consulting Co.， Ltd.， Xi′an 710000， China; 3.College of Emergency and Trauma， Key Laboratory of Emergency and Trauma， Ministry of Education， Hainan Medical University， Haikou 571199， China）

Abstract：Organometallic catalyst can make chemical reaction achieve high selectivity，high yield，mild reaction conditions，simple and convenient operation.Among them，N-heterocyclic carbenes （NHCs） is a kind of ligand with strong stability，low price，low toxicity and easy preparation.The strong coordination ability of nitroheterocyclic carbens with transition metals has led to its rapid development as a new ligand of transition metal complexes.Compared with other metals，metal Cu stands out among many metals due to its advantages of low price and abundant reserves.Taking nitrogen heterocyclic carben-copper complex （NHC-Cu） as an example，this paper summarized and summarized the research progress of NHC-Cu as catalyst in organic reaction in recent ten years.It mainly includes Click reaction （azide and alkyne cycloaddition reaction），addition of terminal alkynes to trifluoromethyl ketone，conjugate addition reaction，carbonylation，asymmetric allyl substitution，A3 coupling reaction，boriding and oxidation reaction，etc.

Key words：N-heterocyclic carbenes; N-heterocyclic carbene-copper complexes; organic catalysis

0引言

催化劑具有降低反應(yīng)活化能、加快反應(yīng)速率的特性，通過在化學(xué)反應(yīng)中高效促進不同類型鍵的活化［1-5］（如C-N鍵、C-H鍵、C-C鍵、C-O鍵），從而拓寬了有機反應(yīng)底物類型，因此，其在有機反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用.目前，常用于有機反應(yīng)的催化劑主要有：金屬催化劑［6］和有機小分子催化劑［7］.除此之外，還有一些新型催化體系，如光催化［8］、電催化［9］等.

近二十年來，金屬有機化學(xué)作為一門交叉融合學(xué)科受到了有機化學(xué)家們的廣泛關(guān)注.有機金屬催化劑具有讓化學(xué)反應(yīng)實現(xiàn)高選擇性（化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性、立體選擇性和對映選擇性）、產(chǎn)率高、反應(yīng)條件溫和、操作簡便等優(yōu)點，使其在催化反應(yīng)中的應(yīng)用成為化學(xué)工業(yè)發(fā)展的重要環(huán)節(jié)之一.然而，傳統(tǒng)催化劑（如膦配體催化劑）存在諸多弊端，例如在空氣中穩(wěn)定性差易分解、不能進行反應(yīng)選擇性的精準調(diào)控［10，11］等.因此，尋找高效穩(wěn)定、催化活性高以及對環(huán)境友好的催化劑已成為有機化學(xué)家們研究的熱點之一［12-16］.

1991年，Arduengo等［17］首次分離出穩(wěn)定的氮雜環(huán)卡賓，隨后Herrmann等［18］將氮雜環(huán)卡賓化合物應(yīng)用于均相催化反應(yīng)中.在此之后，更多的穩(wěn)定卡賓被相繼發(fā)現(xiàn)［19-21］.氮雜環(huán)卡賓是一類穩(wěn)定性強、價格低廉、毒性較低、易制備的配體，能與元素周期表中的絕大部分金屬元素進行配位［22-24］，可作為重要的有機配體之一.更重要的是，相比于傳統(tǒng)的膦配體，氮雜環(huán)卡賓的σ給電子能力強，π電子接受能力弱［25-27］，與金屬配位后鍵能高，使其更加穩(wěn)定不易在空氣中分解.此外，氮雜環(huán)卡賓配體的空間結(jié)構(gòu)和電子效應(yīng)可通過改變N原子上的取代基進行調(diào)控［28-31］.因此，它可作為有機膦配體良好的替代品在有機反應(yīng)中占有一席之地［32-36］，同時在醫(yī)藥［37，38］和材料［39，40］方面有著廣泛的應(yīng)用.

目前，氮雜環(huán)卡賓過渡金屬催化劑已廣泛應(yīng)用于各類偶聯(lián)反應(yīng)中，其參與的反應(yīng)具有底物范圍廣、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣和反應(yīng)位點多樣［41-44］等特點.相比于其他的金屬（Au、Pd、Rh等），金屬Cu儲量豐富，價格便宜，具有不同的氧化態(tài)，能夠與不同的官能團通過π-共軛或者路易斯酸堿配位而交聯(lián)在一起.因此，開發(fā)氮雜環(huán)卡賓銅（NHC-Cu）化合物催化有機化學(xué)反應(yīng)的應(yīng)用就顯得意義非凡［45-48］.

在此背景下，本文分類歸納了近十幾年來氮雜環(huán)卡賓銅催化劑在有機偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用研究進展及反應(yīng)類型（如圖1所示），主要包含Click反應(yīng)（疊氮與炔環(huán)加成反應(yīng)）、末端炔烴與三氟苯乙酮的加成反應(yīng)、共軛加成反應(yīng)、羰基化反應(yīng)、不對稱烯丙基取代反應(yīng)、A3偶聯(lián)反應(yīng)、硼化反應(yīng)和氧化反應(yīng)等.

1NHC-Cu在有機催化反應(yīng)中的應(yīng)用

1.1Click反應(yīng)（疊氮與炔環(huán)加成反應(yīng)）

1893年，疊氮化合物與炔烴的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)（Huisgen反應(yīng)）［49］首次被發(fā)現(xiàn)，標志著點擊化學(xué)的出現(xiàn).點擊化學(xué)在化學(xué)合成領(lǐng)域尤其在藥物開發(fā)和生物醫(yī)用材料等方面有著很大貢獻.隨著對氮雜環(huán)卡賓與金屬配合物研究的深入，化學(xué)們開始將NHC-Cu配合物（咪唑型配體或不規(guī)則氮雜環(huán)卡賓配體）用于催化疊氮化物環(huán)加成反應(yīng)從而生成末端炔烴（其機理如圖2所示）.因此，本節(jié)內(nèi)容將對氮雜環(huán)卡賓銅催化的疊氮與炔烴的環(huán)加成反應(yīng)進行綜述.

2008年，Diez Gonzalez等［50］在Huisgen 1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)的基礎(chǔ)上，利用NHC-Cu催化劑（SIPrCuCl）對疊氮化合物與炔烴進行［3+2］環(huán)加成反應(yīng)（如圖3所示）.在該反應(yīng)中，SIPrCuCl可作為整個過程的高效和特定區(qū)域催化劑.此外，該催化劑在用于空間位阻較大的底物時具有更好的反應(yīng)活性.

該研究發(fā)現(xiàn)的催化劑（SIPrCuCl）在當時實現(xiàn)了巨大突破，促使反應(yīng)條件變得中性溫和且提高了效率.因此，該反應(yīng)在生物學(xué)和材料科學(xué)中都有著廣泛的應(yīng)用.

2014年，Xia等［51］報道了使用NHC-Cu配合物催化一系列疊氮乙酰胺的［3+2］環(huán)加成反應(yīng)（如圖4所示），從而生成手性炔丙基胺衍生物.該反應(yīng)可分別通過微波輻射的方法和NHC-Cu催化方法兩種方法實現(xiàn).其中，微波輻射法可以催化帶有手性氨基甲基側(cè)鏈的1，4，5-三取代三唑化合物的分子內(nèi)環(huán)加成反應(yīng)，分離產(chǎn)率達75%～97%，而使用NHC-Cu催化劑在室溫下可以生成一般不易獲得并且不含TMS基團的1，4-二取代三唑化合物，分離產(chǎn)率達到65%～81%.

該研究比較了使用微波輻射的方法和NHC-Cu催化方法下的疊氮乙酰胺的分子內(nèi)環(huán)加成反應(yīng).結(jié)果證明，兩個反應(yīng)通過條件的控制解決了不對稱的內(nèi)部炔烴反應(yīng)性低和區(qū)域選擇性的問題，使得反應(yīng)具有明確的區(qū)域選擇性.可控的反應(yīng)途徑為從現(xiàn)成的手性炔丙基胺中建立分子多樣性提供了良好的機會，并且拓展了其在有機合成中的應(yīng)用.

2015年，Bidal等［52］合成了一種新型的非經(jīng)典NHC-Cu配合物，并利用該配合物催化炔烴和疊氮化合物的［3+2］環(huán)加成反應(yīng)（如圖5所示）.該研究證明了其所合成的NHC-Cu配合物（2和4）對于該反應(yīng)的催化 速度明顯快于其它NHC-Cu催化劑（1，3和5），并且其具有可催化的反應(yīng)底物范圍廣且產(chǎn)率高的特點（95%以上）.

該研究合成的這種新型NHC-Cu催化劑可避免在空氣中使用不穩(wěn)定的游離卡賓.原料廉價易得，合成途徑綠色和對環(huán)境更友好，符合綠色化學(xué)的要求.

2018年，Bruyat等［53］報道了一種有效合成主鏈中含有1，2，3-三唑環(huán)的肽模擬物的方法，即在微波輻射條件下，將在空氣中穩(wěn)定的NHC-Cu配合物作為催化劑進行疊氮炔環(huán)加成反應(yīng)（CuAAC），可得到產(chǎn)率高（93%～100%）且純度高（高于94%）的三唑化合物（如圖6所示）.傳統(tǒng)方法中肽三唑的合成路線通常需要銅（I）催化劑（CuI或CuSO4）以防止側(cè)鏈氧化，且一般通常需要較長的反應(yīng)時間（幾小時到幾天不等）.長時間的反應(yīng)條件可能對構(gòu)型不穩(wěn)定的肽不利，而本研究中所使用的NHC-Cu催化劑一方面避免了常見側(cè)鏈（例如甲硫氨酸）的氧化，另一方面在反應(yīng)時間縮短同時該催化劑還具有比較強的穩(wěn)定性.

2018年，Lazreg等［54］發(fā)現(xiàn)了在反應(yīng)中使用氮雜環(huán)卡賓配體和膦配體混合的銅配合物時所存在的協(xié)同催化效應(yīng)，并且首次將該催化劑用于疊氮-炔環(huán)加成反應(yīng)中合成1，4-二取代的1，2，3-磺酰三唑衍生物（如圖7所示）.該反應(yīng)體系對反應(yīng)表現(xiàn)出了優(yōu)異的底物適應(yīng)性，同時，將該催化劑用于催化空間位阻較大的底物時也能得到很高的產(chǎn)物收率（92%～98%）.

該研究使用的卡賓配體在該體系中起到內(nèi)置堿的作用，達到從炔底物中捕獲并釋放質(zhì)子的目的.與上述方法相比，該研究的獨特之處在于抑制了反應(yīng)物開環(huán)形成副產(chǎn)物的趨勢，在沒有堿或添加劑的情況下能夠成功制備1，4-二取代的1，2，3-磺酰三唑衍生物，實現(xiàn)了高選擇性.

1.2末端炔烴與三氟甲基酮的加成反應(yīng)

隨著稀有過渡金屬價格的上漲，用于催化碳-碳鍵形成的過渡金屬配合物的研究引起高度關(guān)注.其中，利用金屬催化的末端炔烴加成反應(yīng)已被廣泛研究.在過去幾十年中，含氟化合物由于其獨特的物理和生物性質(zhì)而在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域備受關(guān)注.其中，α-三氟甲基甲醇存在于許多藥物中，例如依法韋倫，作為一種用于聯(lián)合治療的關(guān)鍵抗艾滋病毒藥物，盡管近年來價格有所下降，但對于數(shù)百萬潛在患者來說，用藥成本仍然過高.利用三氟甲基酮合成依法韋倫的方法仍不完善，因此，本節(jié)內(nèi)容將對近年來部分氮雜環(huán)卡賓銅催化的三氟苯乙酮的炔化反應(yīng)進行總結(jié).

2013年，Correia等［55］報道了一種NHC-Cu（IPrCuCl）催化的末端炔烴與三氟甲基酮的加成反應(yīng)（如圖8所示）.該反應(yīng)利用叔丁醇鉀做添加劑，可以使得催化劑在較低負載量的情況下將脂肪族和芳香族炔加成到三氟甲基酮中.在拓展的底物類型中，底物為芳基三氟甲基酮時效果最好（一般為72%～99%），這種底物范圍非常適合生產(chǎn)活性藥物成分依法韋倫，并對其全合成奠定了基礎(chǔ).

該研究基于氮雜環(huán)卡賓的強給電子能力以及銅（I）鹽的優(yōu)異性質(zhì)制備了在低負荷和溫和條件下表現(xiàn)良好并能耐受較高溫度的催化劑.該方法為實現(xiàn)Cu-NHC促進的不對稱炔化打開了大門.

2016年，Czerwinski等［56］首次報道了一種使用水做溶劑的高效的NHC-Cu（IPrCuCl）配合物催化末端炔烴與1，1，1-三氟甲基酮的加成反應(yīng)（如圖9所示）.此反應(yīng)條件可以兼容多種官能團，包括烯烴、酯、醛、酮、腈、縮醛、胺和膦酰基，并且具有較好的底物范圍和較高的產(chǎn)率（一般在60%～98%）.

該研究首次將水作為溶劑參與反應(yīng)，與普通有機溶劑相比，水具有安全無害、環(huán)境友好且便宜的優(yōu)點，使得反應(yīng)條件更符合綠色化學(xué)要求.

1.3共軛加成反應(yīng)

氮雜環(huán)卡賓銅配合物在催化α，β-不飽和化合物的共軛加成反應(yīng)中有著廣泛的應(yīng)用，本節(jié)內(nèi)容將對不對稱共軛加成反應(yīng)進行綜述.

2009年，Lee和Hoveyda［57］報道了使用一種單齒不對稱NHC-Cu催化劑用于芳基和烯基對環(huán)烯酮的對映選擇性共軛加成反應(yīng)（如圖10所示）.該反應(yīng)方法使用的是較容易獲取的芳基或烯基硅烷試劑用作親核試劑，因而能避免使用對空氣和水分敏感的有機金屬來參與反應(yīng).

該研究主要設(shè)計了20多種不對稱手性咪唑型催化劑，并對新型NHC-Cu催化劑的活性進行了評估.結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些配合物對活化C-C鍵的形成過程起著關(guān)鍵作用，在用于芳基和烯基對環(huán)烯酮的對映選擇性共軛加成反應(yīng)時產(chǎn)率高且副產(chǎn)物少.

2012年，Rucker等［58］報道了一類在NHC-Cu（ICyCuCl）配合物的催化下，末端烯烴高選擇性發(fā)生反馬爾科夫尼科夫氫胺化反應(yīng)并直接生成叔烷基胺（如圖11所示）.該方法適用于多種底物，能用一鍋法將末端烯烴成功地轉(zhuǎn)化為叔烷基胺（其機理如圖12所示），同時具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性和較高的產(chǎn)率（80%～97%）.

該研究能使烯烴發(fā)生反馬爾科夫尼科夫規(guī)則的加成反應(yīng)，并且突破性地使反應(yīng)具有良好的區(qū)域選擇性.因此，此方法可用于制備一系列環(huán)胺和無環(huán)胺.

1.4羰基化反應(yīng)

過渡金屬催化的羰基化反應(yīng)可直接將含氧官能團引入有機化合物中，是一種實現(xiàn)原子經(jīng)濟性的方法.其中，一氧化碳（CO）和二氧化碳（CO₂）都是廉價無毒且易于獲得的碳源.但由于其具有高熱力學(xué)穩(wěn)定性和低反應(yīng)性，通常需要金屬參與才能使用其作為碳源用于參與C-C鍵的形成.然而，大多數(shù)金屬價格較為昂貴（如鈀、銠和銥），而銅作為廉價金屬可廣泛參與羰基化反應(yīng).因此，本節(jié)內(nèi)容將對優(yōu)良的氮雜環(huán)卡賓銅催化的羰基化反應(yīng)進行綜述.

2007年，Zheng等［59］成功地開發(fā)了一種高效和簡單的氮雜環(huán)卡賓銅催化劑系統(tǒng)（NHC-IPrCuI），并將其首次運用于在無任何添加劑的情況下催化氨基化合物和伯胺的氧化羰基化反應(yīng)（如圖13所示）.該反應(yīng)選擇性地制備2-惡唑烷酮、二取代脲和氨基甲酸酯，并獲得了良好的選擇性和產(chǎn)率（86%～96%）.

該研究改良了2-惡唑烷酮、二取代脲和氨基甲酸酯這三種含氮羰基化合物的經(jīng)典合成路線（通過有毒光氣或其衍生物的光氣化來進行），并使用對環(huán)境無害的試劑進行替代.其中，使用Cu這一廉價易得的金屬來作為催化劑是首次將銅絡(luò)合物用于氨基醇和胺的羰基化反應(yīng)的舉措，這對羰基化催化領(lǐng)域做出了開創(chuàng)性貢獻.

2009年，Liu等［60］報道了一種將NHC（IPrCuI）催化體系用于催化芳基碘和伯胺的雙羰基化反應(yīng)（如圖14所示），此催化體系可以作為對環(huán)境無害的催化方法從而代替膦配體和貴價金屬鈀催化劑.此外，該反應(yīng)還對溴、硝基等基團的底物具有較好的適應(yīng)性和較高的產(chǎn)率（68%～93%）.

該研究開發(fā)了一種高效的NHC-Cu-X催化劑系統(tǒng)以用于芳基碘和仲胺的雙羰基化反應(yīng)，從而解決了使用貴金屬鈀和膦配體的問題.使用非稀有金屬使得該反應(yīng)有更大的普遍適用性，同時，這種方法是有價值的和對環(huán)境無害的，可以更好的替代膦配體催化劑.

2017年，Cheng等［61］報道了NHC-Cu催化鹵代烷的多組分羰基化反應(yīng)（如圖15所示）.其中，將NHC-Cu和Mn作為雙金屬催化劑用于芳基硼酸酯等各種親核試劑與鹵代烷的羰基化偶聯(lián)反應(yīng)，從而生成芳基烷基酮或其衍生物（包括酮類、烯丙醇、硼烯酮類、酰胺類、醇類、?；柰轭惡王；鹚猁}），得到了較高的產(chǎn)率.

該研究開發(fā)了一個用于羰基化偶聯(lián)反應(yīng)的雙金屬平臺，并成功運用此催化體系催化多種偶聯(lián)反應(yīng)，均得到了較高的產(chǎn)率（高達99%）.但該方法的局限性在于需要使用高壓反應(yīng)器，因此需要在通CO的條件下進行或通過使用CO替代物進行反應(yīng).

2008年，Ohishi等［62］報道了一種將優(yōu)良的NHC-Cu（IPr）催化體系用于芳基和烯基硼酸酯與二氧化碳的羧化反應(yīng)（如圖16所示）.這種NHC-Cu催化體系不僅表現(xiàn)出很高的官能團耐受性，而且還以高收率得到了相應(yīng)的羧化產(chǎn)物（73%～99%）.

該研究通過實驗驗證了NHC-Cu（IPr）可作為芳基和烯基硼酸酯與CO2的羧基化的優(yōu)良催化劑系統(tǒng).其中，銅催化劑系統(tǒng)不僅表現(xiàn)出更高的官能團耐受性，還具有更高的活性（其機理如圖17所示）.對于拓展的底物，二氧化碳與其他底物的反應(yīng)還在進一步的研究中.

1.5不對稱烯丙基取代反應(yīng)

在過渡金屬催化的烯丙基取代反應(yīng)中，使用帶有親核試劑的手性銅催化劑可以有效的形成不對稱C-C鍵.然而，在C-C鍵形成過程中，底物、手性催化劑的結(jié)構(gòu)和試劑對區(qū)域選擇性和對映選擇性產(chǎn)生很大程度的影響.而氮雜環(huán)卡賓為強給電子和弱受電子配體，其金屬銅配合物通常比膦配合物表現(xiàn)出更好的空氣穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性.因此，人們對手性NHC配體進行了電子和空間調(diào)控，以提高不對稱烯丙基芳基化反應(yīng)中在NHC-Cu催化下脂肪族烯丙基溴化物和幾種芳基格氏試劑的區(qū)域選擇性.研究發(fā)現(xiàn)，當格氏試劑的芳基或卡賓配體的N-取代基上的芳基缺電子，或當卡賓配體或烯丙基溴體積較大時，可實現(xiàn)反應(yīng)的高選擇性.因此，本節(jié)內(nèi)容對氮雜環(huán)卡賓銅催化的高選擇性不對稱烯丙基取代反應(yīng)進行綜述.

2008年，Seo等［63］報道了基于雙異喹啉的手性二氨基卡賓配體，利用環(huán)幾基取代的雙異喹啉合成NHC-Cu配合物來參與的對映選擇性SN2烯丙基烷基化反應(yīng)（如圖18所示）.結(jié)果表明，反應(yīng)底物適應(yīng)性較好和可得到較高的產(chǎn)物收率（60%～99%）.

該研究合成了手性雙異喹啉基卡賓配體（BIQ）的結(jié)構(gòu)，并證明其是有效催化劑：在一系列反應(yīng)中，該催化劑顯示出了較好的區(qū)域選擇性和對映選擇性，并且在優(yōu)化條件下底物范圍較廣，可以使用其他烷基格氏試劑而不會顯著降低反應(yīng)產(chǎn)率和區(qū)域選擇性或?qū)τ丑w選擇性.

2011年，Selim等［64］報道了一種低溫下可在空氣中穩(wěn)定存在的單齒手性NHC-Cu配合物，它在催化辛氨溴化物與芳基溴化鎂的烯丙基芳基化反應(yīng)中表現(xiàn)出了優(yōu)異的對映選擇性（如圖19所示），并且得到了較高的產(chǎn)率（99%）和選擇性（97%），其ee值為98%.

該研究對該配合物進行了電子調(diào)控和空間調(diào)整，使其能夠選擇性的催化脂肪族烯丙基溴化物的不對稱烯丙基芳基化反應(yīng).該方法的主要優(yōu)點是其具有與幾種芳基格氏試劑的較好兼容性.

2010年，Whittaker等［65］報道了利用芳基硼酸酯為親核試劑的NHC-Cu催化烯丙基氯化物的SN2選擇性芳基化反應(yīng)（如圖20所示）.該反應(yīng)具有廣泛的底物范圍，并且可以在多種官能團的存在下進行，包括甲?；?、羧基、氮基、疊氮基、氯基、溴基和硝基.反應(yīng)結(jié)果表明，芳基化反應(yīng)產(chǎn)物收率高（高達99%）且底物適用性好.

該研究首次開發(fā)和使用了NHC-Cu催化劑的SN2選擇性芳基化反應(yīng).在多種官能團存在下，多種烯丙基氯化物和芳基硼酸酯能反應(yīng)產(chǎn)生高收率芳基化產(chǎn)物，該反應(yīng)且具有較廣的底物范圍，為銅催化的SN2選擇性芳基化反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)（其機理如圖21所示）.

1.6A3-偶聯(lián)反應(yīng)

從A3-偶聯(lián)反應(yīng)中得到的炔丙基胺是制備許多含氮生物活性化合物的常見骨架和天然產(chǎn)物的多功能關(guān)鍵中間體.因此，在過去的十年中，A3偶聯(lián)（胺-炔-醛）引起了有機化學(xué)家的極大關(guān)注（其機理如圖22所示）.許多研究小組利用銅鹽或銀鹽等金屬體系探索了炔丙基胺的化學(xué)特性.本節(jié)內(nèi)容將對氮雜環(huán)卡賓銅催化的A3偶聯(lián)反應(yīng)進行綜述.

2008年，Wang等［66］開發(fā)了一種新型SiO2-NHC-Cu復(fù)合物，并以該復(fù)合物為催化劑在室溫下通過醛、胺和炔烴的三組分偶聯(lián)（A3偶聯(lián)反應(yīng)）合成炔丙基胺（如圖23所示）.該反應(yīng)適用于芳香族和脂肪族醛、炔烴和胺，并以良好產(chǎn)率生成相應(yīng)的炔丙基胺（一般在71%～96%）.反應(yīng)中該催化劑的活性受溶劑的影響較為明顯：極性溶劑（如丙酮或二氯甲烷）能夠增強反應(yīng)性；而使用甲苯、乙腈和四氫呋喃作為溶劑則會使產(chǎn)率較低，目前尚不清楚溶劑對反應(yīng)的作用機理.

該研究開發(fā)的方法可使反應(yīng)在室溫下且在催化劑負載量較低情況下生成產(chǎn)率較高的的炔丙基胺.其中使用的的催化劑在可回收性方面表現(xiàn)良好，不但易回收，而且重復(fù)使用十個循環(huán)也不會顯著降低催化活性.室溫下反應(yīng)和無溶劑對環(huán)境友好，以及催化劑可重復(fù)使用的特點使其更符合綠色化學(xué)要求.

2013年，Chen等［67，68］報道了NHC-Ag催化A3偶聯(lián)反應(yīng)生成炔丙基胺，隨后又報道了使用NHC-Cu（SIPr）配合物催化A3偶聯(lián)反應(yīng)生成炔丙基胺的案例（如圖24所示）.在最優(yōu)條件下和使用脂肪族醛為原料時，即使在室溫下也能短時間內(nèi)生成多種炔丙基胺，并且得到較高的產(chǎn)率（79%～99%）.

該研究通過報道兩例NHC-Cu催化A3偶聯(lián)反應(yīng)生成炔丙基胺的案例優(yōu)化了反應(yīng)條件.與其他文獻中大多數(shù)銅催化的A3偶聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)截然不同的是，當醛為芳香族醛時，反應(yīng)活性顯著降低，因此芳香醛的偶聯(lián)需要更高的催化劑負載量、更高的反應(yīng)溫度和更長的反應(yīng)時間才能獲得所需的產(chǎn)物.

1.7硼化反應(yīng)

有機硼烷是一類重要的中間體，可以用來合成多種類型的有機化合物，而氮雜環(huán)卡賓銅配合物可以有效的催化不飽和鍵的硼化反應(yīng).因此，本節(jié)內(nèi)容將對氮雜環(huán)卡賓銅配合物催化的烯烴、酯、飽和酰胺的硼化反應(yīng)進行綜述.

2008年，Lillo等［69］首次使用單齒手性NHC-Cu配合物對活化烯烴進行對映選擇性β-硼化反應(yīng)（如圖25所示）.在溫和的反應(yīng)條件下使用篩選出的最優(yōu)NHC-Cu配合物催化不飽和酯進行硼化反應(yīng)，表現(xiàn)出良好的對映選擇性（ee值為74% ）和轉(zhuǎn)化率（高達99%）.其中擁有較大空間位阻的NHC配體相比傳統(tǒng)配體來說轉(zhuǎn)化率更高.

研究發(fā)現(xiàn)手性NHC-Cu配合物的使用在最終產(chǎn)物的對映體選擇性方面起著一定作用.其中使用的不同NHC配體和底物的性質(zhì)為開發(fā)用于此類轉(zhuǎn)化的更具對映選擇性的催化劑奠定了基礎(chǔ).

在此基礎(chǔ)上，Park等［70］在2010年發(fā)現(xiàn)了新的手性六元環(huán)銅氮雜環(huán)卡賓化合物（NHC-Cu），并以甲醇為添加劑，用此配合物作為催化劑成功催化雙聯(lián)頻哪硼酸酯對α，β-不飽和羰基化合物的立體選擇性β-硼化反應(yīng)（如圖26所示）.在底物方面，該催化體系對于芳基取代的α，β-不飽和酯或脂肪鏈取代的α，β-不飽和酯均具有較好的催化活性，并表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)性（88%～95%產(chǎn)率）和對映選擇性（ee值為82%～96%）.

該研究基于五元環(huán)的咪唑型氮雜環(huán)卡賓配合物設(shè)計出新的六元環(huán)氮雜環(huán)卡賓配合物作為催化劑.相較于五元環(huán)來說，該配合物催化硼?；磻?yīng)產(chǎn)率高以及對映選擇性更好，在0.01 mol%催化劑負載下，不僅可顯示出較高的催化活性和穩(wěn)定性，而且不會顯著降低對映選擇性.

2009年，Lee和Hoveyda［71］報道了NHC-Cu（IMesCuCl）催化烯烴的硼氫化反應(yīng)（如圖27所示）.該反應(yīng)使用芳基取代的環(huán)狀或非環(huán)狀烯烴與雙聯(lián)頻哪硼酸酯反應(yīng)，能夠以高達97%的產(chǎn)率得到硼化產(chǎn)物.此外，該催化體系能夠在較短的時間（10 min）內(nèi)催化烯烴的硼氫化反應(yīng)，得到的產(chǎn)物具有高對映選擇性，其對映體比ee值高達99∶1.然而，對于苯環(huán)上含有吸電子基團的底物來說，該反應(yīng)整體時間相對較長.

相比于前文中提及的硼氫化反應(yīng)，該研究使用五元環(huán)咪唑型氮雜環(huán)卡賓銅配合物作為催化劑，可便于位點選擇，從而在最優(yōu)條件下提高了反應(yīng)的對映選擇性（99∶1）.

2011年，Park等［72］報道了一項利用NHC-Cu配合物催化烯丙基芳醚的不對稱烯丙基取代反應(yīng)（如圖28所示） 從而合成手性烯丙基硼酸酯的研究.在底物的選擇上，芳基醚底物提供了更高的產(chǎn)率和更可變的對映選擇性，其中使用的含六元環(huán)的NHC-Cu配合物在催化反應(yīng)中顯示出高ee值（62%～91%）和產(chǎn)率（高達95%）.

研究表明，在催化劑的選擇上，含五元環(huán)與六元環(huán)的NHC配合物相比，含六元環(huán)NHC-Cu配合物能夠表現(xiàn)出更獨特的化學(xué)選擇.

2011年，Jang等［73］研究并報道了NHC-Cu（IMesCuCl）催化末端炔烴的硼氫化反應(yīng)（如圖29所示）.此反應(yīng)將末端炔烴轉(zhuǎn)化為各種α-乙烯基硼酸酯，具有較高的選擇性（高達98∶2）和95%以上的產(chǎn)物收率.其中，炔丙醇和胺以及衍生的芐基、叔丁基或硅醚以及各種酰胺都是適用性較好的底物.該反應(yīng)也適用于各種芳基取代的末端炔烴，其帶有吸電子取代基的底物可實現(xiàn)更高的α-選擇性.

該研究提出了銅催化末端炔烴的位置選擇性硼氫化方法，該反應(yīng)主要生成內(nèi)部或α-乙烯基硼酸酯（高達98%），為由NHC-Cu催化合成內(nèi)部或α-乙烯基硼酸酯奠定了基礎(chǔ).

1.8氧化反應(yīng)

醇氧化成羰基化合物是有機化學(xué)中最常見的一類氧化反應(yīng).傳統(tǒng)的醇的氧化方法常用的氧化劑有氧化鉻、氧化錳、氧化釕、高價碘和活化DMSO等，但這類反應(yīng)往往伴隨著大量的金屬污染物的生成，反應(yīng)后處理步驟繁瑣且對環(huán)境十分不利.此外，有些強氧化劑無法將醇選擇性的氧化成醛，而是發(fā)生過氧化反應(yīng)產(chǎn)生羧酸.因此，研發(fā)條件溫和、環(huán)境友好和高效的氧化方法去實現(xiàn)醇類化合物的選擇性氧化具有很好的社會效益.同時，以廉價的銅作為催化劑和以清潔的空氣和氧氣作為氧化劑的新型反應(yīng)可解決現(xiàn)行醇氧化合成醛酮化合物中催化劑成本高昂的問題，從而實現(xiàn)經(jīng)濟效益最大化.NHC-Cu催化劑在共軛加成、環(huán)加成以及硼化反應(yīng)中研究較為成熟，而對于氧化反應(yīng)的研究較少.因此，本節(jié)內(nèi)容將對氮雜環(huán)卡賓銅催化醇的氧化反應(yīng)進行綜述（如圖30所示）.

2013年，Liu等［74］將TEMPO（2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物）基團接在卡賓配體上，在原位上生成含有TEMPO基團的NHC-Cu催化劑.如此一來，在有氧條件下，不需要添加堿或其他助劑就可氧化含有芳香基團的伯醇以及脂肪伯醇（如圖31所示）.實驗證明NHC-TEMPO絡(luò)合物是伯醇好氧氧化制醛的高效催化劑，各種伯醇均以較高的產(chǎn)率選擇性地轉(zhuǎn)化為醛，即使在溫和的空氣條件下也能以優(yōu)異的產(chǎn)率顯示出對醛的高選擇性.該催化體系適用于各種伯醇底物，其醛的選擇性高，產(chǎn)物收率高（一般為71%～99%）.

該研究將TEMPO與NHC-Cu結(jié)合到一起，從而達到不需要加堿就可將各種伯醇氧化為醛的目的.這種改良使得反應(yīng)條件更加溫和，符合綠色化學(xué)要求，同時，催化劑還可以優(yōu)異的產(chǎn)率顯示出對醛的優(yōu)異選擇性.

2015年，Zhan等［75］報道了可將NHC-Cu（IPrCuCl）配合物作為催化劑在溫和條件下以優(yōu)異的產(chǎn)率將醇氧化為醛，并將亞胺還原為胺（如圖32所示）的研究案例.此反應(yīng)副產(chǎn)物少，可在氧氣參與下以優(yōu)異的產(chǎn)率（高達99%）選擇性的氧化為醛和酮.這種穩(wěn)定且有效的NHC-Cu催化劑對芳香底物也是通用的.

該研究使用的一鍋法可在氧氣參與下選擇性地將醇氧化為醛和酮，從而實現(xiàn)用芐基醇和伯胺合成亞胺.此方法不僅適用于脂肪族醇，而且適用于芳香族醇，具有普遍的底物適用性.

2019年，Mncube等［76］合成了新的含三唑亞基配體的NHC-Cu配合物，以過氧化氫為氧化劑催化醇的氧化反應(yīng)（如圖33所示）.在該反應(yīng)中，NHC-Cu配合物能夠引發(fā)氧化反應(yīng).在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，烷烴氧化的主要產(chǎn)物為酮或醛，但這些配合物不穩(wěn)定，一般在24 h內(nèi)分解.

該研究合成的含三唑亞基配體的NHC-Cu配合物穩(wěn)定性不強.因此，在反應(yīng)中可通過使用大體積的和給電子的取代基以提高其穩(wěn)定性.

此外，NHC-Cu還可參與其他各類有機催化反應(yīng)，比如催化內(nèi)炔得到 α-羥基聯(lián)烯［77］；催化C（sp³）-C（sp³）鍵斷裂的烯丙基與醛或者亞胺，得到新高烯丙醇或者高烯丙胺［78］；催化兩分子2-萘酚之間的氧化偶聯(lián)反應(yīng)［79］；催化亞胺的不對稱共軛加成［80，81］等.

2總結(jié)和展望

氮雜環(huán)卡賓-銅配合物（NHC-Cu）作為一類高效催化劑已經(jīng)被廣泛地運用到諸多有機合成反應(yīng)中.其在催化反應(yīng)時能夠表現(xiàn)出高效的催化活性和空氣穩(wěn)定性，因此在近幾十年在中取得了較大的進展.NHC-Cu配合物可在有機反應(yīng)中高效促進C-C鍵、C-H鍵、C-N鍵和C-O鍵活化，拓寬有機底物的類型，并且在醫(yī)藥和材料等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用.過渡金屬銅的引入為新催化策略的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，從而開辟全新的研究思路.

盡管NHC-Cu配合物在有機反應(yīng)中已經(jīng)取得較大進展，但在某些領(lǐng)域還存在著尚未解決的問題，如催化反應(yīng)使用的溶劑（如四氫呋喃、吡啶、丙酮等）對環(huán)境不友好且對人體有害；有些反應(yīng)所需溫度較高等，這些問題局限了可在活細胞或生物體內(nèi)進行反應(yīng)的研究及其相關(guān)應(yīng)用.期待在眾多化學(xué)工作者的不懈努力之下，NHC-Cu配合物催化的有機反應(yīng)能夠得到進一步發(fā)展.在未來，研究者們可通過對氮雜環(huán)卡賓骨架的修飾來調(diào)控NHC-Cu配合物的催化性能，不斷優(yōu)化NHC-Cu催化的反應(yīng)條件，從而尋求更合適的催化體系，拓寬其在生物醫(yī)藥合成和新型功能材料制備等領(lǐng)域的應(yīng)用.

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【責(zé)任編輯：蔣亞儒】