國際藥物警戒系統(tǒng)評(píng)估指標(biāo)研究進(jìn)展

劉麗,李莉,張濤,丁長(zhǎng)玲

(1.隴南市武都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,甘肅 隴南746000;2.山東省藥學(xué)科學(xué)院新藥評(píng)價(jià)中心,山東 濟(jì)南 250101;3.山東電力中心醫(yī)院藥學(xué)部,山東 濟(jì)南 250001;4.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山東 濱州 256603)

藥物警戒活動(dòng)的目標(biāo)是最大限度降低藥品風(fēng)險(xiǎn)、最大化藥品獲益,是一種重要的公共衛(wèi)生工具。在20世紀(jì)60年代沙利度胺藥害事件以來,各國和相關(guān)國際組織逐步建立起藥物警戒系統(tǒng)[1],并發(fā)布大量的法規(guī)和指南,為藥物警戒活動(dòng)提供了法律基礎(chǔ)和實(shí)施指導(dǎo)[2],我國《藥品管理法》也明確建立藥物警戒制度,并發(fā)布了《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》。本文分析了國際上已建立的藥物警戒體系評(píng)估指標(biāo)及其應(yīng)用情況,對(duì)我國藥物警戒體系的能力評(píng)估進(jìn)行思考并提出了建議,旨在為我國建立支持藥物警戒制度實(shí)施的評(píng)估指標(biāo)體系提供參考。

1 國際藥物警戒系統(tǒng)評(píng)估指標(biāo)情況

1.1 WHO藥物警戒系統(tǒng)最低要求指標(biāo)2010年1月,WHO和全球基金在瑞士日內(nèi)瓦召開了旨在確定藥物警戒系統(tǒng)最低要求的會(huì)議,同年4月,WHO藥品安全咨詢委員會(huì)討論了擬議的文件,并在此后通過電子郵件和電話進(jìn)一步磋商,編制了最低要求的文件。

1.1.1 WHO藥物警戒系統(tǒng)最低要求指標(biāo)內(nèi)容WHO認(rèn)為,國家藥物警戒系統(tǒng)應(yīng)具備以下基本功能:加強(qiáng)國家藥物警戒工作,特別是收集和管理藥品不良反應(yīng)(ADR)、用藥錯(cuò)誤以及涉嫌假冒/不合格藥品的報(bào)告;識(shí)別藥品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào);進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)管理方案的評(píng)估;識(shí)別是否存在導(dǎo)致ADR的質(zhì)量問題;提供與藥品安全有關(guān)的有效溝通;將藥物警戒信息應(yīng)用于公共衛(wèi)生項(xiàng)目、患者和國家藥品政策和治療指南;建立并維護(hù)藥品使用信息等。為實(shí)現(xiàn)以上功能,國家藥物警戒系統(tǒng)的最低要求指標(biāo)[3]包括:①設(shè)立國家藥物警戒中心,有指定工作人員(至少1名全職工作人員)、穩(wěn)定的資金、明確的任務(wù)、組織機(jī)構(gòu)和角色,與WHO國際藥物監(jiān)測(cè)項(xiàng)目合作;②建立國家自發(fā)報(bào)告系統(tǒng),附有個(gè)例安全報(bào)告表;③管理ADR報(bào)告的國家數(shù)據(jù)庫或系統(tǒng);④有國家ADR或藥物警戒咨詢委員會(huì),能夠就安全問題和監(jiān)管行動(dòng)提供技術(shù)建議,驗(yàn)證因果關(guān)系并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn),必要時(shí)參與危機(jī)管理,包括危機(jī)溝通;⑤制定明確的風(fēng)險(xiǎn)溝通策略。

1.1.2 WHO藥物警戒系統(tǒng)最低要求指標(biāo)的應(yīng)用Suwankesawong[4]使用WHO國家藥物警戒系統(tǒng)最低要求指標(biāo)評(píng)估了東盟國家的藥物警戒系統(tǒng)。研究人員采用橫斷面調(diào)查方式,向相關(guān)人員發(fā)放調(diào)查問卷,了解藥物警戒系統(tǒng)的資源、過程、作用、責(zé)任以及功能。結(jié)果表明,印度尼西亞、馬來西亞、新加坡和泰國4個(gè)國家的藥物警戒系統(tǒng)達(dá)到WHO國家藥物警戒系統(tǒng)最低要求,而其余國家則被認(rèn)為溝通戰(zhàn)略不明確和/或沒有正式的咨詢委員會(huì)。研究認(rèn)為,需要實(shí)施有效的溝通戰(zhàn)略和/或咨詢委員會(huì)的技術(shù)支持,以加強(qiáng)東盟的藥物警戒。

1.2 WHO藥物警戒體系指標(biāo)2015年,WHO出版了《WHO藥物警戒指標(biāo)體系:評(píng)估藥物警戒系統(tǒng)的實(shí)踐手冊(cè)》,用于確定藥物警戒指標(biāo)的實(shí)踐方法,以評(píng)估藥物警戒系統(tǒng)的有效性。

1.2.1 WHO藥物警戒指標(biāo)體系內(nèi)容WHO藥物警戒指標(biāo)體系將藥物警戒指標(biāo)按功能分類分為兩大類,即27個(gè)核心指標(biāo)和36個(gè)補(bǔ)充指標(biāo),此外還有9個(gè)用于實(shí)施公共衛(wèi)生計(jì)劃的藥物警戒檢測(cè)指標(biāo)。核心指標(biāo)是藥物警戒系統(tǒng)基本結(jié)構(gòu)和核心功能指標(biāo),補(bǔ)充指標(biāo)是藥物警戒系統(tǒng)相關(guān)內(nèi)容的輔助測(cè)量指標(biāo),公共衛(wèi)生計(jì)劃的藥物警戒指標(biāo)反映藥品在實(shí)施公共衛(wèi)生計(jì)劃中得以安全使用的指標(biāo)。關(guān)于各指標(biāo)的詳細(xì)內(nèi)容,我國的學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了詳細(xì)介紹[5]。

1.2.2 WHO藥物警戒指標(biāo)體系的應(yīng)用Garashi等[6]以WHO藥物警戒指標(biāo)體系為框架,采取定性與定量相結(jié)合的橫斷面混合研究方法,通過文件審查、半結(jié)構(gòu)化訪談和問卷調(diào)查方式,評(píng)估3個(gè)阿拉伯國家的藥物警戒系統(tǒng)。對(duì)每個(gè)指標(biāo)分別評(píng)分,根據(jù)63項(xiàng)指標(biāo)計(jì)算每個(gè)國家最終得分。經(jīng)評(píng)估,約旦、阿曼和科威特的藥物警戒系統(tǒng)核心指標(biāo)分別獲得8分、11分和11分,補(bǔ)充指標(biāo)分別獲得9分、18分和7分。研究表明,盡管3個(gè)國家的藥物警戒系統(tǒng)建設(shè)取得進(jìn)展,但部分指標(biāo)仍存在欠缺,主要體現(xiàn)在組織和基礎(chǔ)設(shè)施、政策和資源、ADR報(bào)告率和信號(hào)檢測(cè)、利益相關(guān)者對(duì)藥物警戒的知識(shí)、意識(shí)和態(tài)度4個(gè)方面。建議重點(diǎn)考慮加強(qiáng)立法和可持續(xù)的資源支持、加強(qiáng)藥物警戒組織機(jī)構(gòu)的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè),以及制定關(guān)鍵要素的培訓(xùn)和發(fā)展計(jì)劃。

1.3 WHO全球基準(zhǔn)評(píng)估工具(global benchmar-king tool,GBT)藥物警戒模塊指標(biāo) 為促進(jìn)全球監(jiān)管合作、透明、可靠,WHO 實(shí)施WHO 列名機(jī)構(gòu)(WLA)計(jì)劃,通過引入一個(gè)框架,以證明監(jiān)管機(jī)構(gòu)的可靠性[7]。GBT是WHO 評(píng)價(jià)國家監(jiān)管體系(NRA)的主要手段,通過評(píng)估,使WHO和監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠確定優(yōu)勢(shì)和需要改進(jìn)的領(lǐng)域,促進(jìn)制定機(jī)構(gòu)發(fā)展計(jì)劃[8]。

1.3.1 GBT警戒模塊指標(biāo)內(nèi)容GBT共包括9個(gè)板塊,涉及268個(gè)指標(biāo)。其中,警戒板塊共包括6項(xiàng)指標(biāo)、26項(xiàng)亞指標(biāo)[9]:

指標(biāo)1為法律法規(guī)和指南文件,亞指標(biāo)包括:①存在國家警戒系統(tǒng)的法律;②法律法規(guī)要求生產(chǎn)企業(yè)和/或上市許可持有人(MAH)建立警戒系統(tǒng)并定期向NRA報(bào)告警戒數(shù)據(jù);③鼓勵(lì)經(jīng)銷商、進(jìn)口商、出口商、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、消費(fèi)者和其他利益相關(guān)者向MAH和/或NRA報(bào)告ADR和不良事件(AE)的指南;④法律法規(guī)允許NRA要求生產(chǎn)企業(yè)和/或MAH在特定條件下對(duì)安全性和有效性進(jìn)行特定研究;⑤法律法規(guī)和指南要求生產(chǎn)企業(yè)和/或MAH指定一名相關(guān)人員負(fù)責(zé)警戒系統(tǒng);⑥計(jì)劃、執(zhí)行、監(jiān)測(cè)和報(bào)告警戒活動(dòng)的指南;⑦法律法規(guī)承認(rèn)和/或信賴來自其他國家、區(qū)域或國際機(jī)構(gòu)與警戒有關(guān)的決定、報(bào)告或信息。

指標(biāo)2為有效組織和良好管理的安排,亞指標(biāo)包括:①有明確的組織機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)開展警戒活動(dòng);②執(zhí)行文件化的程序和機(jī)制,以確保所有與警戒活動(dòng)相關(guān)的利益相關(guān)者參與、協(xié)調(diào)和溝通。

指標(biāo)3為人力資源,亞指標(biāo)包括:①配備足夠數(shù)量的合格工作人員(學(xué)歷、培訓(xùn)、技能和經(jīng)驗(yàn));②在職務(wù)說明中明確并更新負(fù)責(zé)警戒工作人員的職務(wù)、職能和責(zé)任;③每年至少制定、實(shí)施和更新一次負(fù)責(zé)警戒工作人員的培訓(xùn)計(jì)劃;④NRA生成并維護(hù)工作人員培訓(xùn)活動(dòng)記錄和培訓(xùn)有效性驗(yàn)證。

指標(biāo)4為制定和開展警戒活動(dòng)的程序,亞指標(biāo)包括:①已制定并實(shí)施收集和評(píng)估ADR和AE的程序和工具;②已制定并實(shí)施用于調(diào)查、解釋和應(yīng)對(duì)ADR和AE的程序和工具;③已制定并實(shí)施對(duì)風(fēng)險(xiǎn)采取控制措施的標(biāo)準(zhǔn)程序;④在各類警戒活動(dòng)中均考慮了風(fēng)險(xiǎn)方法,包括及時(shí)應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)或獲益信號(hào);⑤工作人員獲取警戒過程中相關(guān)信息資源得到保證;⑥NRA可在必要時(shí)與專家委員會(huì)接洽以審查嚴(yán)重的緊急安全問題;⑦針對(duì)警戒數(shù)據(jù)定期評(píng)估醫(yī)療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)-獲益平衡;⑧已制定并實(shí)施主動(dòng)警戒活動(dòng)及主動(dòng)監(jiān)測(cè)方案(如有必要)。

指標(biāo)5為具備監(jiān)控監(jiān)管績(jī)效和輸出的機(jī)制,亞指標(biāo)包括:①根據(jù)警戒信息及時(shí)修改現(xiàn)有監(jiān)管決策或發(fā)布新的監(jiān)管決策或措施;②已確定警戒活動(dòng)的績(jī)效指標(biāo)。

指標(biāo)6為存在提高透明度、問責(zé)制及溝通的機(jī)制,亞指標(biāo)包括:①適當(dāng)向公眾傳達(dá)警戒活動(dòng)和相關(guān)反饋;②具備定期向所有利益相關(guān)者反饋警戒事件的機(jī)制,并輔以風(fēng)險(xiǎn)溝通計(jì)劃;③與相關(guān)區(qū)域和國際合作伙伴共享警戒數(shù)據(jù)和調(diào)查結(jié)果。

1.3.2 GBT警戒模塊的應(yīng)用WHO從1997年開始使用一套旨在評(píng)估疫苗監(jiān)管計(jì)劃的指標(biāo)來評(píng)估監(jiān)管系統(tǒng),并開始引入多種工具,對(duì)150多個(gè)國家的監(jiān)管體系進(jìn)行了基準(zhǔn)測(cè)試。2013 年,WHO開始制定統(tǒng)一的GBT,取代了WHO以前使用的所有工具,代表了第一個(gè)真正“全球”的監(jiān)管體系基準(zhǔn)工具。2018年,GBT修訂版VI發(fā)布,作為客觀評(píng)估藥品和疫苗監(jiān)管能力的全球標(biāo)準(zhǔn)。GBT中警戒模塊,是對(duì)NRA警戒能力的成熟度的評(píng)價(jià)工具,也是NRA履行監(jiān)管職能能力的統(tǒng)一體。截至2022年8月,全球已有11個(gè)國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)到3級(jí)(ML3)和4級(jí)(ML4),我國于2022年通過疫苗產(chǎn)品的NRA評(píng)估,成熟度達(dá)到了3級(jí)(ML3)水平。

1.4 基于指標(biāo)的藥物警戒評(píng)估工具(Indicator-Based Pharmacovigilance Assessment Tool,IPAT)IPAT由美國國際開發(fā)署(USAID)支持的衛(wèi)生管理科學(xué)加強(qiáng)藥物系統(tǒng)(MSH/SPS)項(xiàng)目開發(fā),通過對(duì)藥物安全系統(tǒng)的評(píng)估,幫助識(shí)別和解決藥物安全問題,IPAT的評(píng)估結(jié)果為國家制定藥物安全政策和計(jì)劃提供支持[10]。

1.4.1 IPAT內(nèi)容IPAT包含43個(gè)指標(biāo):其中核心指標(biāo)26個(gè),補(bǔ)充指標(biāo)17個(gè)。根據(jù)其重要性,評(píng)估指標(biāo)分為核心指標(biāo)和補(bǔ)充指標(biāo)。核心指標(biāo)涵蓋了藥物警戒或藥物安全的政策、法規(guī)、機(jī)構(gòu)、人員、預(yù)算、指南、數(shù)據(jù)庫、報(bào)告、溝通、監(jiān)測(cè)、評(píng)估、質(zhì)量保證等方面。只有達(dá)到所有核心指標(biāo)的要求,才能說明國家藥物警戒系統(tǒng)具備基本能力和水平,能夠有效地保障患者用藥安全。

IPAT的26個(gè)核心指標(biāo)包括:①關(guān)于藥物警戒或藥物安全基本要求的政策文件;②國家藥品立法中關(guān)于藥物警戒的法律規(guī)定;③藥物警戒中心或單位;④藥物警戒中心的職責(zé)、組織、角色和責(zé)任;⑤提供ADR和與藥物安全相關(guān)問答服務(wù)的藥物信息或藥物警戒服務(wù);⑥負(fù)責(zé)藥物警戒或藥物安全活動(dòng)的工作人員;⑦藥物警戒相關(guān)活動(dòng)專用預(yù)算;⑧國家醫(yī)學(xué)安全咨詢委員會(huì)或具有類似職能的委員會(huì),并在上一年至少召開過一次會(huì)議;⑨有國家藥物警戒指南并在過去5年內(nèi)更新過;⑩有與藥物使用相關(guān)的改善患者安全的方案或標(biāo)準(zhǔn)操作程序;有通信技術(shù)清單,以改善獲得安全報(bào)告和提供醫(yī)學(xué)信息的途徑;在過去6個(gè)月內(nèi)存在ADR或藥物安全公告;有協(xié)調(diào)藥物警戒活動(dòng)的國家級(jí)平臺(tái)或戰(zhàn)略;收集藥物警戒數(shù)據(jù)的系統(tǒng);跟蹤藥物警戒活動(dòng)的數(shù)據(jù)庫;有疑似ADR報(bào)告的方式;有報(bào)告可疑產(chǎn)品質(zhì)量問題的表格(單獨(dú)表格或列入ADR表格子集);有報(bào)告可疑用藥錯(cuò)誤的表格(單獨(dú)表格或列入ADR表格子集);有報(bào)告疑似治療失敗的表格(單獨(dú)表格或列入ADR表格子集);上一年ADR報(bào)告數(shù);過去五年完成或正在進(jìn)行的主動(dòng)監(jiān)測(cè)活動(dòng)數(shù)量;上一年在公共衛(wèi)生項(xiàng)目中報(bào)告AE患者的百分比;在公共衛(wèi)生方案中接受治療或上一年因治療失敗而改變治療的患者百分比;在識(shí)別嚴(yán)重ADR或重大藥物安全問題的安全信號(hào)與衛(wèi)生保健工作者和公眾之間溝通的平均時(shí)間間隔;上一年藥物治療委員會(huì)開展藥物警戒活動(dòng)或處理藥物安全問題的百分比;上一年通過質(zhì)量檢驗(yàn)藥品的百分比。

17個(gè)補(bǔ)充指標(biāo)包括:①法規(guī)要求MAH強(qiáng)制報(bào)告所有嚴(yán)重ADR;②法規(guī)要求MAH在上市后嚴(yán)格監(jiān)測(cè);③藥物信息或藥品警戒中心中預(yù)定義核心參考材料的百分比;④職前培訓(xùn)課程中核心藥品警戒主題的百分比;⑤上一年接受過藥品警戒和藥品安全培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員數(shù)量;⑥國家藥品警戒中心是WHO國際藥品監(jiān)測(cè)合作中心的正式或準(zhǔn)成員;⑦上一年藥品使用審查次數(shù);⑧近5年內(nèi)的藥品質(zhì)量調(diào)查;⑨上一年用藥錯(cuò)誤發(fā)生率;⑩上一年在公共衛(wèi)生項(xiàng)目中報(bào)告嚴(yán)重意外不良事件的百分比;已制定針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃;資格預(yù)審方案(WHO資格預(yù)審計(jì)劃和藥品檢驗(yàn)合作計(jì)劃);上一年收到和處理的申請(qǐng)藥品安全信息的數(shù)量;上一年發(fā)布的藥品安全公告;從外部來源確定的與當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)藥品安全問題的數(shù)量及采取的行動(dòng);上一年制定和發(fā)放的致衛(wèi)生保健專業(yè)人員信件或其他安全警告的數(shù)量;上一年開展的醫(yī)療安全相關(guān)的公共或社區(qū)教育活動(dòng)次數(shù)。

1.4.2 IPAT的應(yīng)用Khan等[11]利用IPTA對(duì)巴基斯坦藥品監(jiān)管局(DRAP)、4個(gè)省和聯(lián)邦附屬地區(qū)的省級(jí)衛(wèi)生部門藥物管理局、5個(gè)國家公共衛(wèi)生計(jì)劃以及23家公立和私立醫(yī)院的藥物警戒系統(tǒng)進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示,DRAP的總體得分為75%,核心指標(biāo)得分為80.76%,旁遮普省是唯一一個(gè)擁有區(qū)域藥物警戒中心的省份,得分為72.13%。除兩家私立醫(yī)院外,所有醫(yī)院都無法滿足藥物警戒的最低要求。評(píng)估結(jié)果表明,巴基斯坦藥物警戒系統(tǒng)存在的主要差距在于缺少強(qiáng)制報(bào)告ADR的法律框架、藥物信息中心和藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估專家委員會(huì),經(jīng)費(fèi)預(yù)算有限,未開展主動(dòng)監(jiān)測(cè)活動(dòng),利益相關(guān)者之間協(xié)調(diào)不足等?；诖?提出了包括非財(cái)政和財(cái)政干預(yù)在內(nèi)的兩階段戰(zhàn)略,以改善國家、省、公共衛(wèi)生計(jì)劃和醫(yī)院層面的藥物警戒系統(tǒng)。

2 建立我國藥物警戒評(píng)估指標(biāo)體系的思考和建議

藥物警戒作為ADR監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)工作的深化和拓展,在學(xué)術(shù)領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛的關(guān)注和研究,并已成為藥品監(jiān)管的重要工具。通過對(duì)藥物警戒體系的評(píng)估,可以發(fā)現(xiàn)問題并督促改進(jìn),加強(qiáng)藥品安全監(jiān)管,保障公眾用藥安全,具有極為重要的意義。從世界范圍看,WHO于2015年起建立了對(duì)國家藥物警戒系統(tǒng)評(píng)估的指標(biāo)體系,指導(dǎo)各國建立并評(píng)估藥物警戒系統(tǒng)功能和能力。2018年,WHO制定了GBT工具,對(duì)各國監(jiān)管能力進(jìn)行評(píng)估,警戒評(píng)估是重要組成板塊之一。而NRA的評(píng)估結(jié)果不僅是學(xué)術(shù)領(lǐng)域的評(píng)估結(jié)果,而且對(duì)國家藥品監(jiān)管能力的評(píng)估有重大影響。我國于1998年加入WHO藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃,2018年加入ICH,藥品監(jiān)管邁向國際化的步伐不斷加大。我國藥物警戒體系建設(shè)也應(yīng)密切跟蹤國際標(biāo)準(zhǔn),不斷提升藥物警戒國際化水平。已有很多國家利用WHO藥物警戒指標(biāo)對(duì)藥物警戒系統(tǒng)進(jìn)行了評(píng)估,有的還建立了區(qū)域的藥物警戒評(píng)估指標(biāo)體系。因此,應(yīng)探索研究建立我國藥物警戒系統(tǒng)評(píng)估指標(biāo)體系,該體系一方面要滿足跟蹤國際前沿、達(dá)到國際評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的要求,符合WHO提出的藥物警戒系統(tǒng)最低指標(biāo)、WHO藥物警戒指標(biāo)中的核心指標(biāo)以及NRA評(píng)估中對(duì)警戒板塊的要求,另一方面又應(yīng)結(jié)合我國實(shí)際,突出中國特色,創(chuàng)造性設(shè)置相應(yīng)指標(biāo),以更好發(fā)揮我國體制機(jī)制下藥物警戒系統(tǒng)的功能和作用。