基于巨噬細(xì)胞極化的腫瘤治療

顧佳丹,戴蓓英

(中國藥科大學(xué)新藥安全評價與研究中心,江蘇 南京 211198)

巨噬細(xì)胞從骨髓中的祖細(xì)胞而來,隨后進(jìn)入外周血在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、炎癥反應(yīng)及腫瘤免疫中發(fā)揮作用[1]。巨噬細(xì)胞具有高度可塑性,能夠依據(jù)不同微環(huán)境的刺激在不同表型之間轉(zhuǎn)換,這種轉(zhuǎn)換被稱為“極化”[2]。腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞又稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs),與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系,能夠影響腫瘤的進(jìn)展及治療的耐藥,因此有望成為抗癌藥物的新靶點(diǎn)[3]。目前基于TAMs的各類亞型和功能出現(xiàn)了四類TAMs相關(guān)的免疫療法,包括直接清除TAMs,限制TAMs的募集與腫瘤定位,對TAMs進(jìn)行再極化或重編程以及利用巨噬細(xì)胞靶向腫瘤給藥[4]。本文主要聚焦于通過對TAMs進(jìn)行重編程以使其重新獲得抗腫瘤能力的免疫療法。

1 巨噬細(xì)胞的極化

目前巨噬細(xì)胞被主要分為兩種具有不同功能的亞型,包括經(jīng)典激活的M1型(classically activated macrophage,CAMs),又稱炎癥型,以及替代性激活的M2型(alternatively activated macrophage,AAMs),又稱抗炎型[5]。人外周血單核細(xì)胞用粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage-colony stimulating factor,GM-CSF)刺激時會向M1型極化,而與巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)則會向M2型極化[6]。

M1型巨噬細(xì)胞是正常免疫反應(yīng)的主要表型,通常由γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)或脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)激活[7],參與針對不同病原體的I型輔助性T細(xì)胞(T helper type 1 cells,Th1)的免疫反應(yīng),并產(chǎn)生能夠殺傷癌細(xì)胞和微生物的促炎細(xì)胞因子[6,8],如TNF-α(tumor necrosis factor-α)、IL-1β(interleukin-1β)及低水平的IL-10[5,9]。而M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧成分(reactive oxygen species,ROS)雖然能夠參與病原體的清除[5],但也會導(dǎo)致DNA損傷[10]。

由于促炎反應(yīng)會損傷DNA,因此M2型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗炎反應(yīng)就十分重要。M2型巨噬細(xì)胞通常由IL-4、IL-13、IL-10激活,能夠誘導(dǎo)免疫抑制、腫瘤形成,并參與寄生蟲的清除及傷口修復(fù)[11]。M2型巨噬細(xì)胞根據(jù)功能可分為3個亞型:①有助于組織修復(fù)及傷口愈合的M2a和M2c型;②有助于抗炎和免疫調(diào)節(jié)的M2b型;③有助于血管生成和腫瘤進(jìn)展的M2d型[12-13]。M2a型主要由肥大細(xì)胞分泌的IL-4、IL-13以及Th2細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞誘導(dǎo)[12],M2c型由TGF-β(transforming growth factor-β)、IL-10和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)[14],M2b型由LPS或IL-1R配體與免疫復(fù)合物的相互左右誘導(dǎo)[15],M2d型則由腫瘤相關(guān)因子誘導(dǎo)產(chǎn)生,同時也是腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)中TAMs的主要組成部分[16]。

機(jī)制上來說,STAT1和STAT3/STAT6激活通路間的平衡決定了巨噬細(xì)胞的極化和功能[17]。NF-κB和STAT1的表達(dá)增加促進(jìn)了巨噬細(xì)胞向M1型極化,STAT3和STAT6介導(dǎo)了巨噬細(xì)胞向M2型極化[18],此外,過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR)如PPARγ和PPARδ同樣參與了M2型巨噬細(xì)胞的激活與氧化代謝[12]。轉(zhuǎn)錄因子KLF4協(xié)同STAT6,通過阻斷NF-κB共激活因子促進(jìn)M2型相關(guān)基因如ARG-1、MRC1、FIZZ1、PPARγ的表達(dá),抑制M1型相關(guān)基因如TNFα、COX-2、CCL5、iNOS的表達(dá)。與KLF4同家族的KLF2則通過抑制NF-κB/HIF-1α的激活調(diào)控巨噬細(xì)胞活化[19]。IL-4一方面通過誘導(dǎo)c-Myc激活M2型巨噬細(xì)胞[18],另一方面通過誘導(dǎo)M2型極化的Jmjd3-IRF4軸抑制IRF5介導(dǎo)的M1型極化。此外,IL-10能通過誘導(dǎo)c-Maf、STAT3和p50 NF-κB同源二聚體活性促進(jìn)M2型極化[17]。

2 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境

TME由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞及非細(xì)胞成分構(gòu)成,免疫細(xì)胞包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、TAMs等,基質(zhì)細(xì)胞包括腫瘤干細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞及腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞等[20],非細(xì)胞成分包括細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)蛋白、生長因子、細(xì)胞因子及代謝物[21]。TME的穩(wěn)態(tài)和演變離不開所有細(xì)胞密切的細(xì)胞間串?dāng)_[3],其構(gòu)成成分也會隨著癌癥種類的不同而變化[22]。

TAMs構(gòu)成了TME中一群具有可塑性和異質(zhì)性的細(xì)胞,在某些實(shí)體瘤中占比可達(dá)50%[3],并且在抑制免疫反應(yīng)、促進(jìn)組織重塑、癌癥轉(zhuǎn)移和耐藥方面發(fā)揮著重要作用[23]。最新研究表明,TAMs與正常巨噬細(xì)胞類似,具有中間激活態(tài),能夠適應(yīng)復(fù)雜的TME[24],并且在TME中表型和功能各不相同的TAMs亞型都表達(dá)M1和M2的標(biāo)記物[25]。然而只有在腫瘤發(fā)生非常早期的階段會產(chǎn)生促炎因子,促進(jìn)M1型TAMs的募集和極化,M1型TAMs則通過產(chǎn)生細(xì)胞毒性因子、吞噬并摧毀腫瘤細(xì)胞以及釋放促炎因子發(fā)揮抗癌效果[26]。隨著M1型TAMs長期存在導(dǎo)致的慢性炎癥,癌細(xì)胞會將TAMs重編程為M2型[27],M2型TAMs通過分泌生長因子、促血管生成因子、免疫抑制因子以及重塑蛋白水解酶發(fā)揮促腫瘤作用[28]。因此基于TAMs的各類亞型和功能出現(xiàn)了4類TAMs相關(guān)的免疫療法,包括直接清除TAMs,限制TAMs的募集與腫瘤定位,對TAMs進(jìn)行再極化或重編程以及利用巨噬細(xì)胞靶向腫瘤給藥[4]。

3 重編程TAMs治療癌癥的研究進(jìn)展

有研究證明巨噬細(xì)胞是化療和免疫治療所必需的[29],并且考慮到TAMs的可塑性及不同亞型的功能,利用環(huán)境刺激促癌的M2型TAMs重編程為抗癌的M1型TAMs是一種可能的腫瘤治療策略[4]。目前重編程TAMs的方法多種多樣,包括抑制TAMs極化相關(guān)基因調(diào)控極化,利用化合物等直接誘導(dǎo)TAMs再極化,通過納米顆粒遞送系統(tǒng)誘導(dǎo)極化以及利用機(jī)械高強(qiáng)度聚焦超聲等技術(shù)誘導(dǎo)TAMs極化。

3.1 直接抑制TAMs極化相關(guān)基因調(diào)控極化通過基因調(diào)控TAMs主要分為兩條途徑,一是重新激活STAT1通路,使TAMs向M1型極化,二是抑制STAT3/STAT6信號通路,抑制TAMs向M2型極化。目前兩條通路相關(guān)的基因均有文獻(xiàn)報道。

RIP1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,在部分癌癥中能夠促進(jìn)癌細(xì)胞死亡[30],但巨噬細(xì)胞中的RIP1信號會導(dǎo)致胰腺導(dǎo)管癌抵抗免疫治療。抑制巨噬細(xì)胞的RIP1能夠激活STAT1信號通路,使TAMs重編程為MHCIIhiTNFα+IFNγ+的腫瘤殺傷型,從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞激活和輔助性T細(xì)胞向混合Th1/Th17表型分化。因此,巨噬細(xì)胞RIP1可能作為控制腫瘤免疫的檢查點(diǎn)激酶發(fā)揮作用[31]。

ATP作為在實(shí)體瘤中高表達(dá)的物質(zhì)可能與腫瘤增殖和免疫細(xì)胞通訊有關(guān)[32],細(xì)胞外ATP的功能主要由P2X7介導(dǎo),該受體廣泛表達(dá)于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞如TAMs上[33]。TAMs上的P2X7能通過激活STAT6/IRF4軸促進(jìn)肺腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成和T細(xì)胞免疫抑制,從而促進(jìn)TAMS的M2極化。抑制或敲除P2X7可抑制TAMs向M2型極化,并顯著抑制體內(nèi)肺癌的進(jìn)展。此外抑制P2X7克服了肺癌對免疫治療和化療的耐藥性,是一種潛在的治療復(fù)發(fā)及難治性肺癌的手段[34]。

TGR5(又稱GPBAR1)是細(xì)胞膜G蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體,表達(dá)與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上,在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[35]。TGR5通過激活cAMP-STAT3/STAT6信號,是TAMs向M2型極化所必需的。TGR5缺失能夠恢復(fù)TAMs導(dǎo)致的CD8+T細(xì)胞的抑制,從而恢復(fù)非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。TGR5是NSCLC針對TAMs的抗腫瘤免疫治療的一個有潛力的藥物靶點(diǎn),可能使免疫檢查點(diǎn)阻斷療法無效的患者受益[36]。

ERK5是絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPKs)家族的一員,能夠?qū)庑盘栟D(zhuǎn)化為各種細(xì)胞反應(yīng)[37]。STAT3磷酸化依賴于ERK5,ERK5缺失導(dǎo)致骨髓來源巨噬細(xì)胞(bone marrow-derived macrophage,BMDMs) 表達(dá)低水平的M2型相關(guān)基因,并減少TGF-β及IL-10的產(chǎn)生,從而阻止免疫抑制微環(huán)境的形成。因此,通過阻斷ERK5重編程TAMs將成為一種潛在的治療手段[38]。

此外,也有文獻(xiàn)報道部分臨床用藥如卡巴他賽、卡非佐米等能夠重編程TAMs,這就意味著這些藥物具有與免疫療法聯(lián)用從而發(fā)揮更好的抗腫瘤效果的潛力?？ò退愂侵委熐傲邢侔┑亩€用藥,通過穩(wěn)定微管中的微管蛋白以抑制細(xì)胞分裂來發(fā)揮細(xì)胞毒性[39]。但在三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)中,卡巴他賽并非直接發(fā)揮細(xì)胞毒性作用,而是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化,從而通過TLR/NF-κB通路的激活和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)從而發(fā)揮抗腫瘤作用[40]。此外,紫杉醇已被證明是一種TLR4配體,它直接與髓樣分化蛋白2 (myeloid differentiation protein-2,MD-2)結(jié)合,并激活下游信號傳導(dǎo)[41]。因此除了卡巴他賽外其他的紫杉醇衍生物也可能具有重編程TAMs的能力?？ǚ亲裘鬃鳛椴豢赡娴牡鞍酌阁w抑制劑,能夠破壞細(xì)胞蛋白質(zhì)的穩(wěn)定[42],常用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療。高通量篩選發(fā)現(xiàn)卡非佐米還能在M2型巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR),激活I(lǐng)RE1a來募集TRAF2,并激活NF-κB轉(zhuǎn)錄M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)基因,從而誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)M1型巨噬細(xì)胞因子,發(fā)揮吞噬腫瘤細(xì)胞以及將抗原遞呈給T細(xì)胞的功能。此外,卡菲佐米與PD-1抗體有協(xié)同作用,可能成為PD-1抑制劑聯(lián)合治療的優(yōu)秀藥物[43]。

3.2 利用納米材料重編程TAMs相較于傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng),納米遞送技術(shù)利用細(xì)胞特異性靶向定位、分子轉(zhuǎn)運(yùn)到特定細(xì)胞器等手段克服了諸多局限,包括生物體分布和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)萚44],納米粒子還能夠提高封裝內(nèi)容物的溶解度和穩(wěn)定性,促進(jìn)跨膜運(yùn)輸并延長循環(huán)時間以提高安全性和有效性[45]。隨著技術(shù)進(jìn)步,納米粒子的受控合成利用復(fù)雜架構(gòu)的合并、生物響應(yīng)部分以及靶向劑提高遞送能力[46]。目前納米粒子根據(jù)材料主要分為3類,包括脂質(zhì)體納米粒子、聚合物納米粒子及無機(jī)材料納米粒子[44],利用這3類材料對TAMs重編程均有文獻(xiàn)報道。

脂質(zhì)納米粒子(lipid- based NPs,LNPs)通常由4個部分組成,與帶負(fù)電的遺傳物質(zhì)結(jié)合并有助于核內(nèi)逃逸的陽離子或可電離脂質(zhì),形成粒子結(jié)構(gòu)的磷脂,有助于穩(wěn)定和膜融合的膽固醇以及改善穩(wěn)定性和循環(huán)的聚乙二醇化的脂質(zhì)。DLin-MC3-DMA (MC3 LNPs)是一種高效的siRNA運(yùn)輸載體,將能夠同時編碼CCL2和CCL5的雙特異性單結(jié)構(gòu)域抗體BisCCL2/5i的mRNA包裹其中,可以形成一種肝歸巢生物材料,誘導(dǎo)TAMs向M1型極化,并減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。此外,該脂質(zhì)納米粒子與PD-L1聯(lián)合使用,能夠延長原發(fā)性肝癌及結(jié)直腸癌和胰腺癌肝轉(zhuǎn)移模型的小鼠生存期[47]。甘露糖磺酸酯脂質(zhì)體(Man-PEG-Lipo)也被開發(fā)運(yùn)用到了TAMs的靶向遞送中,在其中包裹綠原酸(chlorogenic acid,CHA)的脂質(zhì)體具有較好的粒徑和穩(wěn)定性,并能有效改善CHA在體內(nèi)快速清除和腫瘤蓄積較少的情況。甘露糖受體介導(dǎo)的TAMs靶向作用能夠使該脂質(zhì)體優(yōu)先蓄積在腫瘤中,釋放出的CHA能夠使M2型TAMs重編程為M1型,從而抑制膠質(zhì)瘤的生長[48]。此外,LNPs還能夠包裹C6-神經(jīng)酰胺(LipC6),注射LipC6一方面能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和AKT的磷酸化,增加腫瘤細(xì)胞的凋亡,另一方面能夠誘導(dǎo)TAMs極化為M1型,減少免疫抑制,增加CD8+T細(xì)胞的活性,從而減緩肝癌生長[49]。盡管LNPs能夠靶向遞送并提高了內(nèi)容物的穩(wěn)定性,但其也存在載藥量低、肝臟和脾臟高攝取等不足[50]。

相較于LNPs,聚合物納米粒子具有更多變的結(jié)構(gòu)與特性,也就產(chǎn)生了可變的藥物遞送能力,治療藥物可以封裝在納米粒子核心內(nèi)、包埋在聚合物基質(zhì)中、化學(xué)結(jié)合到聚合物上或結(jié)合到 納米粒子表面,因此聚合物納米粒子能夠承載多種類型的藥物,是理想的遞送載體[51]。PLGA(Lactic-co-glycolic acid)是常用的一種聚合物納米粒子載體?？梢栽谄渲邪黅oll樣受體 7/8 (toll-like receptor 7/8,TLR7/8) 激動劑瑞喹莫德(R848),再將PLGA-R848通過靜電吸附到大腸桿菌MG1655上,可以實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向,并將TAMs重編程為M1型[52]。PLGA還能包裹小分子黃芩苷和蛋白黑色素瘤抗原Hgp肽片段,PLGA表面還可以綴合M2pep和α-pep,使其對M2型巨噬細(xì)胞有更高的親和力,PLGA納米粒子外部還能夠再包裹一層聚多巴胺(polydopamine,pD),使單鏈DNA片段CpG-ODN能夠吸附在pD上。M2型TAMs能有效地攝取納米復(fù)合體,酸性溶酶體環(huán)境導(dǎo)致pD從納米粒子表面解體,釋放CpG將TAMs重編程為M1型,納米粒子內(nèi)部的黃芩苷則具有免疫調(diào)節(jié)和選擇性細(xì)胞毒性的雙重功能。該納米復(fù)合體實(shí)現(xiàn)了高親和力靶向遞送系統(tǒng)以及較好的免疫調(diào)節(jié)、腫瘤殺傷功能,再次證明了聚合物納米粒子有較好的應(yīng)用前景[53]。除了PLGA,功能化兩親性多肽(functionalized amphiphilic peptide,PCP)也能夠聚合形成納米粒子,與PD1、PD-L1組成納米粒子骨架,并在其中包裹阿霉素(doxorubicin,DOX)和R848,就可形成多藥前藥。PCP中包含成纖維細(xì)胞激活蛋白-α(fibroblast activation protein-α,FAP-α)反應(yīng)底物片段,在到達(dá)腫瘤部位時骨架結(jié)構(gòu)能夠解離釋放出內(nèi)容物,使DOX和R848觸發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡(immunogenic cell death,ICD),并對TAMs進(jìn)行重新編程,從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤免疫[54]。聚合物納米粒子的骨架可修飾性及內(nèi)容物的多樣性使其在癌癥醫(yī)學(xué)、基因治療和診斷中發(fā)揮重要作用,但也存在粒子聚集和毒性的風(fēng)險[55]。

無機(jī)物納米粒子在TAMs重編程方面也有所應(yīng)用。層狀雙氫氧化物作為常用的納米材料本身具有上調(diào)促炎細(xì)胞因子和共刺激分子的能力[56],在攜帶了miR155后表現(xiàn)出TAMs特異性遞送能力,并能降低腫瘤組織中TAMs和髓系來源的抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)的比例,提高CD4+和CD8+T細(xì)胞的浸潤率和活性[57]。無機(jī)物納米粒子還能夠與聚合物納米粒子結(jié)合使用。PLGA納米粒子作為骨架包裹Fe3O4納米粒子和TLR7激動劑咪喹莫特(R837),隨后表面涂覆經(jīng)LPS處理的巨噬細(xì)胞膜來靶向TAMs,Fe3O4納米粒子通過鐵離子激活I(lǐng)RF5信號通路,R837通過活性氧誘導(dǎo)的NF-κB信號通路協(xié)同極化TAMs為M1型,以增強(qiáng)免疫治療[58]。

3.3 其他手段重編程TAMs目前大多數(shù)方法都是從極化信號通路的角度重編程TAMs,但也能從巨噬細(xì)胞能量代謝的角度入手。M1型巨噬細(xì)胞利用糖酵解滿足快速的能量代謝需求,M2型巨噬細(xì)胞則更傾向于利用脂肪酸氧化,而TME中恰好富含脂肪酸[59]。研究表明,富含不飽和脂肪酸的環(huán)境會影響骨髓細(xì)胞的成熟,不論是阻斷脂滴的合成還是降解脂滴都能夠抑制髓系細(xì)胞的成熟、線粒體呼吸及免疫抑制功能[60]。

除了化學(xué)方法,機(jī)械手段也可能影響巨噬細(xì)胞的極化。高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)消融療法通過HIFU將焦點(diǎn)組織溫度提高到60 ℃以上從而使組織消融,一方面由高溫引起的組織壞死造成,另一方面由水和超聲波相互作用導(dǎo)致內(nèi)部空化引起[61]。但傳統(tǒng)HIFU(T-HIFU)不適用于較大的腫瘤,由此出現(xiàn)了利用高壓爆破產(chǎn)生聲空化的新型治療手段——機(jī)械性高強(qiáng)度聚焦超聲(mechanical high- intensity focused ultrasound,M-HIFU)。M-HIFU治療后增加了TME中樹突狀細(xì)胞的積累,T細(xì)胞的浸潤,還能將TAMs重編程為M1型,并增加了PD-L1的表達(dá)。研究表明與單一治療手段相比,M-HIFU與抗PD-L1單抗聯(lián)用能夠增強(qiáng)全身抗腫瘤療效,并有助于減少晚期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[62]。

4 總結(jié)

TAMs是TME的重要組成部分,在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用,TAMs能夠通過多種途徑創(chuàng)造免疫抑制微環(huán)境,包括觸發(fā)T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)的阻斷,因此靶向TAMs不失為一種改善抗腫瘤免疫治療的新方法[28]。目前針對TAMs及其功能介質(zhì)為直接靶點(diǎn)已經(jīng)開發(fā)出多種治療策略,包括耗竭TAMs,阻斷單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的募集,對TAMs重編程以及利用TAMs靶向腫瘤遞送藥物。盡管大多數(shù)治療策略都處于臨床前研究階段,但也有部分耗竭TAMs的拮抗劑已進(jìn)入實(shí)體瘤的臨床測試,而與免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合治療用有望改進(jìn)現(xiàn)有的免疫療法。

然而TAMs的靶向治療仍有許多問題需要解決,例如靶向TAMs針對的信號通路在體內(nèi)是否存在機(jī)制上的重疊或協(xié)同,將巨噬細(xì)胞復(fù)極化為促炎狀態(tài)有怎樣的長期后果,哪些巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子對促進(jìn)腫瘤免疫抑制和免疫激活至關(guān)重要以及靶向靶向TAMs可能會在TME中引發(fā)怎樣的連鎖反應(yīng)等等。

但不可否認(rèn),靶向TAMs不僅可以抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的“種子”,還可以改造腫瘤生長的“土壤”,構(gòu)建抑癌微環(huán)境,從而將促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的敵人變成抑制腫瘤發(fā)展的朋友。TAMs靶向策略本身以及其與其他療法協(xié)同使用都有益于癌癥的治療[4]。