2023年ESMO婦科腫瘤治療最新進展及展望

夏玲芳，朱 俊，吳小華

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

2022年，國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)［1］顯示，中國婦科腫瘤的發(fā)病率繼續(xù)呈現(xiàn)上升趨勢，其中卵巢癌每年新發(fā)病例數(shù)為57 200例，每年死亡病例數(shù)為27 200例；宮頸癌每年新發(fā)病例數(shù)為119 300例，每年死亡病例數(shù)為37 200例；子宮體癌每年新發(fā)病例數(shù)為71 100例，每年死亡病例數(shù)為17 100例。中國惡性腫瘤負擔日益加重，城鄉(xiāng)差異較大，地區(qū)分布不均衡，癌癥防控形勢嚴峻，需要大家的共同努力和關注。對于早期婦科腫瘤患者，標準治療能夠顯著地改善預后，但對于晚期、復發(fā)轉移的患者，往往缺乏有效的治療措施，整體預后較差。近年來，隨著新技術、新藥物的研發(fā)，開創(chuàng)了婦科腫瘤治療的新紀元。2023年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會上婦科腫瘤在臨床診治方面有一些重要的研究進展，其中亦不乏中國學者的研究在國際上嶄露頭角，現(xiàn)就其最新進展進行概述。

1 宮頸癌治療進展

1.1 局部晚期宮頸癌的新輔助化療

局部晚期宮頸癌在2018版國際婦產科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）指南中定義為ⅠB3～ⅣA期，標準治療首選同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT），該治療方案近30余年沒有改變，5年生存率為40%～70%，如何進一步提高局部晚期宮頸癌的治療效果，極具臨床價值。2023年ESMO年會上發(fā)布了一項大型國際多中心Ⅲ期隨機對照試驗-GCIG INTERLACE研究［2］，在局部晚期宮頸癌中對比誘導化療（induction chemotherapy，IC）后接受CCRT與單純CCRT的療效，主要入組2008版FIGO分期為ⅠB1期伴淋巴結陽性、ⅠB2、Ⅱ、ⅢB和ⅣA期的宮頸癌患者，隨機分配至IC+CCRT組和單純CCRT組，IC為6周的卡鉑+紫杉醇周療，主要研究終點為無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。結果顯示，共入組500例患者，中位隨訪64個月，IC+CCRT組和CCRT組5年PFS率分別為73%和64%［風險比（hazard ratio，HR）=0.65，95% CI：0.46～0.91，P=0.013］，5年OS率分別為80%和72%（HR=0.61，95% CI：0.40～0.91，P=0.040）。提示IC+CCRT能顯著地改善局部晚期宮頸癌患者的PFS和OS，雖然IC+CCRT組的血液學毒性更大，但并不影響第二階段CCRT的實施和完成。紫杉醇聯(lián)合卡鉑周療的IC+CCRT有望成為局部晚期宮頸癌的新標準治療方案。另外在復發(fā)模式的分析中發(fā)現(xiàn)，IC顯著降低了遠期復發(fā)率（12%vs20%），但OUTBACK研究［3］中，與單純CCRT相比，CCRT后予以鞏固化療并未改善患者的OS或PFS，也未改變疾病復發(fā)模式。IC與鞏固化療出現(xiàn)截然不同的結果，值得進一步思考與探 索。

1.2 局部晚期宮頸癌的免疫治療

對于局部晚期宮頸癌，標準CCRT基礎上增加免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）能否進一步提高療效，是目前的熱點問題。2023年ESMO年會上公布的Keynote-A18試驗［4］讓人們看到了希望，這是一項全球多中心的Ⅲ期隨機對照臨床試驗，對比帕博利珠單抗聯(lián)合CCRT與安慰劑聯(lián)合CCRT治療高危局部晚期宮頸癌的效果。研究納入高危局部晚期宮頸癌患者（2014版FIGO分期ⅠB2～ⅡB期伴淋巴結陽性或Ⅲ～ⅣA期），1∶1隨機分配至帕博利珠單抗組或安慰劑組，主要終點是研究者評估的PFS和OS。此次會議上公布了Keynote-A18試驗的首次中期分析結果：共入組1 060例患者，中位隨訪17.9個月，雖然兩組均未達到中位PFS（HR=0.70，95% CI：0.55～0.89，P=0.002 0），但與安慰劑相比，帕博利珠單抗組的PFS顯示出改善趨勢，帕博利珠單抗組和安慰劑組患者的24個月PFS率分別為67.8%和57.3%，亞組分析結果基本一致。另外，雖然成熟度僅為42.9%，但帕博利珠單抗組患者的OS顯示出延長趨勢（HR=0.73，95% CI：0.49～1.07），但差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。無論如何，該試驗結果提示免疫治療聯(lián)合CCRT有望在局部晚期宮頸癌患者中達到協(xié)同治療效果。

2022年公布的CALLA臨床試驗［5］，研究設計與Keynote-A18試驗類似，但結果并不如人意：與單獨CCRT相比，度伐利尤單抗聯(lián)合CCRT未能顯著改善局部晚期宮頸癌患者的中位PFS（HR=0.84，95% CI：0.65～1.08，P=0.174）。類似的研究，不同的ICI，結果完全不同，值得深思。當然隨著Keynote-A18試驗結果的公布，目前美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已受理帕博利珠單抗聯(lián)合CCRT治療新診斷的高風險局部晚期宮頸癌的申請，有望后續(xù)納入臨床推薦。

眾多免疫治療與CCRT聯(lián)合的組合模式的探索展現(xiàn)了免疫治療聯(lián)合放化療在宮頸癌中的廣闊應用前景。當然在局部晚期宮頸癌中也有其他新藥的探索，如2023年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上公布的NRG-GY006 Ⅲ期確證性試驗（N=448）［6］結果證實，相較于標準放化療，triapine（一種核糖核苷酸還原酶抑制劑）聯(lián)合放化療并不能改善局部晚期宮頸癌患者的OS（HR=1.018），雖然結果不盡如人意，但也從另一方面說明，Ⅰ/Ⅱ期研究結果再好，也需要Ⅲ期臨床試驗來充分驗證。

1.3 復發(fā)轉移性宮頸癌治療

1.3.1 復發(fā)轉移性宮頸癌的一線治療

2022年底，基于Keynote-826研究［7］，美國FDA批準帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期宮頸癌的一線治療。Keynote-826研究［8］的最終生存數(shù)據(jù)于2023年ASCO年會上公布，再次鞏固了免疫治療聯(lián)合化療在復發(fā)轉移性宮頸癌治療中的地位，研究對比帕博利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療±貝伐珠單抗一線治療復發(fā)轉移性宮頸癌的療效。中位隨訪39.1個月，全人群治療組和安慰劑組的中位PFS分別為10.4和8.2個月（HR=0.61，95% CI：0.50～0.74），程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）綜合陽性評分（combined positive score，CPS）≥1人群的HR為0.58，CPS≥10人群的HR為0.52；全人群治療組和安慰劑組的中位OS為26.4和16.8個月（HR=0.63，95% CI：0.52～0.77），PD-L1 CPS≥1人群的HR為0.60，CPS≥10人群的HR為0.58，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號，安全可控，研究結果與之前的中期數(shù)據(jù)一致，進一步支持帕博利珠單抗聯(lián)合化療±貝伐珠單抗可作為持續(xù)、復發(fā)或轉移性宮頸癌（PD-L1 CPS≥1）新的一線標準治療方案。

雖然程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑聯(lián)合化療在宮頸癌一線治療中取得了不俗的成績，但是否有更好的方案可以進一步提高晚期宮頸癌的療效？2023年ESMO年會報告了艾帕洛利托沃瑞利單抗（QL1706）聯(lián)合化療±貝伐珠單抗一線治療復發(fā)轉移性宮頸癌的多中心單臂Ⅱ期臨床試驗［9］結果，中位隨訪14.0個月，共對58例患者進行了療效評估，總有效率（overall response rate，ORR）為81.0%，其中8例患者達到完全緩解（complete response，CR），疾病控制率（disease control rate，DCR）為98.3%，中位PFS達14.3個月，中位OS未達到。QL1706是一款雙功能組合抗體［針對PD-1和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）］，包括此前報道的卡度尼利抗體在宮頸癌中的研究［10］為我們提供了新的思路。

1.3.2 復發(fā)轉移性宮頸癌的二線及以上治療

對于晚期復發(fā)轉移性宮頸癌一線治療失敗的患者，ICI單藥雖然持續(xù)時間較久，但緩解率低，療效不盡人意，因此近年來進行了眾多聯(lián)合方案的探索，2023年ESMO年會上有兩項聯(lián)合方案以重磅摘要（late-breaking abstract，LBA）形式發(fā)布，結果喜憂參半。

第一項為本中心牽頭的SHR210-217研究［11］-卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼對比卡瑞利珠單抗單藥或研究者選擇的化療方案治療復發(fā)轉移性宮頸癌的隨機對照多中心Ⅱ期臨床研究。結果顯示，入組194例患者，中位隨訪9.9個月，卡瑞利珠單抗+法米替尼組、卡瑞利珠單抗組和化療組的ORR分別為42.9%、22.2%和14.3%，中位PFS分別為8.1、4.1和2.9個月，卡瑞利珠單抗+法米替尼與卡瑞利珠單抗組的差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.50，P=0.000 3）。該研究結果提示，無論ORR還是中位PFS聯(lián)合組均優(yōu)于單藥應用，且優(yōu)于化療組，該研究創(chuàng)新性地“去化療”，其結果進一步肯定了“去化療”在復發(fā)轉移性宮頸癌中的可行性。另一項探索法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗用于晚期宮頸癌一線治療的隨機對照Ⅲ期臨床研究，即329研究正在積極進行中，期待通過此研究可將此方案臨床應用前移，使晚期宮頸癌患者可以真正免受化療所帶來的痛苦。

而另一項研究（AdvanTIG-202研究）［12］，即替雷利珠單±歐司珀利單抗（抗TIGIT單抗）二線治療復發(fā)或轉移性宮頸癌患者的隨機多中心Ⅱ期臨床試驗中，單藥組和聯(lián)合組的ORR分別為32.5%和22.5%，并未顯示出聯(lián)合組的優(yōu)勢，但這項研究還在進行中，期待進一步的數(shù)據(jù)發(fā)布。

隨著免疫治療進入晚期或復發(fā)性宮頸癌的一線治療，可以預見免疫治療耐藥將會給二線用藥帶來新挑戰(zhàn)。抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類全新的靶向藥物。蒂索瘤抑菌素（tisotumab vedotin，TV）是目前婦瘤領域第一種經美國FDA批準上市的ADC藥物，唯一獲批宮頸癌適應證。2021年，美國FDA已加速批準TV用于治療在化療期間或之后出現(xiàn)疾病進展的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者。

2023年ESMO年會主席專場公布了TV宮頸癌二線治療的Ⅲ期innovaTV301試驗的OS陽性結果［13］。該試驗針對一線治療失敗的復發(fā)轉移性宮頸癌患者，1∶1隨機分為TV單藥治療組或研究者選擇的化療組，共入組502例患者，中位隨訪10.8個月。結果顯示，入組患者中分別有63.9%和27.5%的患者既往接受過貝伐珠單抗和ICI免疫治療，TV組和化療組的確認ORR分別為17.8%和5.2%，中位OS分別為11.5和9.5個月（HR=0.70，95% CI：0.54～0.89，P=0.003 8），死亡風險降低30%，中位PFS分別為4.2和2.9個月（HR=0.67，95% CI：0.54～0.82，P＜0.000 1），不良事件（adverse event，AE）與已知的TV安全性特征一致，包括眼部、周圍神經病變和出血，總體安全可控。另外值得注意的是，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)對于亞洲患者而言，TV相比傳統(tǒng)化療，無論患者前線是否接受過貝伐珠單抗或免疫治療，結果一致顯示TV組的療效更佳。該試驗奠定了TV作為復發(fā)轉移性宮頸癌二線治療新標準的地位。

2 卵巢癌治療進展

2.1 卵巢癌的新輔助治療

目前，卵巢惡性腫瘤在經過滿意的腫瘤減滅術后，通常會推薦進行系統(tǒng)性鉑類藥物-紫杉醇聯(lián)合化療，以改善晚期卵巢癌患者的預后，該方案也作為卵巢癌的標準治療。而在行間歇性腫瘤細胞減滅術前使用新輔助治療，可以減少晚期不可切除卵巢癌患者的AE和死亡風險，因此可能成為一種替代治療方案。2023年ESMO年會上報道了一項帕米帕利聯(lián)合索凡替尼新輔助治療晚期卵巢癌患者的初步研究［14］結果，該研究是一項探索性、前瞻性、單臂Ⅱ期臨床試驗。研究以評估帕米帕利聯(lián)合索凡替尼新輔助治療在不可切除的晚期卵巢癌患者中的療效和安全性為目的，所有患者入組后在行間歇性腫瘤細胞減滅術前進行帕米帕利聯(lián)合索凡替尼的新輔助治療，研究的主要終點為R0切除率。結果顯示，20例患者中18例（90%）達到R0切除，2例（10%）達到R1切除。20例患者均完成了帕米帕利聯(lián)合索凡替尼的新輔助治療，且所有患者均獲得部分緩解（partial response，PR），ORR為100.0%（95%CI：83.9%～100.0%）。在藥物安全性方面，所有級別和≥3級治療相關AE（treatment-related AE，TRAE）的發(fā)生率分別為60%和30%。帕米帕利聯(lián)合索凡替尼新輔助治療后進行間歇性腫瘤細胞減滅術治療，患者耐受性良好，未出現(xiàn)新的安全性信號。因此，帕米帕利聯(lián)合索凡替尼新輔助治療作為一種新的“去化療”方案，無論BRCA/同源重組修復缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）狀態(tài)如何，在中國晚期不可切除卵巢癌患者中，均顯示出良好的R0切除率和ORR，且AE可控。但該研究僅是一項Ⅱ期探索性研究，入組樣本量較小，因此期待有更大規(guī)模的隨機對照試驗進行驗證。

2.2 卵巢癌一線維持治療

臨床上約85%的新診斷晚期卵巢癌患者會在一線含鉑類藥物化療后復發(fā)。國內外指南［15-16］均建議對新診斷的卵巢癌患者接受多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly (ADP-ribose) polymerase，PARP］抑制劑維持治療，以延長鉑類藥物的獲益時間。Senaparib（IMP4297）是一種新型、高效的PARP抑制劑。Ⅲ期臨床試驗FLAMES［17］旨在評價senaparib作為一線維持治療藥物在新診斷的中國晚期卵巢癌患者中的療效和安全性，其結果也在2023年ESMO年會上以口頭報告的形式展示。該研究入組的受試者為新診斷的Ⅲ～Ⅳ期、高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌，且所有患者已完成一線含鉑類藥物化療并達到CR或PR。受試者隨機（2∶1）接受口服senaparib或安慰劑100 mg/d維持治療，按CR/PR和BRCA突變陽性/陰性分層。主要終點是獨立盲法中心根據(jù)實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版評估的PFS。截至2023年3月，分別有270和133例患者接受了senaparib和安慰劑治療，兩組受試者的中位隨訪時間分別為22.4和22.2個月。與安慰劑組相比，senaparib組患者的PFS得到了顯著改善（HR=0.43，95% CI：0.32～0.58，P＜0.000 1），且生存獲益與BRCA突變狀態(tài)無關（HR=0.43，P＜0.01）。安全性方面，senaparib和安慰劑組≥3級AE發(fā)生率分別為66.3%和20.3%，引起劑量減少的AE發(fā)生率分別為63.3%和6.0%，引起停藥的AE發(fā)生率分別為4.4%和0.0%，無導致死亡的AE發(fā)生。該研究提示無論生物標志物狀態(tài)如何，晚期卵巢癌患者接受senaparib一線維持治療具有顯著的臨床獲益，且senaparib耐受性良好。該研究所使用的senaparib是一種國產新型、高效的PARP抑制劑。該Ⅲ期臨床試驗的結果提示senaparib作為中國新診斷晚期卵巢癌患者的一線維持治療藥物的潛在可能，并且在全人群中均有顯著的PFS獲益，安全可靠，有望為中國卵巢癌患者的維持治療提供多一種選擇。

CHAR1ZMA研究［18］探討真實世界上皮性卵巢癌尼拉帕利單藥一線維持治療停藥時間（time to discontinuation，TTD），是基于美國Flatiron Health公司電子健康檔案（electronic health record，EHR）衍生的數(shù)據(jù)庫開展的一項真實世界、長期隨訪、回顧性隊列研究，旨在評估新診斷上皮性卵巢癌尼拉帕利單藥一線維持治療過程中，早期停藥患者、持續(xù)用藥患者及HRD亞組患者的TTD，同時也評估了總人群、早期停藥患者、持續(xù)用藥患者及HRD亞組患者的尼拉帕利停藥原因及劑量調整頻率。共有414例患者符合入組標準，約60.4%的參與者接受了個體化起始劑量（individualized starting dose，ISD）。總體人群中位TTD為7.5個月（95% CI：5.9～9.0個月）。其中，在持續(xù)用藥患者中，中位TTD比總人群長4.9個月［12.4個月（95% CI：10.3～17.3個月）］。66.9%的早期停藥患者和21.8%的持續(xù)用藥患者將藥物毒性列為停藥原因；32.2%的早期停藥患者和74.4%的持續(xù)用藥患者將疾病進展列為停藥原因。該研究結果顯示，在接受尼拉帕利一線維持治療過程中，持續(xù)用藥患者的中位TTD比總人群延長了4.9個月，持續(xù)用藥患者的中位TTD比所有HRD亞組患者延長了9.1個月。藥物毒性是早期停藥的主要原因，持續(xù)用藥過程中出現(xiàn)疾病進展是最常見的停藥原因。在接受尼拉帕利一線維持治療的患者中，治療的前90 d內對藥物毒性進行有效的臨床管理，可幫助患者持續(xù)治療并從治療中充分獲益。建議對維持治療的患者提供合理的干預，確保正確的ISD及適當?shù)膭┝空{整，有助于提高藥物依從性和臨床療 效。

2.3 卵巢癌復發(fā)的維持治療

2.3.1 鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的治療

目前指南［15］推薦既往未使用過PARP抑制劑的晚期復發(fā)卵巢癌患者（無鉑類藥物治療間期＞6個月）的標準治療為含鉑類藥物化療，對化療有效的患者，無論BRCA/HRD狀態(tài)如何，應接受PARP抑制劑維持治療。而免疫抑制劑在卵巢癌診治中的應用也在不斷探索，既往的一些Ⅲ期臨床試驗［19-20］，對新診斷的卵巢癌或復發(fā)性卵巢癌，在化療±貝伐珠單抗的基礎上加用ICI（阿替利珠單抗、阿維魯單抗）未顯示出獲益。DUO-O/ENGOT-Ov46研究［21］結果顯示，在一線化療+貝伐珠單抗的基礎上加用度伐利尤單抗+奧拉帕利可改善非腫瘤BRCA突變晚期卵巢癌患者的PFS，但在未聯(lián)合貝伐珠單抗時，PARP抑制劑+ICI的療效未知。2023年ESMO年會上報道的ANITA/ENGOT-Ov41/GEICO 69-O研究［22］是首個在晚期復發(fā)性卵巢癌中評估ICI（阿替利珠單抗）聯(lián)合含鉑類藥物化療+PARP抑制劑維持治療的Ⅲ期臨床試驗。受試者以1∶1的比例隨機接受卡鉑雙聯(lián)+阿替利珠單抗或安慰劑治療6個周期，隨后（在化療無進展的患者中）以個體化起始劑量接受尼拉帕利維持治療+阿替利珠單抗或安慰劑，直至疾病進展。在2023年4月15日數(shù)據(jù)截止時，共有417例受試者接受了隨機化分組，中位隨訪36個月。安慰劑組和阿替利珠單抗組的化療ORR分別為43%（95% CI：36%～49%）和45%（95% CI：39%～52%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示對于晚期復發(fā)性卵巢癌患者，在化療及尼拉帕利維持治療的基礎上加入阿替利珠單抗未顯著改善臨床結局（PFS、ORR及維持治療的PFS）。該研究為其他PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合PARP抑制劑在卵巢癌中的Ⅲ期臨床研究解讀提供了相關信息，同時也印證了卵巢癌是免疫治療“冷”腫瘤。

本次會議也更新了NRG-GY004 OS研究［23］的數(shù)據(jù)，該研究是一項比較奧拉帕利單藥與西地尼布及奧拉帕利聯(lián)合與含鉑類藥物化療在鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者中療效的Ⅲ期研究。前期的Ⅱ期研究［24］數(shù)據(jù)顯示，與標準治療相比，奧拉帕利聯(lián)合西地尼布并未改善患者的PFS，但在BRCA突變的患者人群中具有顯著的臨床活性。本次OS的最終報告是計劃中的非分析性終點。在2023年3月7日數(shù)據(jù)截止時，化療組和奧拉帕利/西地尼聯(lián)合用藥組患者的中位OS分別為32.7和33.5個月。該研究提示奧拉帕利單藥或奧拉帕利聯(lián)合西地尼布治療鉑敏感復發(fā)性卵巢癌均未改善患者的OS。因研究中提前退出生存隨訪的患者比例較高，尤其是對照組，使得解釋研究結果變得復雜。這是第一項在鉑敏感復發(fā)性卵巢癌女性患者中比較全口服非鉑類藥物方案與鉑類藥物化療的Ⅲ期臨床試驗。與含鉑類藥物化療相比，奧拉帕利/西地尼聯(lián)合治療未達到改善PFS和OS的終點。

來自中國的另一項研究-SABRINA研究［25］，是一項開放標簽、多中心、單臂的Ⅱ期研究，旨在評估senaparib對BRCA突變的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者的療效和安全性。該研究主要入組了既往鉑敏感的復發(fā)性非黏液上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌，且既往接受2線及以上治療，基因檢測有胚系或體細胞BRCA1/2突變。主要研究終點為經確認的獨立評審委員會（independent review committee，IRC）評估的ORR，次要研究終點包括IRC評估的DCR，研究者評估的PFS、緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）、OS和安全性。在2023年6月30日數(shù)據(jù)截止時，已入組93例患者，中位治療持續(xù)時間為9.3個月（0.3～43.5個月），中位隨訪20.4個月（1.8～43.5個月）。其中，92例（98.9%）患者完成了至少1次療效評估，IRC評估的ORR為66.3%，研究者評估的ORR為58.7%；中位PFS為11.1個月，中位DOR為10.4個月，中位OS尚未達到。安全性方面，49.5%的患者經歷了減量，7.5%的患者終止治療。較常見的TRAE（≥20%）是貧血、白細胞計數(shù)減少、血小板計數(shù)減少、中性粒細胞計數(shù)減少和惡心。2例患者報告了致死性TRAE，經評估均被認為與治療無關。Senaparib在BRCA1/2突變的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌中顯示出具有臨床意義的抗腫瘤活性和可管理的安全性。

2.3.2 鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌的治療

在既往接受貝伐珠單抗治療的卵巢癌患者中，PARP和血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-酪氨酸激酶的雙重抑制可能會增加腫瘤突變負荷和腫瘤新抗原的表達，使其對ICI敏感。NRG-GY023研究［26］是一項評價度伐利尤單抗聯(lián)合奧拉帕利和西地尼布對比奧拉帕利和西地尼布或度伐利尤單抗和西地尼布或標準化療治療既往接受貝伐珠單抗的鉑耐藥卵巢癌療效及安全性的隨機Ⅱ期臨床研究。研究主要入組既往接受過貝伐珠單抗的鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌患者，并對既往使用過PARP抑制劑和既往使用過ICI的患者進行分層。在2022年10月31日數(shù)據(jù)截止時，在既往接受貝伐珠單抗的鉑耐藥卵巢癌患者中，試驗組均未能改善患者的PFS。雖然所有試驗組均未觀察到新的安全性信號或增加的毒性，但標準化療組有更多的血液學AE。這也進一步凸顯了鉑類藥物耐藥復發(fā)卵巢癌治療的難點，值得進行更多的藥物臨床試驗以期改善此類患者的預后。

另一項raludotatug deruxtecan（R-DXd；DS-6000）單藥治療經治的復發(fā)卵巢癌的研究［27］也在2023年ESMO年會上首次公布了人體Ⅰ期研究的亞組分析。R-DXd是一種靶向CDH6的ADC藥物。此次亞組分析對象主要為接受R-DXd 4.8～8.0 mg/kg的卵巢癌患者。在2023年7月14日數(shù)據(jù)截止時，中位持續(xù)治療時間為18周（3～115周），其中12例（20%）患者接受治療時長≥6個月；3例（5%）患者接受治療時長≥18個月。AE方面，在4.8～8.0 mg/kg的隊列中，3.3%（2/60）的患者報告了5級間質性肺病；這兩種情況都發(fā)生在8.0 mg/kg的隊列中，并被判定為與治療相關；在4.8～6.4 mg/kg的隊列中，8.9%（4/45）的患者發(fā)生間質性肺?。ň鶠?級），其中2例被判定為與治療相關。在4.8～8.0 mg/kg的卵巢癌隊列中，經確認ORR為46%（23/50，95% CI：32～61），其中1例為CR，22例為PR。4例未確認的應答患者正在繼續(xù)治療。DCR為98%。中位DOR為11.2個月，中位PFS為7.9個月。該研究更新的數(shù)據(jù)支持R-DXd在卵巢癌患者中開展后續(xù)研究，以進一步評估其臨床價值。

2.4 罕見上皮性卵巢癌的治療

罕見上皮性卵巢癌與高級別漿液性上皮性卵巢癌在臨床和分子生物學行為上有所不同，對上皮性卵巢癌的標準治療反應不佳（二線治療的客觀緩解率不到20%），因此臨床上存在巨大未滿足的醫(yī)療需求。2023年ESMO 年會上來自一項Ⅱ期生物標志物導向平臺研究（ENGOT-GYN2/GOG-3051/BOUQUET）［28］的首次結果披露-考比替尼或阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療持續(xù)性/復發(fā)性罕見上皮性卵巢癌。在BOUQUET研究中，入組受試者主要根據(jù)腫瘤特異性分子改變來接受研究者制訂治療方案。研究入組了鉑耐藥罕見上皮性卵巢癌（包括低級別漿液性卵巢癌，透明細胞瘤，黏液性癌，未分化癌或1/2級子宮內膜樣癌，癌肉瘤，惡性勃勒納瘤或中腎樣腺癌），主要療效終點為研究者評估的確認ORR。受試者主要依據(jù)其腫瘤生物標志物（F1CDx和ERIHC）檢測及病理學特征入組，按相應治療方案用藥。具有BRAF/KRAS/NRAS或NF1突變的患者接受考比替尼60 mg/d（第1～21天，每28 d為1個周期）的治療。不適用任何開放生物標志物選擇的患者于第1天接受阿替利珠單抗1 200 mg+貝伐珠單抗15 mg/kg（每21 d為1個周期）治療。結果顯示，考比替尼治療在全體人群中的ORR僅為16%，在經過多線治療的低級別漿液性卵巢癌/中腎樣腺癌患者中服用考比替尼單藥6個月的ORR和DCR分別達到33%和89%，而阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的ORR也僅為14%，但6個月PFS率達到了75%。目前BOUQUET研究仍在入組中，更多的隊列正在開放。盡管該研究顯示考比替尼有一定的應用前景，但例數(shù)尚少，結論也是初步的。對于患有頑固性或復發(fā)性罕見上皮性卵巢癌并對含鉑類藥物化療耐藥的患者可以接受分子檢測，探索生物標志物驅動療法，以指導后續(xù)治療方案的選擇。期待未來隨著對常見癌癥和罕見癌癥的分子異質性了解愈發(fā)深入，針對每種特定亞型的療法也會增多。

3 子宮內膜癌的治療進展

3.1 子宮內膜癌的新輔助治療

目前，臨床上復發(fā)/晚期且存在錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）的子宮內膜癌患者對ICI的治療反應良好，而PD-1抑制劑單藥新輔助治療局部dMMR型子宮內膜癌的效果尚不清楚。2023年ESMO年會上報道了一項免疫檢查點阻斷在dMMR型子宮內膜癌中的新輔助治療的研究［29］。該研究入組了適合初次手術的所有分期/分級的子宮內膜癌患者，按照方案予以PD-1抑制劑（帕博利珠單抗200 mg）術前新輔助治療。結果顯示，所有患者影像學的ORR為37.5%（95% CI：8.52%～75.51%），病理學應答率為50%（20%顯著病理學緩解），且在應答患者中觀察到單克隆T細胞擴增（主要是CD8+T細胞）。藥物安全性方面，所有患者均可耐受，提示帕博利珠單抗新輔助治療dMMR型子宮內膜癌安全可耐受。

3.2 晚期或復發(fā)轉移性子宮內膜癌的治療

目前已有多種ICI獲批用于晚期或復發(fā)性子宮內膜癌的治療，然而免疫單藥的臨床獲益有限，探索免疫治療聯(lián)合化療、放療、靶向治療、雙免疫治療等模式的研究逐漸成為熱點。2023年ESMO年會上針對子宮內膜癌的一線治療相關研究報道較多，也主要集中于化療聯(lián)合免疫治療。

其中，ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY研究［30］結果再公布，即dostarlimab聯(lián)合化療治療原發(fā)性晚期或復發(fā)性子宮內膜癌，并通過分子分型分析PFS和OS。在Ⅲ期RUBY試驗（NCT03981796）中，dostarlimab聯(lián)合卡鉑-紫杉醇對比卡鉑-紫杉醇治療在dMMR/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）型（HR=0.28）和總人群（HR=0.64）中表現(xiàn)出PFS獲益，且OS趨勢（HR=0.64）提示潛在獲益。此次再分析了494例入組并隨機分組的受試者中，400例（81.0%）受試者的突變數(shù)據(jù)可獲得用于分析，包括5例（1.25%）POLE突變（POLEmutation，POLEmut）型、91例（22.75%）dMMR/MSI-H型、88例（22.00%）TP53突變（TP53 mutation，TP53mut）型和216例（54.00%）無特異性分子譜（no-specific molecular profile，NSMP）型。在dMMR/MSI-H、TP53mut和NSMP亞組中，dostarlimab聯(lián)合卡鉑-紫杉醇治療顯示出一致性的PFS和OS獲益，但在dMMR和TP53mut組的受試者中PFS和OS獲益更為顯著。至2023年6月數(shù)據(jù)截止時，POLEmut受試者各組均未出現(xiàn)疾病進展，且整體研究并未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

而另一項NRG GY018研究［31］，帕博利珠單抗+卡鉑/紫杉醇對比安慰劑+卡鉑/紫杉醇治療dMMR型子宮內膜癌患者，亦在2023年ESMO年會上進行了數(shù)據(jù)更新和PFS分析。NRG-GY018研究（Keynote-868）是一項雙盲、安慰劑對照的隨機Ⅲ期臨床試驗。以1∶1隨機分配晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者（n=816）接受6個周期帕博利珠單抗（每3周為1個周期）聯(lián)合標準化療（卡鉑+紫杉醇）或安慰劑（每3周為1個周期）聯(lián)合標準化療，隨后分別進行最多14個周期的帕博利珠單抗（每6周為1個周期）或安慰劑（每6周為1個周期）維持治療。將患者分為dMMR隊列及錯配修復正常（mismatch repair proficient，pMMR）隊列。在dMMR和pMMR型子宮內膜癌患者中，帕博利珠單抗+卡鉑/紫杉醇表現(xiàn)出具有臨床意義的PFS改善，且兩組患者接受帕博利珠單抗治療始終有臨床獲益，ORR和DOR均有顯著改善。此外，該研究中所發(fā)現(xiàn)的dMMR機制（如突變與表觀遺傳學改變）可能與化療或帕博利珠單抗預后無關。

ENGOT-en7/MaNGO/AtTEnd研究［32］是一項阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于晚期或復發(fā)性子宮內膜癌的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究。該研究是首個國際Ⅲ期臨床研究，旨在探索在標準含鉑類藥物化療基礎上聯(lián)合阿替利珠單抗（抗PD-L1）用于治療晚期或復發(fā)性子宮內膜癌的效果和安全性。研究入組晚期（Ⅲ～Ⅳ期）新診斷或在復發(fā)階段未接受過系統(tǒng)性化療的復發(fā)患者，且在復發(fā)患者中，允許既往一線系統(tǒng)性含鉑類藥物方案化療，無鉑間期≥6個月。入組患者隨機（2∶1）接受卡鉑-紫杉醇化療聯(lián)合阿替利珠單抗或安慰劑治療，隨后持續(xù)阿替利珠單抗或安慰劑治療直至疾病進展。主要研究終點為包括dMMR人群的PFS，以及全人群的PFS和OS。在納入意向治療人群的549例患者中，125例（22.8%）是dMMR腫瘤，352例（64.1%）是子宮內膜樣癌；其中369例（67.2%）為復發(fā)患者，148例（82.2%）為原發(fā)Ⅳ期患者。在dMMR人群中，標準治療聯(lián)合阿替利珠單抗治療顯著改善了PFS（HR=0.36，95% CI：0.23～0.57，P=0.000 5；阿替利珠單抗組的中位PFSvs安慰劑組的中位PFS：未達到vs6.9個月）。此外，在全人群中也觀察到PFS獲益（HR=0.74，95% CI：0.61～0.91，P=0.021 9；阿替利珠單抗組的中位PFSvs安慰劑組的中位PFS：10.1個月vs8.9個月）。安全性方面，阿替利珠單抗組與安慰劑組的3級AE發(fā)生率分別為66.9%和63.8%，且安全性是可控的。

DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10研究［33］是一項新診斷晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者使用度伐利尤單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇化療后度伐利尤單抗±奧拉帕利一線維持治療的Ⅲ期臨床研究，在2023年ESMO年會上報道了該研究的PFS主要分析結果及首次OS中期分析。該研究是一項三臂、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床試驗。納入718例既往未經一線化療的新診斷Ⅲ、Ⅳ期或復發(fā)性子宮內膜癌患者，其中有接近30%的亞洲患者。受試者按1∶1∶1隨機分配至A組（紫杉醇/卡鉑+安慰劑治療，安慰劑維持治療）、B組（紫杉醇/卡鉑+度伐利尤單抗治療，度伐利尤單抗維持治療）和C組（紫杉醇/卡鉑+度伐利尤單抗治療，度伐利尤單抗+奧拉帕利維持治療）。研究的雙重主要終點分別是度伐利尤單抗單藥組（Arm B）與度伐利尤單抗+奧拉帕利組（Arm C）的PFS。此次中期結果發(fā)現(xiàn)，在意向性治療（intention-to-treat，ITT）分析人群中，度伐利尤單抗單藥和聯(lián)合奧拉帕利的中位PFS分別為10.2和15.1個月，優(yōu)于單獨化療組（9.6個月）。dMMR和pMMR人群中，度伐利尤單抗單藥和聯(lián)合奧拉帕利的中位PFS均高于單獨化療組。dMMR人群中，度伐利尤單抗單藥組的中位PFS未達到，疾病進展風險顯著降低了58%，而度伐利尤單抗聯(lián)合奧拉帕利組的中位PFS為31.8個月，疾病進展風險顯著降低了59%。pMMR人群中，度伐利尤單抗單藥組的中位PFS為9.9個月，度伐利尤單抗聯(lián)合奧拉帕利組的中位PFS為15個月，疾病進展風險顯著降低了43%，提示在pMMR患者中，聯(lián)合奧拉帕利維持治療可進一步提高患者的PFS。進一步根據(jù)PD-L1狀態(tài)進行亞組分析，PD-L1陽性［腫瘤區(qū)域陽性（tumor area positive，TAP）≥1%］亞組中，度伐利尤單抗單藥和聯(lián)合奧拉帕利組的PFS均有獲益（9.5個月vs11.3個月vs20.8個月），疾病進展風險分別降低了37%和58%。盡管在本次分析時OS中期分析數(shù)據(jù)尚不成熟，但度伐利尤單抗單藥組和度伐利尤單抗+奧拉帕利組兩種治療方案相較于單純化療組均有較好的獲益趨勢。作為首個免疫療法聯(lián)合PARP抑制劑的全球Ⅲ期試驗，DUO-E研究證明了免疫療法與PARP抑制劑相結合可為新診斷的晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者帶來顯著臨床獲益。但DUO-E研究入組人群與NRG-GY0185和RUBY6研究有所不同，DUO-E和RUBY研究納入了癌肉瘤患者，且DUO-E研究的亞洲人群占比接近30%，而RUBY研究僅為3%，NRG-GY018研究僅為5%；此外，DUO-E入組的Ⅲ期患者較少。期待后續(xù)研究隨訪時間更長和數(shù)據(jù)成熟度更高，以深入探索可能從治療方案中獲益的合適人群，為臨床診療提供更多參 考。

3.3 子宮內膜癌的維持治療

2023年ESMO年會中，ICI聯(lián)合標準化療或聯(lián)合PARP抑制劑維持治療取得了重大突破，PARP抑制劑單藥在子宮內膜癌患者中的維持治療也取得了新進展。一項雙盲、隨機對照的多中心Ⅱb期試驗GINECO-UTOLA［34］進一步證實了奧拉帕利在晚期或轉移性子宮內膜癌患者維持治療中的作用。研究主要目標是評估維持性奧拉帕利與安慰劑在鉑類藥物化療后的療效。147例患者在化療后隨機（2∶1）接受奧拉帕利或安慰劑維持治療。結果表明，ITT分析人群中，奧拉帕利組的中位PFS為5.6個月（90% CI：3.8～7.4個月），安慰劑組為4.0個月（90% CI：3.6～7.4個月）（HR=0.94，P=0.29）。在HRD人群中，無論P53狀態(tài)如何，奧拉帕利組的中位PFS均高于安慰劑組（5.4個月vs3.6個月，HR=0.59，P=0.02）。在對化療CR的46例患者中，奧拉帕利組的中位PFS為8.8個月，對照組為3.8個月。各亞組間的OS差異無統(tǒng)計學意義。安全性與其他癌癥相似且可接受（3/4級不良反應分別為36%和10%，奧拉帕利組未發(fā)生骨髓增生異常綜合征）。既往PARP抑制劑奧拉帕用于子宮內膜癌維持治療的研究極少，該研究在這方面進行了嘗試，發(fā)現(xiàn)奧拉帕利維持治療有PFS獲益，提示PARP抑制劑在子宮內膜癌的特定亞組中療效顯著，也為未來在這一特定人群中進行更深入的PARP抑制劑研究提供了臨床依據(jù)。

3.4 晚期或復發(fā)性子宮內膜癌后線治療

2023年ESMO年會公布了STRO-002-GM1 Ⅰ期劑量擴展隊列研究［35］的更新結果，STRO-002（luveltamab tazevibulin）是一種針對葉酸受體α（folate receptor α，F(xiàn)olRα）的ADC，該研究評估其在復發(fā)性子宮內膜癌中的療效與安全性。在Ⅰ期臨床研究完成后，通過劑量擴大，納入了≥1線含鉑類藥物或免疫治療方案后進展的轉移性上皮性子宮內膜癌（總共≤3線，平滑肌肉瘤、間質肉瘤、癌肉瘤除外），且FolRα表達≥1%。Luveltamab劑量為5.2 mg/kg（每3周為1個療程）。對于既往接受過盆腔照射的患者，luveltamab劑量改為4.3 mg/kg（每3周為1個療程）。主要終點是ORR。17例受試者中，8例受試者接受5.2 mg/kg劑量，9例接受4.3 mg/kg劑量。中位暴露時間為12周（3～38周）。17例患者中有5例（29%）患者接受≥5個療程的治療。在有效性方面，F(xiàn)olRα＞25%的受試者中，PR為29%，DCR為86%；FolRα≥1%的受試者中，PR為19%，DCR為69%。在安全性方面，較常見的3級及以上AE是中性粒細胞減少（53%）、貧血（24%）和關節(jié)痛（18%）。無3級眼部AE，出現(xiàn)1例大于3級肺部AE（新冠肺炎）。1例患者因AE停藥（關節(jié)疼痛3級）。因此，STRO-002治療FolRα表達的子宮內膜癌，在低表達和高表達患者中均顯示出較好的抗腫瘤活性，并且為復發(fā)型子宮內膜癌患者提供了一種新的靶向治療選擇，為進一步研究提供了依據(jù)。

4 總結與展望

ESMO年會作為全球權威性的專業(yè)性學術會議之一，云集了全球眾多卓越研究者分享本領域前沿進展，婦科腫瘤治療相關研究精彩紛呈。2023年ESMO年會所報道的各項研究方案充分考慮了其療效、藥物可及性、設計合理性和患者特征等情況，對指導臨床實踐具有重要作用。無論是卵巢癌初始治療后的維持治療，抑或卵巢癌復發(fā)后的治療，在此次年會上均有不同的研究給出不同的答案；宮頸癌的研究表明，免疫治療的前移能給更多患者帶來臨床獲益；生物標志物指導下的免疫治療單藥或聯(lián)合治療已成為晚期或復發(fā)性子宮內膜癌的標準治療。2023年ESMO年會上所展示的各項臨床研究結果極有可能促使監(jiān)管機構批準/更改新療法。這些研究為婦科腫瘤患者提供了接受最先進治療方法的條件，有望延緩腫瘤復發(fā)時間，讓患者在獲得良好生活質量的同時延長壽命。既往國內缺乏高質量、系統(tǒng)性的臨床研究及具有全球影響力的研究成果，能夠真正改寫國際指南并優(yōu)化臨床實踐的研究更是少見。令人欣慰的是，2023年ESMO年會上有許多來自中國臨床工作者的聲音，反映出國內婦科腫瘤領域科研水平得到了國外同行的高度認可。我們在臨床實踐過程中，應汲取國內外指南中的精華，取長補短，并優(yōu)先參考基于中國人群的研究數(shù)據(jù)，力爭為每例婦科腫瘤患者提供符合指南推薦原則的個體化精準治療方案。未來也期待國內有更多高質量的臨床研究不斷涌現(xiàn)，為全球婦科腫瘤臨床實踐貢獻中國力 量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。