P53與腫瘤代謝的最新研究進(jìn)展

翟海暉，劉元祺，張從政，官立萍，韓 濤

1. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院健康中原研究院，河南 新鄉(xiāng) 453003；

2. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003

p53是人類腫瘤中常見的抑癌基因之一，是分子生物學(xué)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的“明星分子”。p53主要通過調(diào)控下游靶基因來發(fā)揮作用，在細(xì)胞核中起轉(zhuǎn)錄因子的作用［1］，可對內(nèi)外源性損傷如癌基因激活、缺氧、DNA損傷、熱和冷休克、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊及端?？s短做出反應(yīng)。作為應(yīng)對細(xì)胞應(yīng)激的關(guān)鍵組分，P53可被活化的癌基因、貧乏的營養(yǎng)物質(zhì)等應(yīng)激信號激活［2］；P53在正常細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)與E3泛素連接酶MDM2和MDMX相互作用［3］，被泛素化后轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中由蛋白酶體降解，使P53維持低水平。P53長期被關(guān)注主要因?yàn)槠渫ㄟ^控制細(xì)胞衰老、凋亡和DNA修復(fù)來抑制腫瘤的巨大潛力。P53通過多種途徑使細(xì)胞適應(yīng)應(yīng)激，并維持代謝穩(wěn)態(tài)，在細(xì)胞新陳代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，除了p53在癌癥中的功能及被看作是“基因組的守護(hù)者”外，也被認(rèn)為是“代謝穩(wěn)態(tài)的守護(hù)者”。

1 P53與糖代謝

葡萄糖是人體生命活動(dòng)所需的重要營養(yǎng)物質(zhì)，為人體提供能源和碳源，一旦被細(xì)胞攝取，先在細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)化為丙酮酸，而后在有氧環(huán)境下于正常細(xì)胞的線粒體內(nèi)徹底分解產(chǎn)生大量腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporters，GLUT）促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖，而P53能間接調(diào)節(jié)Ras相關(guān)關(guān)聯(lián)糖尿病因子（Ras-related associated with diabetes，RRAD）的轉(zhuǎn)錄來抑制GLUT1易位到質(zhì)膜［4］，或限制對氧磷酶2（paraoxonase 2，PON2）和核因子-κB（nuclear factor Kappa-B，NF-κB）的激活分別下調(diào)GLUT1和GLUT3［5-6］；也可直接抑制GLUT4和GLUT12的表達(dá)來減少葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)［6-7］（圖1）。此外，P53還可以抑制肝臟、骨骼肌和脂肪組織對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝?。?］。上述證據(jù)表明P53在糖代謝中發(fā)揮重要作用。

圖1 P53調(diào)節(jié)糖代謝Fig. 1 P53 regulates the glucose metabolism

1.1 P53與糖酵解、糖異生

糖酵解異常是癌細(xì)胞最具特征性的代謝變化，癌細(xì)胞傾向于糖酵解而非氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）來產(chǎn)生中間代謝物和能量，即Warburg效應(yīng)［9］，Warburg效應(yīng)滿足了癌細(xì)胞對營養(yǎng)的巨大需求［10］。P53通過多種方式抑制糖酵解從而抑制癌細(xì)胞生長：P53調(diào)控miRNA和RRAD抑制葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶（glucose-6-phosphate isomerase，G6PI）、β-烯醇化酶（β-enolase）、己糖激酶1/2（hexokinase 1/2，HK1/2）和磷酸葡萄糖變位酶（Phosphoglucomutase，PGM）等幾種參與糖酵解的酶［11-12］從而抑制糖酵解，如P53降低HK2的mRNA穩(wěn)定性來抑制葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸（glucose-6-phosphate，G6P）［13］。P53通過抑制6-磷酸果糖激酶（6-phosphofructo kinase，PFK）的轉(zhuǎn)錄或激活TP53誘導(dǎo)的糖酵解和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子（TP53-inducible glycolysis and apoptosis regulator，TIGAR）和溶質(zhì)載體16家族成員1（solute carrier family 16 member 1，SLC16A1）的轉(zhuǎn)錄來抑制糖酵解［4，14］。此外，活化的哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）促進(jìn)糖酵解，P53通過誘導(dǎo)AMP活化蛋白激酶β（AMPactivated protein kinase β，AMPKβ）、抗氧化基因1/2（antioxidant genes 1/2，Sestrin1/2）、人第10號染色體上缺失的磷酸酶及張力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）和結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體1/2（tuberous sclerosis complex 1/2，TSC1/2）等若干負(fù)調(diào)節(jié)mTORC1活性的基因，來抑制糖酵解［15-16］（圖1）。已知低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）激活乳酸脫氫酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA），丙酮酸在LDHA/B的作用下為三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循環(huán)提供燃料，促進(jìn)糖酵解［17］，而由P53誘導(dǎo)帕金森氏病蛋白2（Parkinson disease protein 2，PARK2）編碼的E3泛素連接酶Parkin能泛素化和降解HIF-1α，從而抑制糖酵解［18］。最近研究發(fā)現(xiàn)，若細(xì)胞攝取葡萄糖被抑制，機(jī)體AMP/ATP比值增加，能激活A(yù)MPK［19］而磷酸化并激活P53［7］，形成P53與葡萄糖代謝間的反饋回路，使糖酵解向OXPHOS轉(zhuǎn)變［20］。Cullin RING E3連接酶（Cullin RING E3 ligase，CRL）與其特異Den多克隆抗體CSN保持高度親和作用，葡萄糖可誘導(dǎo)CSN-CRL4解離，并組裝成P53 E3連接酶CRL4COP1，該酶以P53為靶點(diǎn)介導(dǎo)糖誘導(dǎo)的P53降解，促進(jìn)糖酵解和癌細(xì)胞增殖，通過抑制CRL4COP1-P53相互作用可阻止P53降解，繼而抑制糖酵解［21］。

糖異生即細(xì)胞合成葡萄糖，P53抑制糖酵解有助于糖異生的進(jìn)行。Liu等［22］研究發(fā)現(xiàn)，P53通過誘導(dǎo)甘油激酶（glycerokinase，GK）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2（phosphoenolpyruvate carboxykinase 2，PCK2）、葡萄糖-6-磷酸酶催化亞基（glucose-6-phosphatase catalytic，G6PC）、水通道蛋白3/9（aquaporin 3，AQP3/9）和谷草轉(zhuǎn)氨酶1（glutamic-oxaloacetic transaminase 1，GOT1）的表達(dá)，增強(qiáng)肝臟產(chǎn)生葡萄糖［23］（圖1）。P53還能激活泛酸激酶1（pantothenate kinase 1，PANK1）以增加細(xì)胞內(nèi)乙酰輔酶A的水平并促進(jìn)糖異生［24］。然而，也有研究［25］顯示，P53通過激活沉默調(diào)節(jié)蛋白6（sirtuin 6，SIRT6）來抑制G6PC和PCK1，進(jìn)而抑制糖異生。對于這些爭議，或許是由于不同的飼養(yǎng)條件、特定的遺傳背景或不同的微生物群影響了P53對關(guān)鍵代謝活動(dòng)的控制［2，25-26］。

1.2 P53與TCA循環(huán)、磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP）

TCA循環(huán)徹底分解生物分子，以ATP的形式產(chǎn)生能量。多數(shù)情況下P53促進(jìn)TCA循環(huán)。丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）負(fù)向調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH），后者可將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A以進(jìn)入TCA循環(huán)，而P53通過抑制PDK1/2來促進(jìn)丙酮酸轉(zhuǎn)化［27-28］。另外，在胰腺導(dǎo)管腺癌中，P53通過誘導(dǎo)異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）和丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase，PC）來激活TCA循環(huán)，導(dǎo)致α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）積累，P53缺失可調(diào)節(jié)a-KG依賴的染色質(zhì)修飾酶的活性，從而影響癌細(xì)胞的表觀基因組并使其惡化［29］。此外，作為TCA循環(huán)的重要物質(zhì)來源，當(dāng)葡萄糖不足時(shí)，谷氨酰胺可轉(zhuǎn)化為谷氨酸，繼而轉(zhuǎn)化為α-KG，后者進(jìn)入并維持TCA循環(huán)［30］，P53通過激活谷氨酰胺酶2（glutaminase 2，GLS2）來放大此過程［20］，GLS2以P53依賴的方式降低細(xì)胞對活性氧（reactive oxygen species，ROS）相關(guān)凋亡的敏感性［2］，促進(jìn)谷氨酰胺分解和OXPHOS。同時(shí)，P53通過抑制蘋果酸酶1/2（malic enzyme 1/2，ME1/2）［22］來抑制谷氨酰胺分解，以調(diào)節(jié)TCA循環(huán)活性，加速癌細(xì)胞衰老（圖1）。PPP為細(xì)胞提供所需的核糖和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH），但P53在PPP中的作用是矛盾的。P53既能通過調(diào)節(jié)磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）3/4和TIGAR來控制糖酵解通量和G6P進(jìn)入PPP的水平從而促進(jìn)PPP［4，7，31］，又能直接結(jié)合葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD）阻止其活性二聚體的形成或限制PFK4的表達(dá)來滅活G-6-PD，進(jìn)而抑制PPP［17］。上述P53的不同作用取決于細(xì)胞類型和應(yīng)激條件。

1.3 P53與OXPHOS和線粒體代謝

P53在大多數(shù)細(xì)胞中通過調(diào)節(jié)Warburg效應(yīng)下游的靶基因促進(jìn)OXPHOS。P53可誘導(dǎo)細(xì)胞色素C氧化酶2（synthesis of cytochrome C oxidase 2，SCO2）來增強(qiáng)線粒體OXPHOS［32］，也能調(diào)控凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis-inducing factor，AIF）來維持線粒體電子傳遞鏈中復(fù)合物Ⅰ的完整性［33］。此外，P53調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）和鐵氧還蛋白還原酶（ferredoxin reductase，F(xiàn)DXR）來促進(jìn)電子從NADPH轉(zhuǎn)移到細(xì)胞色素p450上，進(jìn)而促進(jìn)OXPHOS。PARK2是P53的靶基因，介導(dǎo)線粒體自噬，清除受損線粒體。P53還可直接與線粒體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC25A28結(jié)合，使鐵異常積累、ROS生成增加、擾亂電子傳遞鏈活性，最終導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞鐵中毒，改善肝纖維化損傷［34］。研究顯示，P53能易位到線粒體上與寡霉素敏感相關(guān)蛋白（oligomycin sensitivityconferring protein，OSCP）結(jié)合，促進(jìn)F1F0-ATP合酶的組裝［35］，同時(shí)P53結(jié)合NF-κB亞基RelA抑制其線粒體易位，從而消除RelA介導(dǎo)的OXPHOS抑制［36］。ARTS是位于線粒體外膜的促凋亡蛋白，可被P53激活并與P53協(xié)同抑制Bcl-XL，以促進(jìn)P53依賴的線粒體凋亡［37］。在許多癌癥中，線粒體亞甲基四氫葉酸脫氫酶2（mitochondrial methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2，MTHFD2）的表達(dá)與P53高度相關(guān)，能使葉酸代謝增加、體內(nèi)外腫瘤生長加快，而P53能下調(diào)MTHFD繼而抑制腫瘤生長［38］。此外，P53通過控制線粒體的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)動(dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，DRP1）的表達(dá)和線粒體融合蛋白1（L-optic atrophy 1，L-Opa1）的加工來支持線粒體分裂［39］。P53也可調(diào)控外膜轉(zhuǎn)位酶20（translocase of outer membrane 20，TOM20）、內(nèi)膜轉(zhuǎn)位酶23（translocase of inner membrane 23，TIM23）及線粒體熱激蛋白60/70（mitochondrial heat shock protein 60/ 70，mtHSP70/60）來促進(jìn)線粒體代謝［22］。

2 P53與脂代謝

脂質(zhì)是人體必需的三大宏量營養(yǎng)素之一，參與機(jī)體能量代謝和能量儲存。正常細(xì)胞主要通過外周循環(huán)吸收來滿足對脂肪的需求，表現(xiàn)出低水平的從頭脂肪生成。多數(shù)腫瘤細(xì)胞傾向于促進(jìn)新生脂質(zhì)合成，并增加脂質(zhì)攝取以滿足快速增殖的需求，因此異常的脂質(zhì)合成與代謝是癌細(xì)胞重要標(biāo)志之一。P53能夠調(diào)控這些效應(yīng)，如在葡萄糖不足時(shí)，胍基乙酸甲基轉(zhuǎn)移酶（guanidinoacetate methyltransferase，GAMT）促進(jìn)肌酸生物合成和脂肪酸β-氧化（β-oxidation，F(xiàn)AO）以維持能量穩(wěn)態(tài)，P53能調(diào)控GAMT的表達(dá)來調(diào)節(jié)脂肪代謝。

2.1 P53與脂質(zhì)合成

P53在調(diào)控脂質(zhì)合成中發(fā)揮重要作用，研究［40］證實(shí)P53抑制脂肪細(xì)胞分化和脂肪生成，如P53抑制ME2以阻礙脂肪生成［41］。甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（sterol regulatory elementbinding protein-1，SREBP-1）是靶向脂肪生成基因的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)節(jié)ATP檸檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACLY）、脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）等參與脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，Moon等［42］研究發(fā)現(xiàn)，P53可結(jié)合并抑制SREBP-1表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪酸合成。Zhang等［43］研究發(fā)現(xiàn)，缺乏FDXR可促進(jìn)SREBP-1/2活化并下調(diào)ATP轉(zhuǎn)運(yùn)結(jié)合子A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）表達(dá)，使細(xì)胞膽固醇和三酰甘油水平升高，而FDXR-P53軸通過上調(diào)ABCA1來抑制SREBP-1/2的成熟及核轉(zhuǎn)位，從而減少從頭脂質(zhì)合成。此外，P53通過G-6-PD抑制PPP來降低NADPH水平［2］，進(jìn)而減少脂肪生成（圖2A）。在肝細(xì)胞中，P53激活骨橋蛋白（osteopontin，OPN）抑制衰老相關(guān)的三酰甘油合成［44］。P53還可以通過編碼β3-腎上腺素能受體的基因促進(jìn)脂肪分解［45］。

圖2 P53調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中脂合成與代謝Fig. 2 P53 regulates lipid synthesis and metabolism in tumor cells

2.2 P53與FAO

FAO是機(jī)體能量來源之一，也是體內(nèi)脂肪酸分解的主要途徑，Wang等［46］研究發(fā)現(xiàn)P53促進(jìn)FAO。P53通過激活丙二酰輔酶A脫羧酶（malonyl-CoA decarboxylase，MLYCD）和PANK1，提高線粒體乙酰輔酶A的含量并提供還原型黃素腺嘌呤二核苷酸（reduced flavin adenine dinucleotide，F(xiàn)ADH2）和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH），以維持電子傳遞鏈的活性，進(jìn)而促進(jìn)FAO［24，47］。P53激活Lpin1基因，使之與過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）相互作用，充當(dāng)核轉(zhuǎn)錄共激活物，間接增強(qiáng)FAO［48］。P53還通過抑制硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearyl coenzyme desaturation enzyme 1，SCD1）的表達(dá)，將單不飽和磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)轱柡土字?，進(jìn)而抑制致癌蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路并阻礙腫瘤生長［49］。

2.3 P53與鞘脂代謝和乙醇代謝

P53在鞘脂代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可以通過抑制鞘氨醇激酶1（sphingosine kinases 1，SK1）來調(diào)控鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）的代謝［50］，Jiao等［51］在TP53基因敲除的小鼠中發(fā)現(xiàn)，失活的SK1能夠消除淋巴瘤的形成（圖2B）。Chen等［52］研究發(fā)現(xiàn)，P53誘導(dǎo)脫氫酶3（dehydrogenase 3，DHRS3）表達(dá)，促進(jìn)脂滴形成和脂質(zhì)堆積。但在營養(yǎng)物質(zhì)不足時(shí)，P53通過調(diào)節(jié)芳香化酶和SIRT1來抑制肝細(xì)胞的脂質(zhì)積累［22，43］。

P53在乙醇性脂肪性肝病、脂肪性肝炎和肝細(xì)胞癌的發(fā)展中也發(fā)揮作用［53］。Yao等［54］研究發(fā)現(xiàn)，P53通過兩種機(jī)制下調(diào)乙醛脫氫酶2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）來抑制乙醇代謝，進(jìn)而預(yù)防乙醇性脂肪肝：一是P53直接與ALDH2結(jié)合，阻止其二聚體或四聚體形成；二是P53降低丙酮酸水平以抑制ALDH2的激活。但抑制ALDH2可能導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)乙醛堆積而造成對多種癌癥的易感性。然而，由于P53始終保持較低水平，因此不會顯著增加正常細(xì)胞或組織中的乙醛含量和對癌癥的易感性。

3 P53與核苷酸代謝

P53在調(diào)節(jié)核苷酸代謝中發(fā)揮重要作用，有助于抑制癌細(xì)胞增殖。P53可以通過抑制核糖核苷酸還原酶亞基1/2 的表達(dá)，來抑制核苷酸合成［55］。此外，P53通過抑制脫氧尿苷焦磷酸酶（deoxyuridine 5’-triphosphate nucleotidohydrolase，dUTPase）和鳥苷酸合成酶（guanosine monophosphate synthetase，GMPS）分別抑制脫氧胸苷三磷酸（deoxythymidine triphosphate，dTTP）和鳥苷一磷酸（guanosine monophos-phate，GMP）的合成。P53還通過誘導(dǎo)miR-34a來抑制程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的表達(dá)，間接破壞肌苷單磷酸脫氫酶1（inosine monophosphate dehydrogenase 1，IMPDH1）的翻譯，從而抑制鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）合成［1］。同時(shí)，P53誘導(dǎo)TIGAR或抑制PFK3以應(yīng)答DNA損傷，并促進(jìn)DNA損傷后的核苷酸合成［56］。值得注意的是，ATP/二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）可以直接調(diào)控P53與其DNA靶標(biāo)間的結(jié)合［57］，或通過AMPK和mTOR通路間接影響P53的穩(wěn)定性和活性。此外，P53可誘導(dǎo)膜腺苷A2b受體（adenosine A2B receptor，ADORA2b）的表達(dá)以激活下游凋亡通路，進(jìn)而抑制腫瘤［58］。Rather等［59］提出NADP通過G-6-PD和ME迅速轉(zhuǎn)化為NADPH，后者在p53突變的癌細(xì)胞中堆積以增加核苷酸的合成。

4 P53與氨基酸代謝

癌細(xì)胞對某些氨基酸特別是絲氨酸的需求顯著增加，絲氨酸代謝在癌癥中經(jīng)常失調(diào)［60-61］。磷酸甘油酸脫氫酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）是絲氨酸合成的關(guān)鍵酶，在促進(jìn)腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用，Shi等［62］研究發(fā)現(xiàn)，P53下調(diào)PHGDH表達(dá)來抑制細(xì)胞中絲氨酸的從頭合成。Song等［63］研究表明，絲氨酸不足時(shí)，結(jié)直腸癌細(xì)胞中的P53會激活p21介導(dǎo)的短暫G1細(xì)胞周期停滯，促進(jìn)癌細(xì)胞存活，相反，P53-/-結(jié)直腸癌細(xì)胞不能完成對絲氨酸饑餓的應(yīng)答，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、生存力降低和增殖受損。P53分別PHGDH和胱硫氨酸β-合成酶（cystathionine β-synthetase，CBS）來抑制絲氨酸合成途徑和轉(zhuǎn)硫化途徑，從而限制谷胱甘肽的產(chǎn)生［34］。在P53+/+癌組織中，高表達(dá)的SIRT通過抑制谷氨酰胺代謝促進(jìn)P53磷酸化，抑制腫瘤發(fā)展［2］。P53誘導(dǎo)GLS2表達(dá)來調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝，如在葡萄糖不足時(shí)，P53活化GLS2使細(xì)胞繼續(xù)產(chǎn)能，以維持細(xì)胞存活和生長［64］。SLC1A3是維持電子傳遞鏈和TCA活性的關(guān)鍵，在谷氨酰胺不足時(shí)，P53上調(diào)SLC1A3表達(dá)使谷氨酸、谷氨酰胺和核苷酸重新合成［65］，促進(jìn)細(xì)胞利用天門冬氨酸，以恢復(fù)細(xì)胞活力進(jìn)而滿足細(xì)胞需求。

5 展 望

為滿足腫瘤增殖時(shí)急劇增加的物質(zhì)和能量需求，癌細(xì)胞提高了對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取，以確保最大限度地利用糖酵解和OXPHOS的代謝中間體。P53不僅在細(xì)胞周期阻滯或細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用，而且參與多種生理和病理學(xué)過程的調(diào)節(jié)。不論是抑制腫瘤還是維持正常細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，P53的多重功能越來越受到重視。

當(dāng)細(xì)胞應(yīng)激時(shí)，P53會通過調(diào)控葡萄糖、脂肪酸、氨基酸和核苷酸來影響各種代謝途徑。癌細(xì)胞更傾向于糖酵解而不是OXPHOS來產(chǎn)生中間代謝物和能量，在多數(shù)細(xì)胞中，P53可以從多個(gè)步驟促進(jìn)OXPHOS，并抑制糖酵解，從而抑制癌細(xì)胞生長。P53介導(dǎo)的糖酵解抑制有助于糖異生和PPP，然而也有報(bào)道稱P53通過某些通路抑制糖異生和PPP。Liu等［22］解釋了該矛盾，一方面，P53可以降低外界對細(xì)胞的干擾，如輕度DNA損傷時(shí)，P53促進(jìn)DNA修復(fù)以避免損傷擴(kuò)大而促進(jìn)細(xì)胞生存；另一方面，P53會引起細(xì)胞衰老、凋亡、壞死等，該機(jī)制可以淘汰損傷的細(xì)胞。因此，二者在一定程度上都可以抑制腫瘤；P53還能促進(jìn)TCA和線粒體代謝。此外，P53通過多種方式抑制脂質(zhì)合成，并促進(jìn)FAO。最后，P53被證明通過多種途徑抑制癌細(xì)胞的核苷酸和氨基酸合成。P53在代謝上的作用相互交織，通過提高對P53相關(guān)代謝網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識，有望找到新的腫瘤治療靶點(diǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。