兒童非人類(lèi)免疫缺陷病毒肺孢子菌肺炎3 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

余杭 楊志國(guó) 張婧杰 徐丁

肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）是一種由耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii，PJ）感染引起的真菌性肺炎，與T 細(xì)胞抑制、巨噬細(xì)胞缺陷或其他免疫功能缺陷相關(guān)[1]。作為人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染患者最常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其危害已被人們所熟知。然而，隨著免疫抑制相關(guān)疾病的不斷增加，PJP 的發(fā)病率在其他患者群體中也呈上升趨勢(shì)，包括長(zhǎng)期激素治療、血液或?qū)嶓w惡性腫瘤、器官移植以及接受免疫調(diào)節(jié)或生物治療的患者[2]。盡管如此，關(guān)于非HIV 相關(guān)的PJP 的臨床數(shù)據(jù)仍相對(duì)有限，尤其是在兒童患者中。因此，本研究報(bào)道了我院3 例非HIV PJP 患兒的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)相關(guān)臨床特點(diǎn)及診療經(jīng)過(guò)進(jìn)行討論。

1 臨床資料

病例1，男，11 歲。2018 年7 月確診為局灶增生性紫癜性腎炎Ⅲa 期，確診后至本次入院期間行7 次環(huán)磷酰胺沖擊治療，并長(zhǎng)期間斷行激素、免疫抑制劑治療，入院前2 個(gè)月使用醋酸潑尼松（1.25mg·kg-1·d-1）與嗎替麥考酚酯（25mg·kg-1·d-1）。2022 年6 月19 日患兒因咳嗽、胸悶、呼吸困難持續(xù)5 天入我院。體格檢查示精神反應(yīng)可，肺部未聞及干、濕性啰音。入院當(dāng)天飲水后出現(xiàn)劇烈咳嗽、呼吸困難，呈端坐呼吸，經(jīng)皮血氧飽和度降至88%，遂即轉(zhuǎn)入PICU。入院各項(xiàng)檢查示：白細(xì)胞3.5×109/L，淋巴細(xì)胞1.33×109/L，淀粉樣蛋白A 15.25mg/L，血沉18mm/h，C 反應(yīng)蛋白3.6mg/L，CD4+T 細(xì)胞亞群24%，CD8+T 細(xì)胞39.7%，NK 淋巴細(xì)胞10.7%，總B淋巴細(xì)胞亞群25.6%，總蛋白54.6g/L，白蛋白33.3g/L。乳酸脫氫酶447U/L，真菌（1，3）-β-D 葡萄糖檢測(cè)（G 試驗(yàn)）325.6pg/mL，尿微量白蛋白51mg/L，尿隱血3+，肌酐44.2μmol/L，胸部X 線示雙肺野多發(fā)斑片影。CT 檢查示雙肺多發(fā)斑片影、條索狀影。結(jié)核桿菌雙因子檢測(cè)、HIV 血清學(xué)檢測(cè)、血培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)均為陰性。入院診斷：①急性支氣管炎；②腎型過(guò)敏性紫癜。起初予以頭孢唑肟抗感染、化痰、擴(kuò)容等對(duì)癥治療，入院3 天病情惡化，行有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。第4 天完善支氣管肺泡灌洗液高通量基因檢測(cè)（mNGS）示存在耶氏肺孢子菌（序列數(shù)2945）、人類(lèi)皰疹病毒5 型（序列數(shù)17）、人類(lèi)皰疹病毒4 型（序列數(shù)2）、人類(lèi)皰疹病毒1 型（序列數(shù)1），考慮耶氏肺孢子菌感染，予以管飼復(fù)方磺胺甲噁唑片（TMP-SMX，18mg·kg-1·d-1），每12h 給藥1次，療程3 周。同時(shí)聯(lián)合美羅培南抗感染等治療，在治療8 天后，肺部影像示病變情況改善，臨床明顯好轉(zhuǎn)并順利撤機(jī)，患兒病情好轉(zhuǎn)出院。出院后3周復(fù)查胸部CT 示右肺下葉外側(cè)基底段少許炎癥，較之前吸收。在1 年的隨訪中，感染未復(fù)發(fā)。

病例2，男，13 歲。2018 年4 月確診為急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL 中危）后，先后行VDLD方案（長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+培門(mén)冬酶+地塞米松）、CAM 方案（環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+巰嘌呤）、大劑量甲氨蝶呤鞏固等治療，1 年后常規(guī)化療至療程結(jié)束，現(xiàn)處于維持期。2021 年2 月5 日因咳嗽、發(fā)熱、氣促3 天就診我院。查體：體溫38.6℃，右側(cè)肺部呼吸音減低。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示存在炎癥反應(yīng)（白細(xì)胞2.4×109/L，淋巴細(xì)胞0.25×109/L，中性粒細(xì)胞1.47×109/L，單核細(xì)胞比率0.26%，C 反應(yīng)蛋白74.72mg/L，淀粉樣蛋白A 163.36mg/L，降鈣素原0.175ng/mL，血沉53mm/h），血紅蛋白97g/L，血小板185×109/L，CD4+T 細(xì)胞亞群51.7%，CD8+T 細(xì)胞41.2%，NK 淋巴細(xì)胞2.9%，總B 淋巴細(xì)胞2.8%，總蛋白47.1g/L，白蛋白29.1g/L，乳酸脫氫酶654U/L，G 試驗(yàn)202.50pg/mL，肌酐31.3μmol/L，痰 培養(yǎng)示鮑曼不動(dòng)桿菌陽(yáng)性，胸部CT 示雙肺散在絮狀、斑片狀影。結(jié)核桿菌感染T 細(xì)胞檢測(cè)、HIV 血清學(xué)檢測(cè)均為陰性。入院診斷：①重癥肺炎；②急性淋巴細(xì)胞白血病。入院第2 天患者突然出現(xiàn)呼吸急促，后在高流量面罩吸氧下，經(jīng)皮血氧飽和度維持在85%～90%，遂轉(zhuǎn)入PICU。結(jié)合患兒病史、體征及相應(yīng)檢查，高度懷疑耶氏肺孢子菌感染，遂予以口服TMP-SMX（17mg·kg-1·d-1），每6h 給 藥1 次，療程3 周。第3 天在無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣下，經(jīng)皮血氧飽和度約85%，動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果示氧分壓55mmHg，二氧化碳分壓28mmHg，遂給予有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。第4 天深部痰液mNGS 示肺孢子菌（序列數(shù)28624）、齲齒放線菌（序列數(shù)96167）、副流感嗜血桿菌（序列數(shù)13669）、人類(lèi)皰疹病毒7 型（序列數(shù)895）、人巨細(xì)胞病毒（序列數(shù)20）、人類(lèi)皰疹病毒6B（序列數(shù)12）、人類(lèi)α 皰疹病毒1 型（序列數(shù)9）。在TMP-SMX 治療7 天后，肺部影像學(xué)好轉(zhuǎn)，臨床癥狀明顯改善并順利撤機(jī)。經(jīng)聯(lián)合美羅培南、更昔洛韋抗感染、化痰、營(yíng)養(yǎng)心肌等對(duì)癥治療后，患兒病情好轉(zhuǎn)出院。出院后4 周復(fù)查胸部CT示右肺上葉后段少量絮狀滲出。在2 年的隨訪中，感染未復(fù)發(fā)。

病例3，女，4 個(gè)月。出生后20 余天確診為卡梅綜合征，出院后長(zhǎng)期服用西羅莫司口服液（0.6mL/d，療程3 個(gè)月），醋酸潑尼松片（3mg·kg-1·d-1，逐漸減量，療程2 個(gè)月），并定期復(fù)查。2023 年1 月13 日因發(fā)熱7 天，呼吸困難4 天，伴咳嗽咳痰，于外院帶氣管插管轉(zhuǎn)入我院。查體：體溫38℃，左耳后可見(jiàn)4cm×5cm 暗紅色斑塊，聽(tīng)診雙肺可聞及濕性啰音及喘鳴音。入院完善相關(guān)檢查：白細(xì)胞7.8×109/L，淋巴細(xì)胞1.11×109/L，中性粒細(xì)胞5.67×109/L，中性粒細(xì)胞比率0.73%，單核細(xì)胞比率0.08%，淀粉樣蛋白A 136.8mg/L，血紅蛋白102g/L，血小板246×109/L，C反應(yīng)蛋白7.8mg/L，降鈣素原0.251ng/mL，白介素-6 21.10pg/mL，血沉14mm/h，總蛋白63.3g/L，白蛋白28.7g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶43U/L，乳酸脫氫酶1 402U/L，G 試驗(yàn)＞600pg/mL，肌酐16.1μmol/L，痰培養(yǎng)示鮑曼不動(dòng)桿菌陽(yáng)性，胸部X 線示雙肺野彌漫性絮狀影。HIV 血清學(xué)檢測(cè)陰性。入院診斷：①重癥肺炎；②卡梅綜合征；③房間隔缺損。入院后予以萬(wàn)古霉素聯(lián)合舒巴坦抗感染、化痰、保肝等對(duì)癥治療，期間出現(xiàn)反復(fù)心率下降，最低可降至30 次/min，多次行胸外按壓、復(fù)蘇囊加壓給氧等搶救治療。入院第9 天順利撤機(jī)，但仍有間斷高熱，高濃度面罩吸氧下血氧飽和度維持在90%。第11天完善胸部CT 示雙肺斑片狀磨玻璃影。入院第12天深部痰液mNGS 示肺孢子菌（序列數(shù)155）、鮑曼不動(dòng)桿菌（序列數(shù)997227）、細(xì)環(huán)病毒29 型（序列數(shù)5）、人類(lèi)皰疹病毒1 型（序列數(shù)1），考慮合并耶氏肺孢子菌感染，予以口服TMP-SMX（20mg·kg-1·d-1），每6h給藥1 次，療程3 周。治療8 天后，復(fù)查胸部CT 較前好轉(zhuǎn)，臨床癥狀明顯改善，患兒病情好轉(zhuǎn)后出院。在半年隨訪中病情無(wú)復(fù)發(fā)。

2 討論

與HIV 感染的PJP 相比，非HIV 型PJP 起病急，病程進(jìn)展快，易出現(xiàn)呼吸衰竭，死亡風(fēng)險(xiǎn)高[3]，通常表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、呼吸困難、呼吸急促、嚴(yán)重氧合障礙，伴或不伴肺部濕性啰音[4]，與本研究3 例患兒臨床特征大致相符，該3 例患兒均行有創(chuàng)呼吸機(jī)治療，預(yù)后好，肺部感染均痊愈后出院。病例1 以咳嗽、呼吸困難入院，但肺部聽(tīng)診未見(jiàn)明顯異常，這與之前研究相似[5]，部分PJP 患兒可出現(xiàn)癥狀與體征分離表現(xiàn)。本研究3 例患兒均存在乳酸脫氫酶和G 試驗(yàn)水平明顯升高，說(shuō)明乳酸脫氫酶、G 試驗(yàn)可作為PJP 輔助診斷指標(biāo)。有研究表明[6]，當(dāng)乳酸脫氫酶＞379U/L 和G 試驗(yàn)＞285.8pg/mL 時(shí)，對(duì)PJP的診斷靈敏度和特異度分別為85%和77%，92%和96%，但該研究并未對(duì)患兒基礎(chǔ)疾病進(jìn)行分組討論，Damiani 等[7]發(fā)現(xiàn)在不同基礎(chǔ)疾病中G 試驗(yàn)診斷效能存在差異，在血液惡性腫瘤中靈敏度只有64%。因此對(duì)于臨床表現(xiàn)疑似PJP 且G 試驗(yàn)陰性的患兒，應(yīng)綜合分析，以免漏診。

非HIV 型PJP 的肺部影像學(xué)表現(xiàn)以雙側(cè)彌漫性間質(zhì)浸潤(rùn)為特征，疾病初期X 線示肺部常無(wú)明顯變化，因此對(duì)于疑似PJP 的患兒應(yīng)盡早完善胸部CT 檢查。PJP 的CT 檢查[8]典型表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃影，有小葉間隔增厚，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)肺泡滲出性改變，呈現(xiàn)鋪路石征。由于常合并其他感染，PJP影像學(xué)表現(xiàn)并不典型，本組病例以斑片狀影多見(jiàn)，與國(guó)內(nèi)報(bào)道相似[9]。診斷PJP 的金標(biāo)準(zhǔn)是在肺實(shí)質(zhì)或下呼吸道分泌物中證實(shí)PJ 的存在。目前國(guó)內(nèi)多采用對(duì)呼吸系統(tǒng)標(biāo)本（深部痰液或肺泡灌洗液）進(jìn)行六胺銀染色鏡檢、mNGS 或PCR 檢測(cè)對(duì)PJP 進(jìn)行確診[5，9，10]。本研究1 例診斷通過(guò)肺泡灌洗液、2 例通過(guò)深部痰液行mNGS 發(fā)現(xiàn)耶氏肺孢子蟲(chóng)序列。2 例患兒由于病情不能耐受支氣管鏡，采用了誘導(dǎo)痰液NGS 診斷為PJP。這3 例患兒都存在免疫抑制等高危因素，結(jié)合臨床癥狀及影像學(xué)檢查，且治療后明顯好轉(zhuǎn)，因此PJP 的診斷基本明確。有報(bào)道稱(chēng)大部分非HIV 型PJP 患兒有免疫抑制基礎(chǔ)疾病，病程中多伴有人類(lèi)皰疹病毒和細(xì)菌感染，是治療失敗的危險(xiǎn)因素[11]。本研究3 例患兒均合并人類(lèi)皰疹病毒感染，1 例合并副流感嗜血桿菌，因合并混合感染病情嚴(yán)重，所有患兒均行有創(chuàng)呼吸機(jī)和抗PJ 及抗菌治療，1 例聯(lián)用更昔洛韋治療，另外2 例未采用抗人類(lèi)皰疹病毒治療，3 例均治愈出院，考慮感染以PJ為主。

對(duì)于PJP 的診斷，除臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)、影像學(xué)特征、病原體檢測(cè)外，需同時(shí)結(jié)合感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。本研究中3 例患兒均存在基礎(chǔ)疾病，有糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑用藥史，3 例外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)下降，2 例完善淋巴細(xì)胞亞群檢查中，1 例NK 細(xì)胞、總B 淋巴細(xì)胞明顯下降，是PJP的高危人群。日本Shoji 等[12]在研究中發(fā)現(xiàn)，220例PJP 患兒基礎(chǔ)疾病以血液系統(tǒng)惡性腫瘤（45.0%）最常見(jiàn)，其次為實(shí)體腫瘤（37.7%）、原發(fā)性免疫缺陷?。?7.7%）、實(shí)體器官移植（12.7%），而目前國(guó)內(nèi)尚缺乏大樣本的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，對(duì)于存在高危因素的個(gè)體，進(jìn)行PJP 預(yù)防治療非常重要。歐洲白血病感染會(huì)議（ECIL）指南[13]針對(duì)PJP 的預(yù)防性治療建議為：ALL 患者從誘導(dǎo)治療至維持治療結(jié)束；自體和異基因造血干細(xì)胞移植患者從植入至移植后分別至少4個(gè)月和6 個(gè)月；對(duì)于應(yīng)用阿侖單抗、氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗及長(zhǎng)期應(yīng)用大量激素（潑尼松20mg/d，超過(guò)4 周）等藥物的患者，建議至完成治療后至少6 個(gè)月。對(duì)于肝移植患者，歐洲肝病協(xié)會(huì)（EASL）[14]建議在移植后應(yīng)接受至少6～12 個(gè)月的預(yù)防性治療。改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）[15]建議腎移植患者在移植后也應(yīng)給予至少6 個(gè)月的預(yù)防性治療。而目前對(duì)于實(shí)體瘤、自身免疫性疾病、腎臟疾病及其他需要長(zhǎng)期使用激素或免疫抑制劑治療的慢性疾病，尚缺乏專(zhuān)家共識(shí)。

對(duì)于臨床疑似非HIV 型PJP 患兒，建議立即抗PJ 治療。本研究中2 例患兒入院4 天內(nèi)開(kāi)始PJP治療，在治療7～8 天時(shí)出現(xiàn)臨床改善并順利撤機(jī)，與之前報(bào)道類(lèi)似[5]。1 例患兒入院12 天開(kāi)始PJP治療，因診斷延遲致開(kāi)始治療時(shí)間較晚，但經(jīng)抗PJ治療后，肺部感染治愈。3 例患兒抗PJ 治療方案為單用TMP-SMX，TMP 劑量按15～20mg·kg-1·d-1計(jì)算，分2 次或4 次給藥，療程21 天，肺部感染均好轉(zhuǎn)出院。國(guó)內(nèi)有報(bào)道卡泊芬凈聯(lián)合TMP-SMX 在重癥非HIV 型PJP 患者中取得了較好的療效[9]，且優(yōu)于單用TMP-SMX 治療[16]。也有研究認(rèn)為，二者聯(lián)用的治療作用較單藥并無(wú)顯著性差異[17]。但本研究表明，PJ 對(duì)磺胺類(lèi)藥物敏感，所以仍被推薦為一線治療藥物。

綜上所述，對(duì)于有基礎(chǔ)疾病、免疫抑制高危因素的非HIV 感染PJ 患兒，急性起病，出現(xiàn)發(fā)熱、干咳、進(jìn)行性呼吸困難等癥狀，肺部影像學(xué)示磨玻璃改變，伴有LDH、G 試驗(yàn)升高，應(yīng)高度懷疑PJP。因此類(lèi)患兒肺部體征、胸片有時(shí)表現(xiàn)不明顯，所以應(yīng)盡早完善CT 檢查，并推薦早期應(yīng)用NGS 診斷此類(lèi)不常見(jiàn)病原菌，在及時(shí)給予TMP-SMX 治療的同時(shí)應(yīng)注意混合感染，而對(duì)于高危患兒規(guī)范性預(yù)防用藥，仍有待于進(jìn)一步探索。