低頻超聲聯(lián)合微泡治療阿爾茨海默癥的研究進展

陳高舒，郭瑾璇，楊細飛，應明，沈圓圓

1.醫(yī)學超聲關鍵技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實驗室，廣東省生物醫(yī)學信息檢測與超聲成像重點實驗室，深圳大學生物醫(yī)學工程學院(深圳，518060)

2.深圳市疾病預防控制中心，深圳市現(xiàn)代毒理學重點實驗室(深圳，518055)

3.深圳市微生物基因工程重點實驗室，深圳市海洋生物資源與生態(tài)環(huán)境重點實驗室，深圳大學生命科學學院(深圳，518060)

低頻超聲聯(lián)合微泡治療阿爾茨海默癥的研究進展

陳高舒1，郭瑾璇1，楊細飛2，應明3，沈圓圓1

1.醫(yī)學超聲關鍵技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實驗室，廣東省生物醫(yī)學信息檢測與超聲成像重點實驗室，深圳大學生物醫(yī)學工程學院(深圳，518060)

2.深圳市疾病預防控制中心，深圳市現(xiàn)代毒理學重點實驗室(深圳，518055)

3.深圳市微生物基因工程重點實驗室，深圳市海洋生物資源與生態(tài)環(huán)境重點實驗室，深圳大學生命科學學院(深圳，518060)

血腦屏障是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的特殊生理結(jié)構(gòu)。它對血液中的物質(zhì)進入大腦具有高度選擇性，能夠阻止絕大多數(shù)外源性大分子物質(zhì)的進入，以維持腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，但是它也阻擋了大部分藥物分子的進入，成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的障礙。目前，低頻聚焦超聲聯(lián)合微泡的方法能夠短暫、有效、局部地開放血腦屏障，為腦部藥物輸送和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開辟了一個嶄新途徑。該文綜述了近幾年來利用低頻超聲聯(lián)合微泡治療阿爾茨海默癥的研究進展。

血腦屏障;低頻超聲;微泡;阿爾茨海默癥;β-淀粉樣蛋白(Aβ)

0 引言

阿爾茨海默癥(Alzheimer's Disease，AD)是常見的老年癡呆癥之一，占據(jù)了老年癡呆癥的50%～75%［1］。AD是進行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，伴有神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。據(jù)國際老年癡呆癥協(xié)會(Alzheimer's Disease International，ADI)公布的關于癡呆癥的國際調(diào)查報告統(tǒng)計，2010年全球癡呆癥患者數(shù)為3 560萬;每20年，患者數(shù)量將增倍;到2050年，全球患上癡呆性疾病的人數(shù)將增長到約1.15億［2］。據(jù)ADI的最新統(tǒng)計，全世界用于阿爾茨海默病患者照護的費用超過了6 000億美元，約占全球GDP的1%［3］。隨著中國步入老齡化社會，老齡人口的增多及AD發(fā)病率的增高，AD帶來的社會、經(jīng)濟問題日益嚴重，已成為社會的高負擔疾病。因此，有效治療AD成為迫切需要解決的問題。但治療AD會遇到一個嚴重的瓶頸問題，血腦屏障阻礙了許多大分子藥物進入腦內(nèi)從而影響疾病的治療效果。國內(nèi)外動物實驗表明，低頻超聲聯(lián)合微泡是一種無創(chuàng)、可逆、局部地開放血腦屏障的有效方法。目前，利用低頻聚焦超聲聯(lián)合微泡方式能夠靶向性地輸送大分子藥物至動物腦組織。近幾年來，已有動物實驗研究利用該方法將治療AD的大分子藥物成功輸送入腦，為AD疾病的治療帶來新的希望［24-25］。

1 AD的特征

AD患者腦部的主要病理特征是出現(xiàn)老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)［4-5］。遺傳基因突變、外界環(huán)境易感因素等其他因素共同作用改變淀粉樣前體蛋白的正常代謝過程，導致β-淀粉樣蛋白(Beta amyloid protein，Aβ)在神經(jīng)細胞外聚集沉淀形成老年斑，而細胞內(nèi)過度磷酸化的微管相關蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，導致軸突運輸、突觸和線粒體功能受損和神經(jīng)元死亡等神經(jīng)退行性病變，進而導致認知損害、運動障礙并隨著年齡增大而進行性惡化［6］。但AD發(fā)病機制很復雜，目前尚不十分清楚。AD病因?qū)W說有多種，而占主要地位之一的Aβ級聯(lián)學說提到，AD患者腦內(nèi)產(chǎn)生大量Aβ并聚集沉淀形成老年斑，因此認為減少Aβ在腦組織中的沉積可延緩或減輕AD的癥狀［7］。盡管關于AD的病因眾說紛紜，但是要開發(fā)治療AD的有效藥物或治療方案必須考慮到一個腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)面臨的特有問題:血腦屏障。因為血腦屏障的存在，會阻礙絕大多數(shù)的藥物輸送到腦部。

2 血腦屏障

血腦屏障是介于血液和腦組織之間的屏障結(jié)構(gòu)，它由構(gòu)成大腦血管的特定細胞組成，主要由腦的血管內(nèi)皮細胞間的緊密連接、完整的基膜、周細胞以及星形膠質(zhì)細胞突起等構(gòu)成［8］。這種分層結(jié)構(gòu)充當腦部的前線，防御血流中的有毒和有害物質(zhì)進入。在電子顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，腦血管內(nèi)皮細胞間緊密連接比其它組織中的緊密連接更為復雜，它構(gòu)成了一個連續(xù)密封的網(wǎng)，是大分子物質(zhì)經(jīng)內(nèi)皮細胞間路徑轉(zhuǎn)運的屏障，限制離子和非電解質(zhì)通過，阻止脂類化合物在外質(zhì)膜的自由擴散［9-11］。盡管循環(huán)的物質(zhì)可以通過轉(zhuǎn)細胞運輸途徑或受體介導的內(nèi)吞作用，穿過大腦微血管到達腦組織，但緊密連接還是會阻止循環(huán)的物質(zhì)通過細胞旁路途徑進入腦部［12］。因此，緊密連接是血腦屏障的主要結(jié)構(gòu)基礎之一。內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞底部及周細胞相結(jié)合減弱了血腦屏障的通透性。血腦屏障的存在，使得只允許氣體及分子量小于400～500 Da的脂溶性小分子物質(zhì)通過，這樣一方面阻止了有害物質(zhì)由血液進入腦組織，保證了腦內(nèi)環(huán)境的高度穩(wěn)定性，但同時也阻礙了許多有治療作用的大分子物質(zhì)進入腦內(nèi)從而影響疾病的治療效果［13］。

3 跨越血腦屏障輸送藥物的方法

為了增強藥物透過血腦屏障進入腦組織，目前，在臨床前和臨床上主要有以下幾種方式:

(1)對藥物進行修飾使得它們具備脂溶性

用可溶于脂類的物質(zhì)或者可與脂類載體共存的物質(zhì)去修飾藥物，而達到藥物的脂類化，但藥物脂類化存在一定的缺陷:增加了周圍器官對脂類化藥物的吸收，減少了藥物的利用度［14］。

(2)使用藥物載體

藥物被封裝進入到膠狀的載體(比如:脂質(zhì)體、納米顆粒等)內(nèi)部，或者結(jié)合蛋白質(zhì)、多肽受體或者抗體［15］。藥物載體方面，已經(jīng)有不少關于脂質(zhì)體和納米顆粒方面的研究，比如:對脂質(zhì)體和納米顆粒的表面進行改造，利用血腦屏障的特異性機制輸送藥物到中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)［16］。但是藥物載體制備方法復雜、成本高、大大限制了應用。

(3)靜脈注射高滲透性的溶液(比如:甘露醇、樹膠醛醣)開放血腦屏障

注射高滲透性的溶液會引起腦部毛細血管壁內(nèi)皮細胞的收縮，能短暫地開放血腦屏障［17］。但這種方法不能局部性開放血腦屏障，同時毒性的物質(zhì)能夠滲透進入腦組織，因此會引起周圍細胞和神經(jīng)細胞受損傷［18］。

(4)經(jīng)顱注射藥物入腦組織或腦室

經(jīng)顱注射藥物入腦組織或腦室，它是一種有創(chuàng)的方式，很可能會引起腦組織功能區(qū)受損［19］。

(5)低頻聚焦超聲聯(lián)合微泡開放血腦屏障

低頻聚焦超聲聯(lián)合微泡的方法展現(xiàn)出了巨大的應用潛力，因為該方法具有獨特的優(yōu)勢，可以無創(chuàng)、可逆、局部地開放血腦屏障，避免了傳統(tǒng)開放方法的局限性和副作用。微泡是一種包膜微米級的氣泡，以磷脂、白蛋白、糖類、非離子表面活性劑或可生物降解的高分子多聚物等物質(zhì)為殼膜［20］。在臨床上常用作超聲造影劑。當處于超聲聚焦區(qū)域時，微泡會吸收能量并開始振蕩，這種機械效應會影響到血管的緊密連接和細胞旁路途徑，使血腦屏障的通透性發(fā)生短暫性的變化。因此，近幾年來出現(xiàn)了利用聚焦超聲聯(lián)合微泡輸送藥物治療AD的研究，下面對這方面的研究進展作一小結(jié)。

4 低強度聚焦超聲聯(lián)合微泡輸送治療AD的藥物

2001年Hynynen等利用聚焦超聲聯(lián)合微泡方法成功地開放了實驗兔的血腦屏［21］。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)當超聲與微泡聯(lián)合使用時，能以較低的聲壓短暫性地開放血腦屏障，并沒有產(chǎn)生任何組織受損及神經(jīng)損傷現(xiàn)象，為腦部藥物輸送和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開辟了一個嶄新途徑。其后，許多研究表明，超聲聯(lián)合微泡能夠促進大分子藥物進入腦組織。近幾年，逐漸出現(xiàn)了利用該方法輸送藥物入腦治療AD的研究，表1總結(jié)了這些研究中所采取的超聲聯(lián)合微泡治療的參數(shù)。

表1 超聲聯(lián)合微泡治療AD的動物實驗參數(shù)Tab.1 The parameters used in studies of treating AD animals using focused ultrasound w ith m icrobubbles

Aβ的沉積是引起AD患者腦部神經(jīng)元死亡的重要原因之一，因此抑制Aβ的產(chǎn)生、聚集或促進其清除成為許多治療AD研究的靶標。目前已有的利用超聲聯(lián)合微泡方法輸送大分子藥物治療AD采用的也是這種策略，為刺激內(nèi)源性抗體的主動免疫或直接靜脈注射外源性抗體的被動免疫治療AD。2008年Raymond等首次發(fā)現(xiàn)超聲聯(lián)合微泡能夠輸送抗淀粉樣蛋白的抗體到AD鼠腦部［24］。利用熒光顯微鏡觀察到抗Aβ抗體能跨越血腦屏障并結(jié)合到淀粉樣斑塊，但需要靜脈注射高濃度的抗Aβ抗體才能治療AD［24］。2010年，Jord?o等再次證明聚焦超聲聯(lián)合微泡開放血腦屏障輸送抗體治療AD的有效性，并利用磁共振成像(MRI)引導聚焦超聲輸送抗Aβ免疫球蛋白G抗體(BAM-10)到TgCRND8鼠的腦部，用的抗體劑量少(0.04 mg)，比Raymond等人輸送抗Aβ抗體到腦部時劑量低約100倍［25］。此外，病理學檢測發(fā)現(xiàn)，輻照后第4 d經(jīng)超聲輻照的鼠的右腦，與未輻照的左腦對比，Aβ斑塊面積減少23%，Aβ斑塊的數(shù)量減12%［25］。但是該研究沒有驗證AD鼠行為學改變情況。2014年，Burgess等通過雙光子共聚焦熒光顯微鏡觀察到經(jīng)超聲聯(lián)合微泡輻照AD鼠腦，血管的直徑對血腦屏障通透性有顯著影響［26］。與正常鼠血管相比，AD鼠腦的血管壁上存在Aβ的沉積，對超聲微泡引起的通透性的增強起到削弱作用，推測原因可能是因為Aβ的沉積減少了血管壁的彈性，這些研究結(jié)果表明.血管壁的力學特性對超聲聯(lián)合微泡增強血管通透性的效果有重要影響。因此，在將來采用該技術(shù)治療AD時，需要考慮到AD腦部血管的特殊性所帶來的影響。

上述研究中均采用了抗Aβ抗體藥物，利用聚焦超聲聯(lián)合微泡將其輸送至腦部以達到治療AD的目的。而最新的研究結(jié)果表明，僅利用超聲聯(lián)合微泡開放血腦屏障，無需輸送任何藥物，能減少動物腦內(nèi)Aβ斑塊的沉積或改善動物的空間學習記憶能力［27-29，31］。2013年，Jord?o等首次發(fā)現(xiàn)，MRI引導下利用聚焦超聲聯(lián)合微泡技術(shù)能顯著降低TgCRND8鼠腦內(nèi)Aβ斑塊的沉積，而無需輸送任何外源性抗體藥物［27］。研究結(jié)果表明，TgCRND8鼠的右腦經(jīng)聚焦超聲聯(lián)合微泡輻照之后第4 d，與未進行超聲輻照的左腦相比，Aβ斑塊的大小減少20%，總面積減少13%，但是Aβ斑塊的數(shù)量未發(fā)生顯著變化，該研究也沒有在行為學上對AD鼠進行測試。2014年，Burgess等在MRI引導下將聚焦超聲靶向至7月齡的TgCRND8鼠腦部海馬區(qū)，聯(lián)合微泡開放了血腦屏障［28］。該研究利用Y型迷宮測定TgCRND8鼠在該迷宮三個臂中的探索停留時間，以表征TgCRND8鼠的空間記憶能力的變化。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)聚焦超聲處理之后的AD小鼠，在新異臂的停留時間由24 s增加到了48 s，與正常小鼠無明顯差異。這種行為學的改善與淀粉樣斑塊的大小及數(shù)量的減少相關，超聲輻照后，海馬區(qū)內(nèi)平均斑塊大小減少20%，斑塊的總數(shù)量減少19%。這項研究從動物行為學上證明了低頻超聲聯(lián)合微泡治療能夠改善AD小鼠的癡呆癥狀，為該方法走向臨床應用進一步提供了實驗依據(jù)。2015年，Leinenga等對AD鼠(APP23-Tg)的全腦進行掃描式超聲輻照，亦未注射任何治療藥物［29］。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過超聲掃描式輻照之后的AD小鼠大腦皮層區(qū)的淀粉樣斑塊減少56%，斑塊數(shù)量減少52%，斑塊負荷水平明顯降低。該研究通過Y型迷宮、新物體識別及主動回避任務對小鼠進行行為學測試，發(fā)現(xiàn)經(jīng)重復掃描式超聲處理之后的AD小鼠的空間探索和記憶能力明顯改善［29-30］。Leinenga等對低頻超聲聯(lián)合微泡治療能夠改善AD小鼠癥狀的機制進行了初步地探索，通過共聚焦熒光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)小鼠腦部大量的Aβ被小膠質(zhì)細胞的溶酶體所吞噬。這種清除作用可能與兩種潛在的機制相關:開放血腦屏障使得內(nèi)源的免疫球蛋白IgG和IgM從血液進入腦組織;星形膠質(zhì)細胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細胞被激活從而清除Aβ［16，27，29］。因此，有必要進一步地深入探索該方法能夠降低Aβ沉積的機制。

上述研究證實了低頻聚焦超聲聯(lián)合微泡治療在開放動物血腦屏障的同時，能夠降低腦內(nèi)Aβ的負荷水平。在Burgess的研究中，還發(fā)現(xiàn)了該方法能增強神經(jīng)元的可塑性，結(jié)果顯示新生神經(jīng)元數(shù)量增加250%且神經(jīng)元的樹突增長332%［28］。2015年，Lin等人的研究中建立了氯化鋁誘導的腦損傷大鼠模型發(fā)現(xiàn)，低強度脈沖超聲能增強模型鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF和GDNF)表達，降低鋁引起的大腦損傷及認知功能障礙，同時降低了腦內(nèi)Aβ的沉積［31］。該研究通過Morris水迷宮的空間導航任務對大鼠進行了行為學測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)低強度超聲輻照之后的模型大鼠，在第21、42 d的探索原有平臺的所花費的滯留時間和探索時間明顯縮短，表明經(jīng)過低強度脈沖超聲刺激能改善腦損傷大鼠的空間學習和記憶能力［31-33］。這些研究結(jié)果提示了低頻聚焦超聲聯(lián)合微泡能夠?qū)δX損傷的神經(jīng)元起到一定的保護作用。

5 小結(jié)與展望

目前，眾多的研究均表明，利用低頻聚焦超聲聯(lián)合微泡治療能短暫、安全、有效地開放血腦屏障，并能夠靶向性地輸送大分子藥物至動物腦組織［24-25］，為顱腦疾病的治療提供了新的途徑，也為AD疾病的治療帶來了新的思路。本文通過國內(nèi)外的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，將低頻超聲聯(lián)合微泡應用于治療AD動物的研究尚處于起步階段，研究結(jié)果卻振奮人心，相信在不久的將來，該方法治療AD會有所突破。

但是，若要將這種技術(shù)應用到臨床上，還面臨著諸多問題。首先，人腦顱骨較厚，會引起明顯的超聲波的衰減和傳播路徑的改變，從而影響超聲對病變部位的定位。第二，該方法涉及到超聲參數(shù)和微泡劑量的優(yōu)化問題，如何選擇最適宜的超聲參數(shù)和微泡劑量，確保重復性良好，同時能達到較好的治療效果，還需要進行大量的實驗研究［34］。第三，AD疾病發(fā)病原因復雜，至今尚無定論，如何選擇治療靶點，并結(jié)合低頻超聲聯(lián)合微泡的方法仍需進行深入地探索和研究。

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國產(chǎn)二代基因測序儀面世

日前，中科紫鑫科技有限公司正式推出BIGIS二代測序儀系統(tǒng)。它是由中科院基因組所和半導體所共同參與研發(fā)，整合了一系列機電控制、微流體、光學和軟件控制系統(tǒng)的高度集成的新一代測序平臺。BIGIS測序儀系統(tǒng)可提供包括全基因組測序、靶向區(qū)域重測序、數(shù)字表達譜分析等在內(nèi)的全套測序解決方案，廣泛應用于感染性疾病的病因鑒定與基因診斷、遺傳病基因診斷與篩查、腫瘤與血液病的基因檢測與個體化診療、檢驗檢疫以及藥物基因組學等多種健康與疾病相關領域。

中科紫鑫與中國檢驗檢疫研究院、北京大學人民醫(yī)院、北京出入境檢驗檢疫局、中國海洋大學、中國中醫(yī)藥大學等客戶簽訂了試用協(xié)議。這標志著我國第一款具有自主知識產(chǎn)權(quán)的實用型國產(chǎn)測序儀，將在多個領域的測序中得到應用。

BIGIS測序儀外形精致，適合中小型實驗室。其成本低于進口設備的三分之一，應用成本低于進口設備的五分之一，它將徹底改變我國基因測序儀依賴進口的局面。

(本刊訊)

Recent Progress of the Treatment of Alzheimer's Disease Using Low-frequency Ultrasound Combined w ith M icrobubbles

CHEN Gaoshu1，GUO Jinxuan1，YANG Xifei2，YING Ming3，SHEN Yuanyuan1
1.National-Regional Key Technology Engineering Laboratory for Medical Ultrasound，Guangdong Key Laboratory for Biomedical Measurements and Ultrasound Imaging，School of Biomedical Engineering，Shenzhen University(Shenzhen，518060)
2.Shenzhen Center for Disease Control and Prevention Key，Laboratory of Modern Toxicology of Shenzhen(Shenzhen，518055)
3.Shenzhen Key Laboratory of Microbial Genetic Engineering，Shenzhen Key Laboratory of Marine Bioresources and Ecology，College of Life Sciences，Shenzhen University(Shenzhen，518060)

The blood-brain barrier is a specialized cellular and metabolic barrier in the central nervous system.It has a highly selective permeability for substances in the blood circulation.Majority of exogenous soluble molecules are prevented entering into the brain from the bloodstream to protect neuron tissues.However，it also hinders the delivery of neurotherapeutic drugs into brain and becomes themain obstacle for the treatment of central nervous system diseases.Low-frequency focused ultrasound combined withmicrobubbles can open the blood-brain barrier transiently，noninvasively and locally，thus has a great potential to deliver drugs into brain.This paper reviews the current progress of therapy of Alzheimer's disease using low-frequency ultrasound with microbubbles.

blood-brain barrier，low-frequency ultrasound，microbubbles，Alzheimer's disease，Beta amyloid protein(Aβ)

R454

A

1674-1242(2015)03-0153-06

10.3969/j.issn.1674-1242.2015.03.007

2015-07-07)

深圳市戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項資金基礎研究項目(JCYJ20140828163634004)

陳高舒，研究生，研究方向:生物醫(yī)學工程，E-mail:1573437216@qq.com

沈圓圓，講師，碩士生導師，E-mail:shenyy@szu.edu.cn