中西醫(yī)治療原發(fā)性宮頸非霍奇金淋巴瘤及預(yù)后研究綜述＊

藺 茹，孫建平，孟 娟，邵亞雯△

（1.甘肅省婦幼保健院宮頸癌防治中心，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅省婦幼保健院病理科，甘肅 蘭州 730050；3.甘肅省張掖市甘州區(qū)婦幼保健院，甘肅 張掖 734000）

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma，NHL）起源于女性生殖系統(tǒng)，在臨床上是罕見的，占非霍奇金淋巴瘤的1.5%及婦科惡性腫瘤的0.5%以下[1]。淋巴結(jié)外非霍奇金淋巴瘤可累及胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，然而，它有時(shí)也會在乳腺、甲狀腺、前列腺、骨骼和女性生殖道中被發(fā)現(xiàn)。近年來對原發(fā)性宮頸非霍奇金淋巴瘤診治研究中中西醫(yī)結(jié)合的綜合治療方法有了更多的實(shí)踐探索。文章將對其流行病學(xué)特征、診斷方法與中西醫(yī)治療進(jìn)展、預(yù)后影響因素等方面進(jìn)行綜述。

1 近年國內(nèi)外非霍奇金淋巴瘤發(fā)病趨勢

通過檢索全球健康交換數(shù)據(jù)GHDx（https://ghdx.healthdata.org/）顯示，1990—2019 年中國NHL發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加趨勢，不同年份發(fā)病率的增幅不同，男性群體發(fā)病率始終高于女性群體，老年群體為NHL 高危人群[2]。根據(jù)已有的資料可以發(fā)現(xiàn)，一是發(fā)病率增加，隨著環(huán)境變化、人口老齡化和生活方式改變，中國的非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病人數(shù)正在不斷增加。同樣的趨勢在全球范圍內(nèi)也很普遍。二是晚期診斷比例高，鑒于非霍奇金淋巴瘤的早期癥狀不明顯，許多患者在病情發(fā)展到較晚階段時(shí)才得到確診，這對改善患者預(yù)后和降低死亡率造成了困難。三是更多治療方案選擇，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，包括免疫療法、靶向療法和中醫(yī)治療在內(nèi)的新型治療手段正在改變NHL 的治療模式和治療效果。相較于其他各國，中國NHL發(fā)病率處于中等水平。盡管疾病的發(fā)病率正在上升，但許多新的治療方法已經(jīng)能夠有效地延長患者的生存期并改善生活質(zhì)量。無論在預(yù)防、疾病的早期識別，還是在疾病的治療和護(hù)理方面，中國的醫(yī)療系統(tǒng)都在不斷努力，尤其是中醫(yī)在相關(guān)研究中的積極探索，可以降低非霍奇金淋巴瘤對公眾健康的影響。

2 宮頸非霍奇金淋巴瘤發(fā)病特點(diǎn)

惡性淋巴瘤在血液腫瘤中的發(fā)病率位列第一，是世界發(fā)病率較高的十大腫瘤之一，近年來發(fā)病率仍在持續(xù)升高，其亞型眾多，且具有較高的異質(zhì)性[2]。按照其病理類型，可分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩類，NHL結(jié)外病變較HL多。

女性生殖道原發(fā)性淋巴瘤是一種罕見的疾病，占所有淋巴結(jié)外淋巴瘤病例的0.2%～1.1%[3]。Ensor等[4]報(bào)道子宮多個(gè)部位都可發(fā)生原發(fā)性NHL，其中宮頸為最常見的部位，約占56.1%。診斷原發(fā)性宮頸非霍奇金淋巴瘤（Primary Cervical Non-Hodgkin’s Lymphoma,PCNHL）時(shí)的年齡范圍較大[5]，約20～80 歲，平均年齡為40～59歲，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的組織學(xué)類型。

3 宮頸非霍奇金淋巴瘤臨床表現(xiàn)

宮頸NHL缺乏典型的惡性淋巴瘤癥狀如發(fā)熱、疲乏、盜汗、體重下降等表現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)可能會因個(gè)體差異而不同，與常見的宮頸腫瘤表現(xiàn)相似，通常呈現(xiàn)為陰道異常流血，婦科檢查和/或性生活后的接觸性出血以及陰道排液，但可能陰道流血多少與宮頸病灶大小呈負(fù)相關(guān)[6]，晚期可出現(xiàn)鄰近器官破壞或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。少數(shù)病例沒有癥狀或表現(xiàn)為性交困難及盆腔痛[7]，婦檢可見宮頸呈糜爛樣、息肉樣、扁平或結(jié)節(jié)性占位，提示醫(yī)生應(yīng)重視婦科檢查及相關(guān)的盆腔檢查，以減少漏診，對異常陰道出血，尤其是老年人需更加重視。

4 宮頸非霍奇金淋巴瘤的陰道鏡及超聲表現(xiàn)

宮頸NHL 在陰道鏡下常?？梢妼m頸表面及頸管內(nèi)贅生物，其質(zhì)地脆，觸血明顯，表面可見增大、扭曲的異型血管，有時(shí)可表現(xiàn)為宮頸肥大，質(zhì)地的改變、較硬，頸管內(nèi)出血陽性，但這些都與宮頸惡性腫瘤陰道鏡所見極其相似，因此陰道鏡對該病無特異性的診斷，此時(shí)宮頸活檢顯得尤為重要，對病灶位于宮頸管者有時(shí)需要多次深部活檢才能確診。

宮頸癌典型的超聲聲像圖常表現(xiàn)為[8]：宮頸增大，形態(tài)改變，內(nèi)見不規(guī)則低回聲實(shí)質(zhì)性團(tuán)塊，一般較易診斷；而宮頸淋巴瘤由于單一成分腫瘤細(xì)胞克隆性增生浸潤，間質(zhì)腫瘤細(xì)胞較少，且多為幼稚細(xì)胞并存在間質(zhì)硬化，超聲顯示病灶回聲更低且邊界清晰，并可探及斑片狀、絮狀稍高回聲，血流豐富，呈高速中等阻力動脈頻譜[9]。由此可見，超聲下宮頸癌與宮頸NHL 區(qū)別不典型，易誤診，要求超聲醫(yī)生須仔細(xì)辨認(rèn)，才有可能尋找到不同于典型宮頸癌超聲表現(xiàn)的蛛絲馬跡。

5 宮頸非霍奇金淋巴瘤的病理診斷

宮頸非霍奇金淋巴瘤最初起源于宮頸間質(zhì)，宮頸鱗狀上皮在早期通常不累及，細(xì)胞學(xué)專家可能無法在宮頸細(xì)胞學(xué)涂片中準(zhǔn)確識別，導(dǎo)致陽性率較低；因其發(fā)病機(jī)制非常見宮頸癌病因（持續(xù)高危的HPV感染），HPV檢測常常為陰性，因此對于此類疾病的發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生不能過度依賴常規(guī)宮頸癌篩查方法，需進(jìn)一步分析研判。

宮頸NHL的確診主要依賴活體組織病理檢查，其病檢表現(xiàn)為[10]：腫瘤細(xì)胞彌漫浸潤性生長，細(xì)胞中等偏大，核圓形或卵圓形，異型性明顯，核分裂多見。但是即使對于資深的病理學(xué)家來說，光鏡下HE 形態(tài)依然很難做出正確的診斷，需結(jié)合免疫組化及基因檢測進(jìn)行診斷及鑒別診斷，既往報(bào)道提示LCA, vimentin, CD20, CD30, Bcl-6、Bcl-2 及基因重排被應(yīng)用于該病診斷[11]。然而，確認(rèn)宮頸非霍奇金淋巴瘤的診斷要綜合考慮臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查以及其他相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

6 宮頸非霍奇金淋巴瘤的中西醫(yī)治療及預(yù)后

由于宮頸非霍奇金淋巴瘤罕見，目前沒有明確的治療共識，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、臨床分期、病理分級及全身情況選擇個(gè)性化的治療，方案包括化療、放療、手術(shù)等?；仡櫸墨I(xiàn)，趨于以化療為主的綜合治療方案。推薦以加入或不加入利妥昔單抗（R）的CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍）化療方案為主[12]。目前針對淋巴結(jié)的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤主要采用R-CHOP 聯(lián)合化療，之后行鞏固性放療，取得了不錯的效果[13]，有報(bào)道5年生存率約為80%[14]?；熀蟮难a(bǔ)充放療也是可推薦的，尤其對于體積較大的腫瘤（>10 cm）或化療反應(yīng)不佳仍有殘留腫瘤存在時(shí)[15]。淋巴瘤被認(rèn)為是化療和放療敏感性腫瘤[16]，因此，手術(shù)的作用是有限的，但鑒于這些患者最初是由婦科醫(yī)生檢查發(fā)現(xiàn)的，手術(shù)切除腫瘤的情況并不少見。希望保留生育能力的年輕患者可建議宮頸錐切術(shù)后行化療及嚴(yán)密隨訪[17]。目前沒有證據(jù)證明婦科根治性手術(shù)對該病預(yù)后有利[18]，但手術(shù)可作為化療前后的補(bǔ)充手段。與其他婦科惡性腫瘤不同的是，原發(fā)性生殖道淋巴瘤預(yù)后良好，即使診斷時(shí)期別較晚也是如此[19]。Goda 等[20]報(bào)道4 名患者均接受6 個(gè)周期的R-CHOP/R-CEOP 方案治療，之后對宮頸和宮頸旁淋巴結(jié)進(jìn)行鞏固放療，患者平均無瘤生存期為20 個(gè)月（追蹤范圍8～43 個(gè)月），所有患者均無局部或全身復(fù)發(fā)?；颊叩念A(yù)后與年齡、全身狀況、腫瘤大小、臨床分期、病理分型和血清乳酸脫氫酶（LDH）等密切相關(guān)。

中醫(yī)治療非霍奇金淋巴瘤主要依賴于中藥、針灸和其他具有振興機(jī)體整體健康的治療方式。常用于治療淋巴瘤的中藥包括黃芪、白術(shù)、黃柏等。這些中藥可以提高免疫力，有助于減少化療或放療的副作用，改善生活質(zhì)量，延長存活期。針灸可以舒緩疼痛，緩解化療或放療的一些副作用，如惡心、嘔吐、疲勞等。中醫(yī)認(rèn)為瘤是由濕、瘀、毒、熱等病因引起的，所以治療的重點(diǎn)在于祛濕排毒。養(yǎng)生是中醫(yī)中非常重要的一個(gè)概念，包括合理飲食，良好的睡眠，適度運(yùn)動和良好的精神狀態(tài)等。盡管中醫(yī)治療非霍奇金淋巴瘤可以達(dá)到一定治療效果，但是不能代替化療、放療、免疫療法和靶向療法等治療手段。

王焱和徐瑞榮[21]認(rèn)為，淋巴瘤之病因，無外乎痰、瘀、虛。淋巴瘤患者可能由于天生基礎(chǔ)體質(zhì)不足，或者受到藥物和放射線的損害，抑或因年老體弱，從而導(dǎo)致濡養(yǎng)不足和髓海空虛。這些情況下，人體的氣血會出現(xiàn)虧虛，風(fēng)邪攜著熱毒侵入內(nèi)部，或者因?yàn)榍榫w問題導(dǎo)致氣郁火生，還可能是脾虛濕濁內(nèi)阻，這些癥狀久而久之最終轉(zhuǎn)化為“痰”，并在腠理之下形成痰核。他們認(rèn)為淋巴瘤被視為痰瘀相結(jié)，氣血虛弱的疾病。在對病狀進(jìn)行診視時(shí)，需要把握住疾病與體質(zhì)間的勝負(fù)關(guān)系。例如，在病情穩(wěn)定的情況下，可以利用益氣扶正和清熱消痰的方法進(jìn)行治療，而在病情惡化的階段，則需要用解毒散結(jié)和活血化瘀的手段進(jìn)行對癥治療。

李雪松等[22]認(rèn)為，針對NHL 的主要治療方案為化療，而其研究團(tuán)隊(duì)在化療中聯(lián)合扶正養(yǎng)榮膏發(fā)揮了獨(dú)特的中醫(yī)優(yōu)勢，具有明顯改善NHL化療患者免疫功能，減少化療中臨床癥狀的作用，從而保證化療按時(shí)進(jìn)行及治療的有效性；研究中提示該方劑可明顯提高血清T細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+水平以及明顯降低血清CD8+T 細(xì)胞水平，血清IgA、IgG、IgM 水平上升明顯，表明扶正養(yǎng)榮膏可增強(qiáng)NHL 化療患者免疫功能。

夏清等[23]認(rèn)為，從健脾祛痰化濁論治非霍奇金淋巴瘤，攻邪重在溫陽祛痰，扶正重在補(bǔ)脾化濁。雖然對于非霍奇金淋巴瘤的病因和病機(jī)，中醫(yī)界的認(rèn)知并無一致性，但多數(shù)臨床醫(yī)生傾向于從“痰”論點(diǎn)進(jìn)行治療。一些研究者已對近30 年的文獻(xiàn)進(jìn)行整理，他們主要研究的是中醫(yī)如何用不同的理論和藥物來治療淋巴瘤，結(jié)果顯示“痰結(jié)”被視為淋巴瘤實(shí)性證候中最常見的要素[24]。近20 年來的淋巴瘤的中醫(yī)辨治規(guī)律的相關(guān)文獻(xiàn)研究也顯示，目前臨床治療淋巴瘤最常用的3 個(gè)方劑分別為消瘰丸、陽和湯和二陳湯[25]。藥理學(xué)的最新研究證明，消瘰丸能有效影響淋巴瘤中過度增長的T 細(xì)胞的PD-1/PDL1 通路，積極調(diào)節(jié)淋巴瘤患者的免疫失調(diào)狀況[26]。此外，關(guān)于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的治療，臨床試驗(yàn)也已經(jīng)證實(shí)，祛痰化濕法較其他療法具有明顯優(yōu)勢。總的來說，消瘰丸和祛痰化濕法的應(yīng)用對于改善淋巴瘤患者的生活質(zhì)量、自我體驗(yàn)以及提升治療成效具有重要價(jià)值[27]。

孫韜等[28]認(rèn)為基本病理機(jī)制非霍奇金淋巴瘤與氣滯、痰凝和虛弱有關(guān)，治療時(shí)需針對“氣”“痰”和“虛”3方面進(jìn)行。實(shí)證類型的非霍奇金淋巴瘤患者可分為氣郁痰凝、寒痰凝滯和痰熱瘀毒。在早期治療中，應(yīng)先使用化痰方面的藥阻止病邪擴(kuò)散變異發(fā)展，并輔以行氣藥；中期寒痰患者應(yīng)遵循溫化兼治，瘀血患者宜用以攻破兼治，對于頑固性痰凝和瘀血凝結(jié)的患者可用蟲類藥物進(jìn)行治療；晚期治療應(yīng)重視補(bǔ)益?；邓幹饕絼┌柡蜏⑾璧?。臨床應(yīng)用中，陽和湯常用于治療氣血流轉(zhuǎn)不暢、寒凝痰阻所導(dǎo)致的各種疾病[29]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，陽和湯與化療聯(lián)合治療淋巴瘤具有良好的療效[30]。

徐鑫等[31]依據(jù)多年的臨床實(shí)踐，觀察到腫瘤患者因接受手術(shù)和放射化療等治療，常導(dǎo)致脾腎陽虛，存在本虛標(biāo)實(shí)的情況，因此，在治療腫瘤患者時(shí)，常以溫陽為主，以陽和湯為基礎(chǔ)方案并進(jìn)行適當(dāng)?shù)募訙p。蔣士卿指出，陽和湯藥力集中、簡潔明了，能散寒溫陽且不損傷陰，因此在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出較好的療效。而二陳湯則是治療痰濕證的基礎(chǔ)方案。古籍文獻(xiàn)整理者發(fā)現(xiàn)，自秦漢時(shí)期，就已有飲食偏嗜與痰濕體質(zhì)相關(guān)的論述，至明清時(shí)期發(fā)展到頂峰。不同歷史時(shí)期的中醫(yī)大家對痰濕癥狀常用的藥方包括二陳湯、補(bǔ)中益氣湯、導(dǎo)痰湯等[32]。現(xiàn)代醫(yī)生則通常以二陳湯為基礎(chǔ)方，配合其他藥品，對痰濕證進(jìn)行個(gè)體化治療。

胡凱文和衛(wèi)月[33]認(rèn)為，在對腫瘤進(jìn)行治療時(shí)，我們應(yīng)重視腫瘤另一關(guān)鍵病理機(jī)制，即脾胃功能的失調(diào)，以及清濁之間的相互干擾。來自老齡化、環(huán)境惡化和不好的作息飲食等因素都可能引發(fā)脾胃功能的紊亂。對于惡性腫瘤來說，全身性、系統(tǒng)性的治療應(yīng)更聚焦于恢復(fù)脾胃的正常功能，確保脾胃能有效地產(chǎn)生氣血以滋養(yǎng)自身的精氣，同時(shí)也有助于升清降濁，調(diào)節(jié)體內(nèi)的新陳代謝平衡。芳香類藥物以其獨(dú)特的辛香穿透特性，能夠調(diào)理氣血、破瘀散結(jié)，同時(shí)具有諸如刺激神經(jīng)、擴(kuò)張血管、促進(jìn)胃液分泌等多種功效。胡凱文經(jīng)常使用芳香類藥物來化濕健脾開胃，同時(shí)也常使用生薏苡仁、茯苓、豬苓、澤瀉等藥物以健脾助化痰除濕。

7 宮頸非霍奇金淋巴瘤患者的妊娠影響

對于有生育要求的女性來說，應(yīng)盡可能避免放療或手術(shù)對生育力的影響，當(dāng)聯(lián)合GnRH 激動劑的使用時(shí)，目前化療方案對生育的影響比較小，當(dāng)然卵巢凍存技術(shù)也為我們保留患者生育力提供了一種新型的方式和思路。目前沒有針對宮頸NHL 治療后最安全的分娩方式的推薦，既往文獻(xiàn)報(bào)道[34-36]提示大多數(shù)妊娠發(fā)生在治療后的1～5 a，陰道分娩及剖宮分娩均有。

8 小結(jié)

中西醫(yī)結(jié)合治療對于宮頸非霍奇金淋巴瘤，是行之有效的方法。在中西醫(yī)結(jié)合治療中，需根據(jù)患者具體情況，西醫(yī)手段為主，中醫(yī)手段為輔以達(dá)到緩解癥狀、調(diào)整體質(zhì)、降低復(fù)發(fā)率等效果。特別是中草藥，還需要考慮其可能與化療藥物或靶向藥物之間的相互作用。醫(yī)生根據(jù)患者個(gè)體情況制定出個(gè)性化的治療方案，要關(guān)注任何意外的副作用或變化。原發(fā)于宮頸的NHL 與常見宮頸惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)、陰道鏡圖像、超聲表現(xiàn)相似，即使病理組織學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)也診斷難度較大，因此容易延誤診斷、誤診甚至漏診，為避免或減少以上情況的發(fā)生，需要婦科醫(yī)生及病理科醫(yī)生共同合作，盡可能早期鑒別診斷，從而可以更早地干預(yù)治療。該病目前沒有明確的治療共識，方案包括化療、放療、手術(shù)等，化療為該病的主要治療方法，在緩解宮頸非霍奇金淋巴瘤患者癥狀及副作用方面，中醫(yī)有更好的表現(xiàn)和效果，同時(shí)也還存在諸多不足：一是對非霍奇金淋巴瘤病理機(jī)制，中醫(yī)辨證分型方面有多種觀點(diǎn)，在藥性配伍中存有差異，還需要持續(xù)的研究和標(biāo)準(zhǔn)化；二是某些中醫(yī)治療方案僅停留在經(jīng)驗(yàn)層面，尚未通過嚴(yán)謹(jǐn)、長期和科學(xué)的臨床實(shí)踐進(jìn)行驗(yàn)證；三是在關(guān)于臨床用藥方面，對療效的評價(jià)和監(jiān)測也需要進(jìn)一步提高，藥的療效、藥物有效成分分析等方面的研究還存在樣本體量小和觀察周期短的問題。未來，針對宮頸非霍奇金淋巴瘤的基礎(chǔ)和臨床研究將繼續(xù)深入，配合中醫(yī)的分期、分型論治，使用對癥的中藥調(diào)理聯(lián)合化療的中西醫(yī)結(jié)合的方式，探索形成合理規(guī)范的診療方法，可以更好地提升治療成果、減輕化療的副作用、強(qiáng)化治療效果、改善預(yù)后結(jié)果，同時(shí)還需要提升患者的生存比例和生活品質(zhì)。