幾種抗生素藥物及中間體的合成研究

肖東北，沈 星

（普洛藥業(yè)股份有限公司，浙江東陽 322118）

1 頭孢噻呋鈉及其中間體合成研究

1.1 頭孢噻呋鈉的概述

頭孢噻呋鈉是一種頭孢菌素類的廣譜抗菌藥物。其對革蘭氏陰性菌、陽性菌的抗菌作用非常顯著。頭孢噻呋鈉通過轉(zhuǎn)錄肽酶實(shí)現(xiàn)對黏肽阻斷的合成，促進(jìn)細(xì)菌細(xì)胞壁缺失，進(jìn)而發(fā)揮其殺菌作用。頭孢噻呋的β-內(nèi)酰胺環(huán)具有很強(qiáng)的穩(wěn)定性，耐藥菌不容易破壞其穩(wěn)定性。

在我國的畜禽養(yǎng)殖行業(yè)發(fā)展過程中，在畜禽類疾病的預(yù)防與治療方面，合成抗菌藥物以及抗生素藥物應(yīng)用得非常廣泛，其在促進(jìn)動(dòng)物生長、預(yù)防動(dòng)物因疾病死亡等方面發(fā)揮著重要作用，同時(shí)也能夠促進(jìn)動(dòng)物源病菌排放率的有效降低，使得公共衛(wèi)生水平得到進(jìn)一步提升。在獸醫(yī)臨床上，頭孢噻呋鈉的應(yīng)用頻率非常高，應(yīng)用范圍也非常廣泛。

1.2 頭孢噻呋鈉的合成現(xiàn)狀分析

頭孢噻呋是一種頭孢菌素類抗生素，是畜禽專用的抗生素藥物。頭孢噻呋是在20世紀(jì)80年代初被首次合成出來，其在高溫下容易產(chǎn)生分解，且容易受到強(qiáng)堿、強(qiáng)酸環(huán)境的影響和破壞。在20世紀(jì)80年代末期，美國的FDA認(rèn)可將頭孢噻呋鈉應(yīng)用到畜禽領(lǐng)域，其療效顯著，且具有非常小的毒副作用，繼而在世界各國得到廣泛使用。當(dāng)前，頭孢噻呋鈉已經(jīng)成為全球畜禽類藥物中應(yīng)用較為普遍的抗生素藥物[1]。

近些年來，很多專家或者學(xué)者在頭孢噻呋鈉的合成方面研究出了新的方法或者手段，通常是以7-ACA（7-氨基頭孢烷酸）為基礎(chǔ)性原料，在弱堿性的條件下將7-氨基頭孢烷酸和呋喃甲硫羥酸進(jìn)行結(jié)合，經(jīng)過硫代反應(yīng)形成7-氨基-3-硫甲基-3-頭孢烯-4-羥酸。同時(shí)在三乙胺的作用和影響下，AE-活性酶會對7-氨基頭孢烷酸產(chǎn)生酰化，合成頭孢噻呋，并在同一個(gè)反應(yīng)器中將異辛酸鈉進(jìn)行轉(zhuǎn)化，合成頭孢噻呋鈉。頭孢噻呋鈉的中間體合成率可達(dá)30%以上，且與以往的傳統(tǒng)合成方式相比有更好得改進(jìn)與優(yōu)化，其生產(chǎn)效率也較之前相比提升了20%，該類抗生素的合成可實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?。

目前，常用的合成頭孢噻呋鈉的方法主要是活性酯法。國外很多國家在合成頭孢噻呋鈉時(shí)，其應(yīng)用的活性酯中常包括二甲氧基三氮唑、噻二唑、苯并噻唑、苯并三唑、磷活性酯等，而我國合成頭孢噻呋鈉時(shí)一般應(yīng)用的是苯并噻唑活性酯法。常規(guī)、傳統(tǒng)地合成頭孢噻呋鈉的方法是一種反復(fù)、多次純化的過程，其流程主要是先進(jìn)行頭孢噻呋的合成，然后再與異辛酸鈉進(jìn)行轉(zhuǎn)化，合成頭孢噻呋鈉。

傳統(tǒng)的頭孢噻呋鈉合成的流程主要是：首先，配制頭孢噻呋鹽酸鹽4.2g、PVP樹脂2.1g、四氫呋喃40mL，將上述這些配料與4.1mL的水進(jìn)行混合并攪拌，約60min后進(jìn)行過濾，得到配制好的溶液A；其次，配制50%的NaOH 0.9g，異辛酸1.7g、四氫呋喃54mL，將上述這些原料進(jìn)行混合攪拌30min左右后，得到溶液B。將溶液A滴入溶液B中并進(jìn)行攪拌，經(jīng)過30min進(jìn)行過濾，然后用丙酮清洗，通過減壓、干燥后可合成頭孢噻呋鈉鹽3.5g。該配制好的頭孢噻呋鈉的重量收率在80%以上，且含量也超過98%。應(yīng)用傳統(tǒng)的頭孢噻呋鈉合成方法，具有較高的純度，但是其純化的步驟較多，容易浪費(fèi)試劑，產(chǎn)生一定的損失[2]。

1.3 頭孢噻呋鈉合成方法優(yōu)化的重要性分析

為了能夠避免不必要的試劑浪費(fèi)、降低污染排廢量、簡化合成步驟，重視綠色、新合成工藝或者方法的研究與應(yīng)用顯得尤為重要。傳統(tǒng)的頭孢噻呋鈉的合成理念缺乏綠色環(huán)保性，重視高效、多步合成反應(yīng)的設(shè)計(jì)，能夠有效提升頭孢噻呋鈉的合成效率與水平。研究和探索新型環(huán)保、高效的頭孢噻呋鈉合成方法，結(jié)合當(dāng)前合成方法的應(yīng)用現(xiàn)狀以及時(shí)代發(fā)展潮流與趨勢，不斷解放思想、與時(shí)俱進(jìn)，簡化合成步驟與流程，減少廢物排放，有利于提升頭孢噻呋鈉的制備效率與品質(zhì)，且非常有利于畜禽類疾病的預(yù)防與控制，同時(shí)也能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)與利用，更有利于提升其經(jīng)濟(jì)效益、社會效益與環(huán)保效益。

1.4 頭孢噻呋鈉中間體合成研究

1.4.1 合成所用的儀器設(shè)備以及試劑

在合成頭孢噻呋鈉時(shí)，一般會用到核磁共振儀，其型號一般為BRUKER AVANCE 300；精密顯微熔點(diǎn)測定儀、雙光束紫外可見分光光度計(jì)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 器等。

合成頭孢噻呋鈉還用應(yīng)用到乙醇、鹽酸、硫化亞鐵、氫氧化鈉、氯化亞砜、呋喃甲酸、氨噻肟酸、二氯甲烷、三氯化磷、石油醚、二甲苯胺、二硫化二苯并噻唑、7-氨基頭孢烷酸等試劑。

在處理無水石油醚、二氯甲烷以及乙醇時(shí)，先將預(yù)處理過的300mL的二氯甲烷加入500mL的圓底燒瓶當(dāng)中，然后將2g的氫化鈣加入燒瓶中進(jìn)行攪拌，4h后進(jìn)行蒸餾，將20~60℃的餾分收集起來，進(jìn)而完成了無水石油醚的有效處理。同樣在處理無水二氯甲烷時(shí)，其步驟同無水石油醚，但是其溫度要求在40℃時(shí)進(jìn)行餾分的收集。而處理無水乙醇時(shí)，將350mL的乙醇加入500mL的圓底燒瓶中，然后將2.7g的鎂粉也加入其中進(jìn)行攪拌，當(dāng)微微煮沸時(shí)，加入幾粒碘進(jìn)行攪拌，直到鎂粉全部溶解，經(jīng)過1h左右回流與冷卻后，在蒸餾78℃時(shí)進(jìn)行餾分的收集。最后制備硫化氫氣體，將100mL的4mol/L鹽酸、20g的硫化亞鐵加入啟普發(fā)生器中，然后將導(dǎo)氣管與氯化鈣干燥塔進(jìn)行連接[3]。上述這些都是頭孢噻呋鈉中間體合成前期的基本工作內(nèi)容。

1.4.2 頭孢噻呋鈉及其中間體的合成過程

在合成頭孢噻呋鈉時(shí)，要重視AE-活性酯、呋喃甲硫羥酸、7-氨基-3-（2-呋喃基-羥酸）-硫甲基-3-頭孢烯-4-羥酸的合成。

在進(jìn)行AE-活性酯的合成時(shí)，可以將100mL的無水二氯甲烷加入裝有無水氯化鈣干燥管中，使其攪拌后溶解，然后將5g的氨噻肟乙酸加入進(jìn)來進(jìn)行均勻攪拌，并將1mL的三乙胺加入其中，經(jīng)過一系列的反應(yīng)、抽濾、洗滌、干燥等流程后，得到6.9g的淡黃色粉末，其合成率為79%。

在合成呋喃甲硫羥酸時(shí)，將1.8g的硫氫化鈉、20mL的無水乙醇加入100mL的圓底燒瓶當(dāng)中進(jìn)行攪拌，直到硫氫化鈉全部溶解，然后將4.2g的呋喃甲酰氯加入攪拌的溶液后繼續(xù)攪拌2h，并將15mL的水加入燒瓶中，然后實(shí)施減壓，蒸餾出乙醇。等到冷卻后萃取乙酸乙酯，可以得到3.8g的呋喃甲硫羥酸，其合成率約為70%。

在合成7-氨基-3-（2-呋喃基-羥酸）-硫甲基-3-頭孢烯-4-羥酸時(shí)，將15g的碳酸鈣、18g的7-氨基頭孢烷酸、10g精制的呋喃甲硫羥酸、300mL的水加入500mL的三口瓶當(dāng)中進(jìn)行攪拌，直到溶液的pH為中性為止。經(jīng)過氮元素的保護(hù)，經(jīng)過反應(yīng)、過濾、洗滌、減壓與干燥等流程后，得到15g淡黃色粉末，其合成回收概率可達(dá)到80%左右。

在合成完上述的藥物中間體之后再合成頭孢噻呋鈉抗生素。將50mL的二氯甲烷加入干燥的反應(yīng)瓶當(dāng)中攪拌，使得溫度降低到0~5℃，再把3.0g的7-氨基-3-（2-呋喃基-羥酸）-硫甲基-3-頭孢烯-4-羥酸和4g的AE活性酯加入溶液中進(jìn)行攪拌，在0~5℃的環(huán)境下保溫4h后，再將10mL的辛酸鈉水溶液加入反應(yīng)容器中攪拌和反應(yīng)1h后進(jìn)行分液。利用活性炭來進(jìn)行過濾，并利用120mL的四氫呋喃析出溶液中的晶體，在20℃的環(huán)境下放置2h后進(jìn)行過濾、洗滌、干燥，最后得到2.5g的頭孢噻呋鈉，其合成概率可達(dá)到50%以上。

由于在強(qiáng)酸或者強(qiáng)堿的環(huán)境下，頭孢噻呋鈉的穩(wěn)定性容易被破壞，且在高溫的環(huán)境下也容易被分解，為了能夠避免該問題，提升其穩(wěn)定性，簡化試劑的處理步驟與流程，不要使用濃度較高的堿性或者酸性溶液來處理產(chǎn)品，該種合成方法能夠最大化地減少產(chǎn)品損失，且具有很好的合成效率，適宜大規(guī)模的生產(chǎn)與利用。

2 氨噻肟酸及其中間體合成研究

2.1 氨噻肟酸的概述

氨噻肟酸是合成β-內(nèi)酰胺類抗生素重要的醫(yī)藥中間體。在眾多抗生素種類中，頭孢地嗪、頭孢他美、頭孢三嗪、頭孢噻肟等很多頭孢類抗生素藥物都是以氨噻肟酸為中間體生產(chǎn)，這類頭孢類藥物的殺菌與抗菌的能力均較強(qiáng)，應(yīng)用范圍也非常廣泛。氨噻肟酸合成的頭孢類抗生素對人體具有較低的毒性，藥效持續(xù)時(shí)間長，很少有過敏反應(yīng)，因而其在醫(yī)學(xué)臨床中應(yīng)用相對較為廣泛，其在治療大面積燒傷、燒傷感染、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及免疫力低下等感染的治療效果非常顯著，是一種治療感染性疾病非常有效的抗生物藥物。

2.2 氨噻肟酸合成現(xiàn)狀分析

從國內(nèi)、國外范疇來看，以氨噻肟酸為中間體所合成的抗生素藥物主要有頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢泊肟酯、頭孢氨噻肟唑、頭孢唑南、頭孢他美酯、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢托侖酯等。

我國很多醫(yī)藥企業(yè)的氨噻肟酸的生產(chǎn)量都很大，其多數(shù)用于出口，主要以AE-活性酯的形式呈現(xiàn)。在20世紀(jì)末以前，我國的氨噻肟酸主要以進(jìn)口為主，隨著我國生產(chǎn)技術(shù)與發(fā)展水平的不斷提升，我國的氨噻肟酸生產(chǎn)規(guī)模逐漸擴(kuò)大，生產(chǎn)效率逐步提升，因而氨噻肟酸的生產(chǎn)效益也越來越好。目前，大多數(shù)藥企都會將氨噻肟酸制備成AE-活性酯進(jìn)行出售，且供小于求。因此，重視氨噻肟酸合成技術(shù)的研究與應(yīng)用，能夠有效降低頭孢類抗生素藥物的生產(chǎn)成本，同時(shí)還具有一定的環(huán)保效益與經(jīng)濟(jì)效益。

2.3 氨噻肟酸及其中間體合成研究

2.3.1 合成所用的儀器設(shè)備以及試劑

在合成氨噻肟酸時(shí)，主要會用到核磁共振儀，其型號一般為BRUKER AVANCE 300；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、精密顯微熔點(diǎn)測定儀等。

合成氨噻肟酸還用應(yīng)用到冰乙酸、亞硝酸鈉、氯化鈉、鹽酸、磺酰氯、硫脲、二甲苯胺、氫氧化鈉、硫酸二甲酯、乙酰乙酸乙酯、溴素等試劑。

2.3.2 氨噻肟酸及其中間體的合成過程

在合成氨噻肟酸時(shí)，主要通過合成2-羥基亞胺基乙酰乙酸乙酯、4-溴-2-羥基亞胺基乙酰乙酸乙酯、（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-羥亞胺基乙酸乙酯、（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亞胺基乙酸乙酯、（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亞胺基乙酸來實(shí)現(xiàn)。

在合成2-羥基亞胺基乙酰乙酸乙酯時(shí)，將5g的乙酰乙酸乙酯加入5.1mL的冰乙酸中溶解，然后將7mL亞硝酸鈉水溶液加入其中，并將溫度控制在0~5℃，通過反復(fù)攪拌0.5h后，將14mL飽和氯化鈉溶液加入其中，攪拌1h以后進(jìn)行分離，萃取二氯甲烷，經(jīng)過洗滌、蒸發(fā)、干燥后，得到5.66g無色液體，合成率可達(dá)92%。

在合成4-溴-2-羥基亞胺基乙酰乙酸乙酯時(shí)，將6.5g的2-羥基亞胺基乙酰乙酸乙酯加入40mL乙醇液體中，經(jīng)過冷卻后加入20mL含有6.8g溴素的乙醇溶液和一粒碘鹽，經(jīng)過150min后，利用含有10%氫氧化鈉的溶液來吸收反應(yīng)瓶中的氣體，并將過量的溴素與乙醇蒸出，經(jīng)過干燥后可得到8g黃色液體，其合成率可達(dá)90%。

在合成（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-羥亞胺基乙酸乙酯時(shí)，將5g的4-溴-2-羥基亞胺基乙酰乙酸乙酯加入20mL乙醇中并溶解，然后將1mL二甲苯胺一起加入含有1.8g硫脲的乙醇溶液中，經(jīng)過4h的常溫?cái)嚢韬筮M(jìn)行冷卻、抽濾、洗滌與干燥，最終合成4g白色粉末，其合成率為80%。

在合成（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亞胺基乙酸乙酯時(shí)，將7g的（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-羥亞胺基乙酸乙酯與70mL乙醇進(jìn)行溶解，并將5mL的氫氧化鈉融入其中，經(jīng)過攪拌0.5h后，將7g硫酸二甲酯、0.2g四丁基溴化銨加入10mL乙醇溶液中，在0℃環(huán)境下反應(yīng)3h，經(jīng)過過濾、濃縮、干燥后得到8g黃棕色顆粒狀固體，其合成率為70%。

在 合 成（Z）-2-（2-氨 基-4-噻 唑）-2-甲 氧基亞胺基乙酸時(shí)，將5g的（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亞胺基乙酸乙酯溶解到25mL乙醇中，將25mL的NaOH溶液加入其中，然后在45℃的水溫下攪拌和反應(yīng)90min后進(jìn)行冷卻，將0.4g活性炭加入40℃溶液中進(jìn)行攪拌，脫色后進(jìn)行過濾，將活性炭濾出，經(jīng)過減壓后將乙醇從濾液中蒸出，經(jīng)過洗滌、過濾、干燥后得到7g氨噻肟酸，合成率為86%。

經(jīng)過上述合成線路的設(shè)計(jì)與研究，其合成的成本相對較低，容易操作和控制，產(chǎn)生的廢氣、廢水、廢渣很少，具有很強(qiáng)的節(jié)能、環(huán)保效應(yīng)。產(chǎn)品的純度較高、處理簡便，適合規(guī)?；a(chǎn)。

3 結(jié)論

近幾年，人們的物質(zhì)文化生活水平有了顯著的提升，越來越意識到身體健康的重要性。在藥品迭代、更新過程中，抗生物藥物的更新速度較快，其種類相對較多，且在藥物合成方面對于新型的精細(xì)化、高質(zhì)量的中間體較為依賴。當(dāng)前，我國是世界上傳統(tǒng)燃料、農(nóng)藥以及醫(yī)藥領(lǐng)域、一些有機(jī)中間體的重要生產(chǎn)與供應(yīng)的國家，且其是一種附加值較高的生產(chǎn)領(lǐng)域，經(jīng)濟(jì)效益非常顯著。無論是國內(nèi)還是國外，對于醫(yī)藥中間體的需求只增不減，反而越來越大。由此可見，重視藥物中間體的研究、開發(fā)與應(yīng)用，其社會效益、經(jīng)濟(jì)效益兼具，重視醫(yī)藥中間體的開發(fā)與利用，不僅市場前景廣闊，而且生命力也更加持久。