功能性近紅外光譜技術(shù)在認(rèn)知障礙相關(guān)研究中的應(yīng)用

鄒加歡，龔玉來

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，四川 成都 610075；2.四川省八一康復(fù)中心/四川省康復(fù)醫(yī)院，四川 成都 611135）

隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，認(rèn)知障礙的發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，同時增加了家庭經(jīng)濟(jì)、社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。因此，對認(rèn)知障礙的早期診斷與治療至關(guān)重要。功能性近紅外光譜技術(shù)（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）是一種非侵入式腦成像技術(shù)，通過測量神經(jīng)元激活后腦組織中含氧血紅蛋白（oxyhemoglobin，HbO）和脫氧血紅蛋白（deoxyhemoglobin，HbR）濃度的變化間接考察神經(jīng)元活動，反映大腦的狀態(tài)與加工過程。本文主要介紹fNIRS 在認(rèn)知功能障礙相關(guān)研究中的應(yīng)用，討論近紅外光譜技術(shù)的優(yōu)勢與不足，并提出研究展望。

1 認(rèn)知障礙的診斷現(xiàn)狀

認(rèn)知是機(jī)體加工和接受信息的過程，包括學(xué)習(xí)、記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算和理解判斷等方面。認(rèn)知的基礎(chǔ)是大腦皮層的正常功能，一切引起大腦皮層功能和結(jié)構(gòu)異常的因素均可導(dǎo)致認(rèn)知障礙，常見病因有神經(jīng)變性疾病、腦血管病變、腦外傷、精神心理疾病等。各種形式的認(rèn)知障礙相互關(guān)聯(lián)，某一方面認(rèn)知問題可引起另一方面或多個方面的認(rèn)知異常，因此診斷和治療困難[2]。目前用于評估認(rèn)知障礙的方法包括簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）等量表，這些評價方法易于執(zhí)行，然而測試結(jié)果在很大程度上受患者教育水平等主觀因素影響，往往單一的測試不能完全反映認(rèn)知障礙的實際程度。在現(xiàn)有的腦功能成像技術(shù)中，腦電圖（electroencephalogram，EEG）和事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）雖然有著較高的時間分辨率，但是它們的空間分辨率較低，并且溯源分析困難。功能性磁共振成像（function magnetic resonance imaging，fMRI）和正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）具有成本高、掃描時間長、時間分辨率差、對運(yùn)動敏感等限制[3]。而fNIRS 作為一種非侵入性的光學(xué)成像技術(shù)，具有成本低、便攜、抗運(yùn)動干擾性強(qiáng)、兼容性好等優(yōu)點，同時有較高的時間和空間分辨率，為研究大腦結(jié)構(gòu)以及量化神經(jīng)系統(tǒng)疾病的功能改變提供了一種更方便客觀的方法。

2 fNIRS 基本原理

功能性近紅外光譜技術(shù)通過光源，在受檢者頭部表面向特定腦區(qū)發(fā)射近紅外光，波長范圍在650～900 nm 內(nèi)的近紅外光對生物組織具有強(qiáng)穿透性，可穿透顱骨達(dá)到顱內(nèi)20～30 mm 的腦皮層，經(jīng)過組織反射、散射和吸收后，光以“香蕉型”路徑傳出頭皮，被附近的光源探測器捕獲。生物組織內(nèi)主要的吸收發(fā)色團(tuán)為HbO 和HbR，由于兩種蛋白具有不同吸收光譜，可以通過測定兩種波長的光吸收來評估兩種血紅蛋白的相對濃度變化，從而獲得大腦活動的相關(guān)信息。大腦皮層激活時會引起局部氧代謝率和局部腦血流動力學(xué)的改變，表現(xiàn)為激活區(qū)域HbO 濃度增加和HbR 濃度降低。通過這種相對變化，可以了解活動腦區(qū)及各腦區(qū)之間的相互關(guān)系[4]。

3 fNIRS 在認(rèn)知障礙風(fēng)險預(yù)估及臨床監(jiān)測中的應(yīng)用

3.1 fNIRS 在認(rèn)知障礙風(fēng)險預(yù)估中的應(yīng)用 高血壓、睡眠障礙、疲勞等因素被認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險因素，但這些因素導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制并不明晰。研究表明[5-7]，利用fNIRS 可對認(rèn)知障礙風(fēng)險因素進(jìn)行定量評估，且結(jié)果發(fā)現(xiàn)在風(fēng)險因素狀態(tài)下，腦功能連接和效應(yīng)連接均存在一定程度的下降。總之，了解在風(fēng)險因素下認(rèn)知功能的改變機(jī)制，有助于評估這些風(fēng)險因素所帶來的影響，預(yù)防和減緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展。

3.2 fNIRS 在臨床監(jiān)測中的應(yīng)用 fNIRS 衍生的局部腦氧飽和度（cerebral regional tissue oxygen saturation，CrSO2）信號是一種可行的神經(jīng)監(jiān)測方式，可用于評估危重疾病期間的腦氧合。危重癥患者常出現(xiàn)急性和慢性神經(jīng)并發(fā)癥，這些并發(fā)癥影響深遠(yuǎn)，25%～75%的患者可能出現(xiàn)長期認(rèn)知障礙[8]。fNIRS 監(jiān)測腦氧飽和度具有簡單、無創(chuàng)、靈敏并且能夠?qū)崟r監(jiān)測等優(yōu)點，在各類外科手術(shù)中也得到廣泛應(yīng)用[9，10]。Wood MD 等[11]使用fNIRS 對CrSO2進(jìn)行無創(chuàng)量化以評估重癥監(jiān)護(hù)病房患者在發(fā)病前72 h 內(nèi)CrSO2水平低下與長期感覺運(yùn)動和認(rèn)知障礙之間的關(guān)系。有研究顯示[12]，術(shù)后認(rèn)知功能障礙與腦氧飽和度的急性下降有關(guān)。fNIRS 還可以對高危兒或早產(chǎn)兒進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)腦功能異常，避免腦損傷進(jìn)一步加重[13]。

4 fNIRS 在不同疾病所致認(rèn)知障礙的輔助診斷中的應(yīng)用

4.1 fNIRS 在阿爾茲海默病中的應(yīng)用 阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是世界范圍內(nèi)最常見的神經(jīng)退行性疾病，雖然目前缺乏治療AD 的方法，但早期的藥物治療和日常訓(xùn)練可以緩解疾病進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量[14]。因此，通過科學(xué)有效的手段檢測大腦早期病變并進(jìn)行有效干預(yù)尤為重要。但目前對AD 輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和正常衰老的分辨較為困難。MCI 是正常衰老和癡呆之間的過渡階段，其定義為認(rèn)知能力下降超過個人年齡和教育水平的預(yù)期，但不會顯著干擾日常生活活動[15]。Nguyen T 等[16]采用fNIRS 研究了健康成年人和MCI 患者在靜息狀態(tài)和語言流暢性任務(wù)中的大腦功能連接狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCI 患者靜息狀態(tài)下大腦右半球連接和半球間連接較高，而在言語流暢性任務(wù)中左半球連接和半球間連接均較低。MCI的主要認(rèn)知衰退與思維、判斷和記憶功能有關(guān)，特別是以推理和決策能力受損為特征的工作記憶功能障礙是MCI 最早和最具破壞性的癥狀之一[17]。有研究[18，19]在患者工作記憶任務(wù)期間使用fNIRS 評估前額葉皮質(zhì)功能連接狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCI 組的左半球連接和半球間連接顯著高于健康組，這是由于海馬變性引起的前額葉皮質(zhì)代償機(jī)制所致[20]，這種神經(jīng)代償能力與神經(jīng)退行性病變的嚴(yán)重程度呈反比[21]。低頻振蕩（low-frequency oscillations，LFO）為血液動力學(xué)參數(shù)的自發(fā)、緩慢變化，通常被認(rèn)為與腦血管系統(tǒng)的自調(diào)節(jié)有關(guān)[22]。Zeller JBM 等[23]測量了健康老年人、MCI 受試者和健康青年對照在額葉和頂葉皮質(zhì)靜息態(tài)的LFO，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCI 組和健康老年組的額葉皮質(zhì)LFO 均較少，與健康老年人相比，MCI組的頂葉皮質(zhì)LFO 減少。上述研究顯示，fNIRS 在早期發(fā)現(xiàn)MCI 并進(jìn)行及早干預(yù)、改善預(yù)后方面具有極大潛力。

4.2 fNIRS 在創(chuàng)傷性顱腦損傷中的應(yīng)用 fNIRS 可以作為一種潛在的檢測腦外傷所致輕度認(rèn)知功能障礙患者的客觀評定方法。有研究表明[24]，至少25%的創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）患者在康復(fù)階段后至少6 個月仍遺留有不同程度的認(rèn)知功能損害。fNIRS 具有較合適的時間與空間分辨率，且無需嚴(yán)格限制被試者活動，在發(fā)現(xiàn)腦外傷所致認(rèn)知障礙患者上有一定參考價值。昌凡等[25]研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷所致認(rèn)知障礙患者在執(zhí)行工作記憶時，前額葉激活程度減弱，但激活范圍更廣。Plenger P 等[26]比較了中重度TBI 患者與健康對照認(rèn)知功能差異，通過fNIRS 實時監(jiān)測被試在執(zhí)行Stroop 任務(wù)時的血氧變化，發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行簡單一致任務(wù)中TBI 組的雙側(cè)額葉和左側(cè)下頂葉激活更明顯，這一現(xiàn)象表明TBI 組的神經(jīng)效率低下，需要代償性增加神經(jīng)活動來完成任務(wù)；對照組前額葉在更為復(fù)雜的不一致任務(wù)時較一致任務(wù)有更高的激活，而TBI 組在一致和不一致任務(wù)中的HbO 濃度水平?jīng)]有明顯差異，這表明TBI 患者額葉皮質(zhì)沖突處理能力受損[26，27]。

4.3 fNIRS 在精神疾病中的應(yīng)用 多項研究[28-30]調(diào)查了自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）患者在進(jìn)行多種任務(wù)（如面部處理、聯(lián)合注意和工作記憶）時的大腦功能活動，發(fā)現(xiàn)ASD 患者前額葉、額下回、顳中回和顳上回的皮層激活和功能連接缺陷。相較于其他技術(shù)，fNIRS 在測量患有ASD 風(fēng)險的嬰兒和診斷為ASD 的兒童早期大腦功能及其發(fā)育路徑方面具明顯優(yōu)勢。多數(shù)fNIRS 對抑郁癥的研究表明[31]，抑郁癥患者在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)期間雙側(cè)額葉激活減弱。fNIRS 對區(qū)分精神分裂癥患者也有較高的準(zhǔn)確率。fNIRS 具有無創(chuàng)、成本低及實時可持續(xù)檢測的優(yōu)點，可為臨床提供一種簡便的輔助診斷手段。

5 fNIRS 在認(rèn)知障礙療效評估中的應(yīng)用

張穎彬等[32]對接受高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療腦卒中后輕度認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行fNIRS 測試并觀察療效，結(jié)果表明rTMS 可以有效提升額葉HbO 濃度，進(jìn)而改善認(rèn)知功能。Huo C 等[33]使用fNIRS 測量了20例腦卒中右側(cè)偏癱患者正中神經(jīng)電刺激（median nerve electrical stimulation，MNES）治療中的腦功能連接狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)MNES 可促進(jìn)同側(cè)前額葉在功能網(wǎng)絡(luò)中的調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)卒中后認(rèn)知功能的改善。針灸是中醫(yī)特有的治療手段，近年來fNIRS 結(jié)合針灸治療腦病的研究也越來越多。Chen J 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合fNIRS 頭針叢刺法可以顯著改善卒中后認(rèn)知障患者的腦血紅蛋白水平和認(rèn)知功能。上述研究表明，fNIRS可作為一種監(jiān)測和評估大腦活動的有效手段，并可實時反饋干預(yù)療效，指導(dǎo)和改進(jìn)治療方案。

6 總結(jié)

fNIRS 作為一種無創(chuàng)便攜的神經(jīng)成像技術(shù)，特別適用于研究兒童、老年人以及一些特殊人群認(rèn)知任務(wù)期間皮質(zhì)血流動力學(xué)反應(yīng)的變化，對于研究日常生活情境中的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)也有著良好前景。本文總結(jié)了fNIRS 應(yīng)用于認(rèn)知障礙風(fēng)險預(yù)測、臨床監(jiān)測以及輔助診斷、療效評估等方面的研究，發(fā)現(xiàn)fNIRS 仍有許多不足有待進(jìn)一步改進(jìn)：fNIRS 的空間探測深度較淺，局限于大腦皮質(zhì)，無法進(jìn)一步探究腦深部的功能活動；頭發(fā)密度和顏色、顱骨和臨近組織厚度的變化對通道光信號的干擾，全身血流變化對血流動力學(xué)信號的影響仍是潛在的問題。目前fNIRS 在技術(shù)、信號解讀、數(shù)據(jù)分析方面均未標(biāo)準(zhǔn)化，生物標(biāo)記物的選擇以及分析方法的不同會影響實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。大部分研究只局限于局部腦區(qū)的激活，而腦的認(rèn)知活動是由相互連接的功能網(wǎng)絡(luò)相互作用完成的，因此對皮層激活和功能連接或效應(yīng)連接的綜合分析能幫助更好地理解一些神經(jīng)、精神疾病的病理生理機(jī)制，并建立可靠有效的診斷標(biāo)記。因大多數(shù)研究樣本量有限，這可能會導(dǎo)致結(jié)果的假陽性或假陰性，因此建立大數(shù)據(jù)，收集足夠的數(shù)據(jù)來解決個體差異等影響是必要的。相信隨著技術(shù)和方法不斷成熟和完善，fNIRS 在認(rèn)知障礙領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用的潛力巨大。