分娩鎮(zhèn)痛應(yīng)用羅哌卡因劑量預(yù)測模型的建立

楊成亮,李成銳

(1.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科,江蘇 揚(yáng)州 225006;2.南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院附屬漣水人民醫(yī)院麻醉科,江蘇 淮安 223400)

在分娩過程中,分娩陣痛是正常生理現(xiàn)象,是由于子宮收縮,使得會(huì)陰部位拉長、撕裂,子宮肌纖維產(chǎn)生疼痛,屬于圍產(chǎn)期主要應(yīng)激事件,可對(duì)母嬰結(jié)局造成負(fù)面影響[1-2]。近年來,分娩鎮(zhèn)痛已普及應(yīng)用,通常稱為“無痛分娩”。一般來講,“無痛”只是一種理想化的狀態(tài),在分娩中實(shí)現(xiàn)的困難較大,臨床上往往是一定程度地減輕分娩時(shí)的疼痛。作為一種新型給藥方式,硬膜外自控鎮(zhèn)痛(patient controlled epidural analgesia,PCEA)是通過連接硬膜外導(dǎo)管與鎮(zhèn)痛泵,讓產(chǎn)婦自行控制給藥,達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于分娩鎮(zhèn)痛[3-4]。其規(guī)律間斷的注射模式,能有效地避免發(fā)生爆發(fā)性疼痛,減輕產(chǎn)婦痛苦。羅哌卡因是一種長效酰胺類局部麻醉常用藥,較低濃度便可阻滯感覺神經(jīng),且持續(xù)時(shí)間短,但目前使用劑量尚未獲得共識(shí)[5-6]。因此,本研究選擇120例行PCEA分娩的初產(chǎn)婦作為研究對(duì)象,擬建立羅哌卡因劑量的數(shù)學(xué)預(yù)測模型,探索更加優(yōu)化的精準(zhǔn)個(gè)體化羅哌卡因劑量,以達(dá)到更加有效的鎮(zhèn)痛效果,旨在為臨床醫(yī)師提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2021年1月至2022年4月在揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院接受PCEA分娩的初產(chǎn)婦120例作為研究對(duì)象,年齡22～35歲,平均(27.29±4.30)歲;孕周37～41周,平均(39.04±1.58)周。按單盲法隨機(jī)分為ALR組(一元線性回歸方程模型)、MLR組(多元線性回歸方程模型)和DBN組(人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型),每組40例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批,產(chǎn)婦及家屬均已簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn):①美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)[7];②單胎、頭位、足月妊娠,進(jìn)入潛伏期(有規(guī)律宮縮,宮口開1cm)要求分娩鎮(zhèn)痛。排除標(biāo)準(zhǔn):①前置胎盤、胎盤早剝、先兆子癇、妊娠期糖尿病、HELLP綜合征等高危妊娠;②分娩初期未實(shí)施而在分娩過程中實(shí)施分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦;③有硬膜外穿刺及麻醉禁忌者;④長期服用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜類藥物史者。

1.2 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括:①年齡、身高、體重、孕周、ASA分級(jí)、鎮(zhèn)痛前宮口開放度、使用催產(chǎn)素、分娩方式、新生兒體重、胎心率、出血量、新生兒Apgar評(píng)分[8]、產(chǎn)婦滿意度(孕婦分娩成功后,詢問孕婦對(duì)此次鎮(zhèn)痛分娩效果的滿意度,分為優(yōu)、良、一般及差),以及單側(cè)阻滯、產(chǎn)間發(fā)熱、鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、鎮(zhèn)痛維持時(shí)間、產(chǎn)程時(shí)間、PCEA按壓次數(shù)、羅哌卡因劑量、舒芬太尼用量、改良Bromage評(píng)分(無運(yùn)動(dòng)阻滯為0分,不能做直腿抬起為1分,不能屈膝為2分,不能屈踝關(guān)節(jié)為3分)。②分娩鎮(zhèn)痛前(T0)、分娩鎮(zhèn)痛后3h(T1)、分娩即刻(T2)和分娩后1h(T3)的疼痛VAS評(píng)分及阻滯平面、體溫。VAS分值范圍為0～10分,0分為無痛,1～3分為輕度痛,4～6分為中度痛,7～9分為重度痛,10分為劇痛。

1.3 方法

產(chǎn)婦宮口擴(kuò)張3cm以上開始鎮(zhèn)痛。3組產(chǎn)婦均采用PCEA規(guī)律間斷注射模式,聯(lián)合0.2%羅哌卡因(H20103636)。具體如下:產(chǎn)婦取臥位,在L2處實(shí)施硬膜外穿刺,注入藥物,置入并固定3cm導(dǎo)管,連接鎮(zhèn)痛泵進(jìn)行PCEA(標(biāo)準(zhǔn)混合液:0.5μg/mL舒芬太尼+0.075%羅哌卡因),羅哌卡因首次注射后采用間斷規(guī)律注射(1次/h)。宮口全開時(shí)停藥;分娩結(jié)束后用藥,并縫合,結(jié)束鎮(zhèn)痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

ALR組:以體重為主要參考,對(duì)羅哌卡因首劑劑量與體重、羅哌卡因追加劑量與體重分別建立一元線性回歸方程:

Y1=0.277X1+2.044(Y1為羅哌卡因首劑劑量,X1為體重)

Y2=0.023X1+3.783(Y2為羅哌卡因追加劑量,X1為體重)

MLR組:以體重、疼痛VAS評(píng)分、產(chǎn)程時(shí)間為主要參考,建立方程:

Y1=0.273X1+0.021X2-0.064X3+3.121(Y1為羅哌卡因首劑劑量,X1為體重,X2為疼痛VAS評(píng)分,X3為產(chǎn)程時(shí)間)

Y2=0.023X1+0.005X2-0.172X3+3.269(Y2為羅哌卡因追加劑量,X1為體重,X2為疼痛VAS評(píng)分,X3為產(chǎn)程時(shí)間)

DBN組:①預(yù)測羅哌卡因追加劑量模型DBN 10-5-1,即輸入層10個(gè)變量(包括年齡、孕周、體重、疼痛VAS評(píng)分、鎮(zhèn)痛起效時(shí)間、鎮(zhèn)痛維持時(shí)間、PCEA按壓次數(shù)、舒芬太尼用量、分娩方式、產(chǎn)程時(shí)間),5個(gè)隱層,輸出層為首劑劑量;②預(yù)測羅哌卡因追加劑量模型DBN 8-4-1,即輸入層8個(gè)變量(包括年齡、孕周、體重、疼痛VAS評(píng)分、鎮(zhèn)痛維持時(shí)間、舒芬太尼用量、產(chǎn)程時(shí)間、羅哌卡因首劑劑量),4個(gè)隱層,輸出層為追加劑量。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

3組產(chǎn)婦的年齡、身高、體重、孕周、ASA分級(jí)及鎮(zhèn)痛前宮口開放度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 3組產(chǎn)婦的一般資料比較Table 1 Comparison of general information of the parturient women among the three groups

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)的疼痛VAS評(píng)分、阻滯平面及體溫比較

3組產(chǎn)婦不同時(shí)間點(diǎn)阻滯平面及體溫比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T0、T3時(shí),3組疼痛VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與T0相比,3組的T1、T2、T3疼痛VAS評(píng)分均顯著降低(P<0.05)。T1、T2時(shí),ALR組、MLR組、DBN組的疼痛VAS評(píng)分依次降低,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 3組產(chǎn)婦不同時(shí)間點(diǎn)的疼痛VAS評(píng)分、阻滯平面及體溫比較Table 2 Comparison of pain VAS score,block plane,and body temperature of the parturient women among the three groups at different time points

2.3 鎮(zhèn)痛時(shí)間、產(chǎn)程時(shí)間及鎮(zhèn)痛藥物使用情況比較

3組產(chǎn)程時(shí)間、羅哌卡因劑量、使用催產(chǎn)素、分娩方式及新生兒體重比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ALR組、MLR組、DBN組鎮(zhèn)痛起效時(shí)間依次逐漸縮短、鎮(zhèn)痛維持時(shí)間逐漸延長、PCEA按壓次數(shù)逐漸減少、舒芬太尼用量逐漸減少,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 3組產(chǎn)婦的鎮(zhèn)痛時(shí)間、產(chǎn)程時(shí)間及鎮(zhèn)痛藥物使用情況比較Table 3 Comparison of analgesia time,labor process duration,and analgesic drug use of the parturient women among the three groups

2.4 硬膜外阻滯的安全性指標(biāo)比較

3組改良Bromage評(píng)分>1分、單側(cè)阻滯、產(chǎn)間發(fā)熱、胎心率、出血量及新生兒Apgar評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 3組產(chǎn)婦硬膜外阻滯的安全性指標(biāo)比較Table 4 Comparison of safety indicators of epidural block of the parturient women among the three groups

2.5 總產(chǎn)程時(shí)間的Kaplan-Meier生存分析

將總產(chǎn)程時(shí)間進(jìn)行賦值(≥8h=1,<8h=0),120例產(chǎn)婦應(yīng)用3種不同方式計(jì)算羅哌卡因劑量,截至分娩結(jié)束,ALR組有23例總產(chǎn)程≥8h,占57.50%;MLR組有18例總產(chǎn)程≥8h,占45.00%;DBN組有12例總產(chǎn)程≥8h,占30.00%,采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線,見圖1。結(jié)果顯示,3組總產(chǎn)程時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.150,P<0.05)。進(jìn)一步做兩兩組間比較生存曲線分析,顯示ALR組、DBN組與MLR組總產(chǎn)程時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);ALR組與DBN組總產(chǎn)程時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.146,P<0.05)。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析Fig.1 Kaplan Meier survival curve analysis

2.6 產(chǎn)婦滿意度比較

DBN組滿意度為優(yōu)的產(chǎn)婦比例最高,但3組產(chǎn)婦滿意度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 3組產(chǎn)婦滿意度比較 [n(%)]Table 5 Comparison of satisfaction of the parturient women among the three groups [n(%)]

3 討論

分娩時(shí),宮口擴(kuò)張、胎兒娩出等一系列過程均會(huì)激發(fā)神經(jīng)傳導(dǎo),直接傳遞至大腦感受神經(jīng)中樞,機(jī)體會(huì)感受到劇烈疼痛[9-10]。初產(chǎn)婦缺乏分娩經(jīng)驗(yàn),對(duì)分娩疼痛懼怕和焦慮,更易發(fā)生應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致產(chǎn)程延長,使得難產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加,甚至因?yàn)檫^度害怕而直接選擇剖宮產(chǎn),不僅損害機(jī)體,也不利于產(chǎn)后恢復(fù)。因此,無痛分娩逐漸被應(yīng)用于臨床,而對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的選擇具有較高要求,要求既能有效鎮(zhèn)痛,又不能阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng),使產(chǎn)婦在清醒狀態(tài)下分娩。臨床上常選擇PCEA進(jìn)行無痛分娩,其不影響產(chǎn)婦宮縮,使用麻醉藥量較小,也不易引起并發(fā)癥,安全性良好,因此逐漸在臨床產(chǎn)科普及[11]。羅哌卡因?qū)儆陂L效酰胺類藥物,可抑制鈉離子通道,阻斷神經(jīng)興奮傳導(dǎo),阻滯痛覺傳導(dǎo)纖維,但不阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng);同時(shí),其對(duì)心血管系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性低[12]。然而,臨床上羅哌卡因使用劑量目前尚未獲得共識(shí)。

3.1 劑量預(yù)測模型的優(yōu)勢分析

傳統(tǒng)方式的鎮(zhèn)痛給藥劑量參考標(biāo)準(zhǔn)主要是依據(jù)體重及目標(biāo)鎮(zhèn)痛強(qiáng)度建立,羅哌卡因劑量的臨床應(yīng)用效果受個(gè)體差異和目標(biāo)鎮(zhèn)痛強(qiáng)度的影響。與傳統(tǒng)方法比較,利用多個(gè)生化指標(biāo)及臨床環(huán)境因素建立的劑量預(yù)測模型(人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型、多元線性回歸方程模型和一元線性回歸方程模型)受個(gè)體差異影響較小,以期能夠優(yōu)化羅哌卡因的使用劑量和鎮(zhèn)痛效果。鑒于此,本研究建立的劑量預(yù)測模型,通過臨床觀察研究,探索其臨床應(yīng)用價(jià)值。使得在分娩鎮(zhèn)痛期間給予安全且有效的羅哌卡因維持劑量,提高鎮(zhèn)痛效果。

3.2 3種劑量預(yù)測模型的比較結(jié)果

本研究發(fā)現(xiàn),與ALR組、MLR組相比,DBN組T1時(shí)疼痛VAS評(píng)分及鎮(zhèn)痛起效時(shí)間均更低,鎮(zhèn)痛維持時(shí)間更高。DBN組T2時(shí)疼痛VAS評(píng)分、PCEA按壓次數(shù)均顯著低于ALR組。MLR組舒芬太尼用量顯著低于ALR組、DBN組。提示DBN組的鎮(zhèn)痛效果顯著優(yōu)于ALR組、MLR組,而MLR組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于ALR組。此外,我們對(duì)3組羅哌卡因總用量進(jìn)行了分析,期望應(yīng)用預(yù)測模型可減少其用量,以盡量降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但發(fā)現(xiàn)3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步進(jìn)行生存曲線分析,結(jié)果顯示,3組總產(chǎn)程時(shí)間差異顯著;ALR組與DBN組總產(chǎn)程時(shí)間差異顯著。與ALR、MLR模型相比,DBN模型能顯著縮短產(chǎn)婦分娩總產(chǎn)程時(shí)間,減輕患者痛苦。DBN組滿意度為優(yōu)的產(chǎn)婦比例最高。

3.3 DBN的優(yōu)勢分析

DBN有較多隱藏層,需要訓(xùn)練大量參數(shù),利用受限玻爾茲曼機(jī)(restricted boltzmann machine,RBM)為元件,RBM是一個(gè)隨機(jī)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)無向的圖形模型,包含隱藏和可見單位,每個(gè)神經(jīng)元都是雙向連接,且具有單向輸入和輸出層[13]。作為機(jī)器學(xué)習(xí)的方法之一,其具有精準(zhǔn)度高的優(yōu)點(diǎn),因此已被廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域,如疾病的診斷、預(yù)后、臨床決策分析等[14-16]。在臨床決策分析中,DBN也常用于個(gè)體化診療。Lim等人[15]利用DBN建立了疼痛分類器,可準(zhǔn)確評(píng)估手術(shù)期間患者的疼痛程度。DBN有利于優(yōu)化羅哌卡因的使用劑量,提高其鎮(zhèn)痛效果。

綜上所述,DBN、MLR計(jì)算羅哌卡因劑量應(yīng)用于PCEA分娩鎮(zhèn)痛的有效性、滿意度均優(yōu)于ALR,且DBN最優(yōu)。提示羅哌卡因劑量預(yù)測模型可能成為具有臨床應(yīng)用前景的計(jì)算工具。本研究仍存在一定的局限性,納入的樣本量較少,需要更大的樣本量來進(jìn)一步研究評(píng)估其有效性。