眼瞼痙攣型Meige綜合征的治療進(jìn)展

武佳瑋，靳 韜

0 引言

Meige綜合征是一種節(jié)段性的顱頸部肌張力障礙性的錐體外系疾病，屬于成人多動(dòng)癥的一種，其特點(diǎn)是上、下顱骨同時(shí)受累，主要表現(xiàn)為眼瞼痙攣(blepharospasm，BSP)和下頜肌肉的不自主運(yùn)動(dòng)(oromandibular dystonia，OMD)，主要分為眼瞼痙攣型、口下頜肌張力障礙型和兩者并發(fā)型。目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，發(fā)病年齡通常為40～70歲，女性多發(fā)，男女比例約為1∶2[1-2]，發(fā)病率為(5～10)/100 000[3]。近年來(lái)其患病人數(shù)呈明顯上升趨勢(shì)，引起眼科和神經(jīng)科醫(yī)師的高度關(guān)注[2]。

1 臨床表現(xiàn)

BSP是Meige綜合征最早也是最常見(jiàn)的臨床癥狀[4]，可先為單側(cè)，后變?yōu)殡p側(cè)，繼而引起眼輪匝肌強(qiáng)直性痙攣或痙攣性收縮直至眼瞼完全閉合，導(dǎo)致功能性失明[5-7]。在BSP患者中，眼部肌張力障礙擴(kuò)散到臨近肌肉是普遍現(xiàn)象(>50%)，常發(fā)生在發(fā)病最初的3～5a內(nèi)，近50%發(fā)生在發(fā)病最初的1a，發(fā)病1～4a后可觀察到涉及其他顱骨和顱外肌肉的完全疾病狀態(tài)[5-7]。本病常見(jiàn)Tricks現(xiàn)象，即通過(guò)患者學(xué)習(xí)感官刺激，以減輕肌張力障礙所致痛苦的現(xiàn)象，如睡覺(jué)、放松、說(shuō)話、吹臉頰、散步、接觸冷水、打呵欠或喝飲料都可以緩解肌張力障礙。50%以上的BSP患者有1個(gè)或多個(gè)Tricks現(xiàn)象，最常見(jiàn)的是觸摸眼瞼、唱歌、哼唱和說(shuō)話[7]。此病自發(fā)緩解少見(jiàn)，僅見(jiàn)于不到10%的患者，通常只發(fā)生在發(fā)病之初的5a[7]。其起病隱匿，癥狀不典型，可表現(xiàn)為眼澀、眼干、畏光和瞬目增多等眼部不適癥狀[8]。Meige綜合征的診斷主要基于臨床表現(xiàn)，尚無(wú)特異性輔助診斷方法，一線臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，容易漏診和誤診誤治。多數(shù)患者發(fā)病時(shí)患有BSP，常以眼部不適就診于眼科[9]。鑒于此，眼科醫(yī)師學(xué)習(xí)關(guān)注Meige綜合征十分必要，尤其針對(duì)主訴為伴或不伴有口下頜肌張力障礙的BSP患者，要警惕Meige綜合征。

2 危險(xiǎn)因素

多數(shù)病例是原發(fā)性或特發(fā)性的，但也有繼發(fā)性病例，常由于長(zhǎng)期接觸神經(jīng)安定劑或腦部病灶所致[5]。此病發(fā)病平均年齡為60歲，預(yù)示年齡是Meige綜合征的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)[5]。抑郁因素也是誘發(fā)和影響B(tài)SP的重要因素，Meige 綜合征患者所致BSP往往在壓力大、精神緊張、情緒不佳時(shí)癥狀加重[10]。另外，鼻骨骨折等頭面部外傷可能會(huì)引起B(yǎng)SP[11]。除此之外，部分抗精神病藥物(如利培酮、布洛南色林、氟哌啶醇和氯丙嗪)、止吐藥(如甲氧氯普胺)、多巴胺激動(dòng)劑(如左旋多巴和溴隱亭)、部分抗抑郁藥(如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)、抗組胺藥和中藥檳榔可誘發(fā)Meige綜合征[5，12-13]?？紤]以上因素可影響腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)分泌從而引起多巴胺能受體超敏，中樞多巴胺能活動(dòng)增強(qiáng)而引起頸面部肌張力障礙，在服用多巴胺能消耗劑后得到改善，因此預(yù)防Meige綜合征須重視以上因素。

3 治療方法

3.1藥物治療

3.1.1口服藥物口服藥物可有效改善Meige綜合征的BSP，該類(lèi)藥物包括：(1)多巴胺受體拮抗劑，如氟哌啶醇；(2)抗膽堿能藥，如苯海索；(3)苯二氮卓類(lèi)藥，如喹硫平、地西泮和氯硝西泮；(4)抗抑郁藥，如舍曲林[2]。研究顯示氯硝西泮對(duì)Meige癥狀有輕微改善作用[14]。5～20mg/d奧氮平的正常劑量可用于治療其他非經(jīng)典型抗精神病藥物引起的特發(fā)性BSP[15]。但Zhao等[16]發(fā)現(xiàn)每晚0.5～10mg氯硝西泮和每晚1.25～3.75mg的奧氮平可使Meige綜合征加重，而右佐匹克隆可減輕其癥狀。盡管奧氮平可能誘發(fā)Meige綜合征，但奧氮平仍被認(rèn)為是Meige綜合征的治療藥[17]。另有報(bào)道指出舍曲林和氟氯哌啶醇可致Meige綜合征的BSP[13]。鑒于藥物治療涉及眼科、神經(jīng)科、藥劑科等多學(xué)科專(zhuān)業(yè)，且很多藥物具有雙面作用，既有治療作用，同時(shí)也是發(fā)病誘因，臨床使用須謹(jǐn)慎小心。建議早期病情較輕的患者可以首選單一藥物治療，如喹硫平、氯氮平等，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，避免藥量疊加引發(fā)副作用加重[18]。

3.1.2局部注藥A型肉毒素(botulinum toxin-A，BTX-A)是肉毒桿菌產(chǎn)生的一種有毒蛋白質(zhì)，局部注射能阻止乙酰膽堿在膽堿能突觸中釋放從而治療局部肌肉痙攣[14]。其注射劑在被批準(zhǔn)使用30a后，仍然是治療BSP的一線療法[19]。臨床一般選擇在BSP最明顯的部位進(jìn)行局部注射，亦可多點(diǎn)注射，即每眼5個(gè)位點(diǎn)，每點(diǎn)注射2.5IU BTX-A[20]。一般約1wk起效，約2wk達(dá)療效高峰，可持續(xù)3～6mo[2]。Jochim等[19]研究發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)達(dá)29a的觀察中用BTX-A治療BSP和Meige綜合征是安全有效的。Saito等[14]研究使用阿立哌唑(aripiprazole，ARP) 3～6mg/d、苯海索(trihexyphenidyl，THP)2～8mg/d和每3mo注射1次BTX 40IU，此聯(lián)合療法獲得長(zhǎng)期良好療效且無(wú)不良反應(yīng)。猜想ARP極大可能改善肌張力障礙，THP可能具有提高ARP的療效并延長(zhǎng)BTX-A有效作用時(shí)間的功效。雖然局部注射BTX-A可以有效緩解肌肉痙攣，但隨著神經(jīng)的再生和毒素的代謝，遞質(zhì)傳遞和肌肉功能可以逐漸恢復(fù)，導(dǎo)致肌張力障礙癥狀的復(fù)發(fā)[18]，其平均有效時(shí)間3～4mo，需要長(zhǎng)期反復(fù)注射[20]。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括眼瞼下垂、局部組織腫脹、復(fù)視和面癱，其他副作用包括視力下降、眼紅燒灼感、眼疼、眼瞼水腫和松弛等[19]。另外，對(duì)于不同位點(diǎn)痙攣肌肉的注射劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，注射劑量偏大，易浸潤(rùn)臨近組織，造成面癱、眼瞼閉合不全、復(fù)視等癥狀；注射劑量過(guò)小，則達(dá)不到明顯治療效果，且增加注射次數(shù)后，不僅造成注射部位的腫脹痛苦，還增加患者的治療周期和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.2手術(shù)治療

3.2.1眶周全肌切除術(shù)徐曉紅等[20]分別采用BTX-A注射治療和眶周全肌切除術(shù)治療BSP患者60例120眼，隨訪觀察6mo發(fā)現(xiàn)，對(duì)于初發(fā)BSP患者或輕中度患者可選擇BTX-A注射治療，短期療效顯著，但BTX-A注射6mo后容易復(fù)發(fā)，而眶周全肌切除術(shù)長(zhǎng)期療效穩(wěn)定，并可作為BTX-A注射后復(fù)發(fā)的有效治療途徑。但眼輪匝肌切除術(shù)易出現(xiàn)瞼裂閉合不全、眶上神經(jīng)受損、眶上感覺(jué)缺失、眼瞼水腫、皮下血腫及皮瓣壞死、角膜炎等并發(fā)癥，對(duì)手術(shù)操作者要求較高，所以臨床應(yīng)用并不廣泛[10]。

3.2.2面神經(jīng)、三叉神經(jīng)微血管減壓術(shù)+梳理術(shù)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院神經(jīng)外科專(zhuān)家首先提出了“面神經(jīng)、三叉神經(jīng)微血管減壓術(shù)+梳理術(shù)”治療Meige綜合征，且對(duì)200例采用此種治療方式的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)2a的隨訪發(fā)現(xiàn)總體緩解率高達(dá)75%[21]。但此法樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，仍需有效的大樣本研究證實(shí)其療效。

3.2.3腦深部電刺激術(shù)早在2010年，Inoue等[22]報(bào)道了1例難治性Meige綜合征患者接受雙側(cè)大腦蒼白球內(nèi)側(cè)(globus pallidus internus，GPi)-腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)，隨訪研究10a證實(shí)此手術(shù)安全有效。2016年,Wang等[23]研究表明GPi和丘腦下核(subthalamic nucleus，STN)的DBS是治療藥物難治性顱頸部肌張力障礙的有效方法，且在年輕發(fā)病的患者中，較短的病程與長(zhǎng)期GPi-DBS療效呈正相關(guān)。2018年，日本學(xué)者Horisawa等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，納入16例Meige綜合征患者接受GPi-DBS治療，收集術(shù)前、術(shù)后3mo和末次隨訪結(jié)果，進(jìn)一步證明GPi-DBS對(duì)多數(shù)Meige綜合征患者的長(zhǎng)期療效。2019年，Wang等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究再次證明以上結(jié)論，并發(fā)現(xiàn)初始階段和術(shù)前疾病的嚴(yán)重程度是DBS治療Meige綜合征臨床療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。但即使確認(rèn)了正確的電極位置，GPi-DBS在治療肌張力障礙中的無(wú)反應(yīng)率仍可達(dá)17%[25]。Ouyang等[9]研究發(fā)現(xiàn)STN-DBS治療可改善Meige綜合征患者的癥狀，且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，證明STN和GPi均可作為電極植入位置[26]。2021年，Tian等[26]和Liu等[18]隨訪1a發(fā)現(xiàn)STN-DBS和GPi-DBS對(duì)原發(fā)性Meige綜合征的治療效果相似(改善率為50%～84.6%)，且STN-DBS對(duì)抑郁和焦慮癥狀的改善更好。這可能是STN臨近影響情緒的大腦結(jié)構(gòu)，所以STN-DBS會(huì)改善抑郁癥[27]。以上研究均表明GPi-DBS或STN-DBS是治療Meige綜合征的有效且安全的方法，但Arag?o等[28]研究表明，STN-DBS治療后效果良好，而雙側(cè)GPi-DBS治療后效果不佳，未來(lái)仍需更多更大的樣本研究證實(shí)。臨床使用的脈沖寬度為60～120μs，振幅為1.5～4.0V，頻率為60～185Hz[22]，既往研究顯示，更高的電壓刺激可以達(dá)到更好的臨床效果，但副作用也可能增加[26]。手術(shù)并發(fā)癥包括術(shù)后早期癲癇發(fā)作和精神異常、電極移位、顱內(nèi)出血、切口感染和腦脊液漏等。目前此類(lèi)研究缺乏一些前瞻性研究，有必要對(duì)DBS治療Meige綜合征進(jìn)行大規(guī)模、雙盲、多中心的臨床試驗(yàn)。在未來(lái)應(yīng)考慮更好的臨床結(jié)果和副作用之間的平衡，另外其昂貴的治療費(fèi)用限制了其應(yīng)用。

3.3中醫(yī)療法傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為Meige綜合征屬于“痊證”范疇，究其病因的根本是肝腎陰虛、水不涵木，陰液不足致使血不榮絡(luò)，筋脈不能得到濡養(yǎng)，而至虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，主張本病應(yīng)以熄肝風(fēng)、調(diào)和陰陽(yáng)為治法。中醫(yī)湯劑包括天麻鉤藤飲加減、四君子湯合知柏地黃丸、瀉心導(dǎo)赤湯合瀉黃散、益氣聰明湯加減、杞菊地黃丸加減或養(yǎng)肝熄風(fēng)湯加減、解痙緩急湯等?？善礁蜗L(fēng)、理氣活血從而治療Meige綜合征[29]。2010年，楊薇等[30]采用益氣聰明湯加減治療5例Meige綜合征患者，4例痊愈，1例好轉(zhuǎn)。丁忠輝等[31]用黃芪注射液、復(fù)方丹參注射聯(lián)合口服左旋多巴治療Meige綜合征患者25例，總有效率100%，證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療Meige綜合征的有效性?？紤]中藥活血祛淤、通絡(luò)止痙、補(bǔ)氣升陽(yáng)；能擴(kuò)張血管，改善腦部微循環(huán)，并有鎮(zhèn)靜、解痙、鎮(zhèn)痛作用，可改善皮膚血液循環(huán)及營(yíng)養(yǎng)狀況；同時(shí)左旋多巴能抑制神經(jīng)傳遞，控制震顫；說(shuō)明中西藥結(jié)合既可提高藥物的協(xié)同治療作用，又可減少西藥的不良反應(yīng)。莊禮興教授認(rèn)為情志因素是Meige綜合征的最主要誘因，故針刺應(yīng)從情治出發(fā)，選用具有安神、調(diào)神作用的四神針，百會(huì)、神庭、印堂等穴位為主的“調(diào)神針?lè)ā敝委焄32]。中醫(yī)認(rèn)為“凡刺之法，先醒其神”，然后才能調(diào)神導(dǎo)氣。以養(yǎng)血平肝、鎮(zhèn)靜熄風(fēng)，安神定痊、舒筋活絡(luò)為法治療Meige綜合征，鄒偉教授以安神理氣為主，采用頭體針配合面部穴位毛刺治療多例Meige綜合征均獲滿意效果[33]。姜穎等[34]研究使用針刺治療BSP型Meige綜合征患者17例，隨訪6mo發(fā)現(xiàn)，BSP總緩解率達(dá)88.2%，分析可能是由于針刺可刺激神經(jīng)功能、疏通氣血、改善眼周局部循環(huán)、促進(jìn)組織細(xì)胞的新陳代謝而達(dá)到消除痙攣的目的。在針刺治療的同時(shí)，莊禮興教授還配合耳穴壓豆進(jìn)行治療，將通常30min的針刺療效延長(zhǎng)到2～3d，從而延長(zhǎng)治療的作用時(shí)間，提高了治療效果[32]。Zou等[35]研究發(fā)現(xiàn)針刺和當(dāng)歸補(bǔ)血祛風(fēng)湯單獨(dú)或聯(lián)合使用治療BSP均有一定臨床療效，聯(lián)合使用的療效優(yōu)于單獨(dú)使用。Meta分析顯示針刺或配合其他療法治療BSP的療效高于常規(guī)西醫(yī)治療，但因其方法及選穴的多樣性，且暫無(wú)研究顯示其遠(yuǎn)期療效及安全性，降低了針刺治療的可靠性[36]。盡管尚缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證，但結(jié)合近年國(guó)內(nèi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)中醫(yī)療法是治療Meige綜合征毒副作用較小的有效措施。

4 小結(jié)與展望

目前關(guān)于Meige綜合征的研究多集中于神經(jīng)科，既往研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)眼科醫(yī)師對(duì)其關(guān)注尚少，而B(niǎo)SP是Meige綜合征最早、最常見(jiàn)的臨床癥狀，必然導(dǎo)致很大一部分患者首診于眼科，因此提高眼科醫(yī)師對(duì)此病的診治水平十分必要。針對(duì)其治療，原則上對(duì)早期患者首選口服單一藥物治療，結(jié)合局部注射BTX-A；中醫(yī)針灸和中西醫(yī)結(jié)合治療亦是很好的選擇；對(duì)于效果不佳及遷延不愈嚴(yán)重影響生活的患者，可考慮手術(shù)治療。Meige綜合征是一種涉及多學(xué)科的交叉性疾病，往往需要眼科、神經(jīng)科和藥劑科協(xié)同治療，目前多數(shù)醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，增加此類(lèi)報(bào)道學(xué)習(xí)就顯得尤為重要。另外關(guān)于BSP的發(fā)病機(jī)制、治療藥物類(lèi)別選擇、用藥劑量和療效之間的關(guān)系等尚不明確的現(xiàn)狀，為未來(lái)研究提供了方向。