18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機(jī)體層攝影-CT在結(jié)核病診治中的應(yīng)用價值

胡玉敬 邊艷珠

隨著環(huán)境污染、艾滋病傳播及新型冠狀病毒感染流行，近兩年來全球結(jié)核病發(fā)病率逐年增高，世界衛(wèi)生組織《2022年全球結(jié)核病報告》顯示，2021年全球新發(fā)結(jié)核病患者1060萬例，較2020年上升3.6%，160萬例患者死于結(jié)核病，結(jié)核病仍是全球公認(rèn)的重大公共衛(wèi)生問題。我國是全球30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，發(fā)病率居全球第三位[1]。但結(jié)核病的病原學(xué)確診率及篩查率低，影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常規(guī)影像學(xué)檢查如胸部X線攝影、CT掃描等難以實現(xiàn)早期診斷和查找隱匿感染灶。

正電子發(fā)射計算機(jī)體層攝影-CT(PET/CT)是應(yīng)用最成熟的多模態(tài)影像，能同時獲得人體精細(xì)的解剖結(jié)構(gòu)和組織代謝信息。18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorode-oxyglucose，18F-FDG)為非特異性顯像劑，可被巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞攝取，并且攝取程度與炎性病灶的活動性呈正相關(guān)[2-3]。18F-FDG PET/CT在結(jié)核病的臨床診治中發(fā)揮著重要的作用，特別對于痰涂片陰性及肺外結(jié)核的定位方面效果更佳顯著。筆者對18F-FDG PET/CT顯像在結(jié)核病診治中的主要應(yīng)用進(jìn)行綜述，以便進(jìn)一步探索和挖掘其在結(jié)核病診斷和治療中的潛能。

一、在結(jié)核病診斷中的應(yīng)用

結(jié)核病病灶由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等組成。這些細(xì)胞活化后需大量葡萄糖作為底物進(jìn)行糖酵解提供能量。活化后的淋巴細(xì)胞攝取葡萄糖的能力是靜止時的20倍。因此，病灶內(nèi)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活化程度及數(shù)量與18F-FDG PET/CT顯示病灶的代謝程度呈正相關(guān)[4-5]。

肺是結(jié)核病最常累及的器官，肺結(jié)核占結(jié)核病的80%。根據(jù)18F-FDG PET/CT顯示的結(jié)核病累及范圍，將結(jié)核病分為兩種類型：肺部病變?yōu)橹餍秃土馨筒∽優(yōu)橹餍?。肺部病變?yōu)橹餍徒Y(jié)核病病灶主要局限于肺實質(zhì)內(nèi)，鄰近肺門及縱隔淋巴結(jié)18F-FDG代謝輕至中度增高；而淋巴病變?yōu)橹餍徒Y(jié)核病病灶分布范圍廣，常累及全身，當(dāng)肺門及縱隔淋巴結(jié)受累時，淋巴結(jié)明顯增大，18F-FDG代謝程度明顯高于肺部病變?yōu)橹餍偷牧馨徒Y(jié)[6-7]。

活化后淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞所致代謝增高是非特異性的，難以單純根據(jù)病灶高代謝與肺癌及其他類型肉芽腫相鑒別[8-10]，但通過18F-FDG PET/CT人工智能的影像組學(xué)、各種參數(shù)組合、不同顯像方法等有利于鑒別結(jié)核病與惡性腫瘤。Hu等[11]應(yīng)用18F-FDG PET/CT影像組學(xué)構(gòu)建預(yù)測模型鑒別肺內(nèi)孤立性肺結(jié)核和肺腺癌，結(jié)果顯示，訓(xùn)練組和驗證組中PET/CT影像組學(xué)模型應(yīng)用受試者工作特征曲線(ROC曲線)曲線下面積均高于0.86，單純依靠臨床參數(shù)建立的臨床模型ROC曲線下面積均小于0.68，聯(lián)合臨床參數(shù)后建立的復(fù)雜模型ROC曲線下面積均高于0.88。因此，基于18F-PET/CT的影像組學(xué)模型對鑒別孤立性肺腺癌與肺結(jié)核有重要指導(dǎo)價值。古嘉媚等[12]分析64例肺癌和74例肺結(jié)核患者的PET/CT圖像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩類疾病病灶最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)無明顯差別，但性別分布、病灶內(nèi)有無放射性缺損、邊緣光滑情況和分葉征差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，綜合患者的性別分布、病灶的代謝分布、邊緣特征有助于鑒別活動性肺結(jié)核與肺癌。趙軍等[13]研究肺癌和肺良性病變患者的雙時相18F-FDG PET/CT，結(jié)果顯示，肺癌組顯像病灶的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值變化率(ΔSUV)為(54.59±28.96) %，良性組ΔSUV為(18.11±25.39) %，肺惡性病變組的ΔSUV略高于包括肺結(jié)核在內(nèi)的良性病變組。

20%的結(jié)核病原發(fā)于肺外，常見的累及部位依次為淋巴、胸膜、骨骼、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)。免疫功能低下或缺陷的患者，更易發(fā)生肺外感染[14-16]。HIV感染/AIDS患者結(jié)核分枝桿菌感染率明顯增高，且>50%為肺外結(jié)核，尤其是在免疫抑制晚期并發(fā)結(jié)核感染時死亡率高達(dá)67%，是未感染者的3倍[17-18]。風(fēng)濕免疫疾病患者應(yīng)用生物抑制劑治療后感染結(jié)核分枝桿菌的風(fēng)險也明顯增加，其肺外結(jié)核的患病率是普通人群的4倍[19-21]。

二、判斷結(jié)核分枝桿菌的穩(wěn)定狀態(tài)及病灶的活動性

當(dāng)實驗室檢查如γ-干擾素釋放試驗、結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)等提示存在結(jié)核分枝桿菌感染，但無活動性結(jié)核病的臨床證據(jù)時，為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)。18F-FDG PET/CT代謝顯像較常規(guī)影像在探測LTBI病灶方面有更高的敏感度，并可檢出更多的肺外結(jié)核病灶。Stelzmueller等[22]報道18F-FDG PET/CT較CT掃描能檢出更多可疑的結(jié)核病病灶，并且當(dāng)18F-FDG PET/CT代謝顯像與CT掃描解剖形態(tài)表現(xiàn)不一致時，兩種顯像可互補(bǔ)提高診斷效能。Maramattom和Santhamma[23]分析3例結(jié)核性腦炎患者的18F-FDG PET/CT和增強(qiáng)MRI，發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)MRI僅顯示鄰近腦膜的信號異常，而18F-FDG PET/CT不僅顯示腦膜高代謝，還能準(zhǔn)確提示受累腦實質(zhì)的部分和范圍，顯示的受累部位及范圍明顯優(yōu)于MRI。Ghesani等[24]對5例LTBI者行18F-FDG PET/CT掃描，發(fā)現(xiàn)4例LTBI者肺門或縱隔淋巴結(jié)有異常高代謝，而CT掃描相應(yīng)淋巴結(jié)大小、密度及形態(tài)無異常，提示可疑結(jié)核感染病灶；1例LTBI者無異常18F-FDG攝取，CT掃描發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)鈣化，提示既往結(jié)核感染；抗結(jié)核治療后復(fù)查PET/CT，發(fā)現(xiàn)肺門及縱隔淋巴結(jié)代謝恢復(fù)正常，說明18F-FDG PET/CT能夠早于常規(guī)影像學(xué)檢查識別LTBI或活動性結(jié)核病病灶。

LTBI可通過自身免疫系統(tǒng)清除結(jié)核分枝桿菌而痊愈，也可最終發(fā)展為活動性結(jié)核病。這主要取決于結(jié)核分枝桿菌與患者免疫反應(yīng)的動態(tài)平衡。約5%～10%的LTBI者可進(jìn)展為活動性結(jié)核病，而HIV感染等免疫功能低的患者，進(jìn)展為活動性結(jié)核病的概率劇增。因此，對于高危人群LTBI者應(yīng)進(jìn)行針對性的抗結(jié)核預(yù)防性治療，而盡早準(zhǔn)確識別此類人群尤為重要。但僅通過形態(tài)學(xué)難以判斷結(jié)核病病灶的活動性。

明確結(jié)核病病灶的活動性對臨床制定下一步診療措施非常重要。18F-FDG PET/CT的代謝程度反映結(jié)核病病灶細(xì)胞的活化情況，可用于評估結(jié)核病病灶的活動性[25]。吳立偉等[26]將痰菌陰性肺結(jié)核病變組織病灶按SUVmax>3和≤3分為代謝增高區(qū)域和代謝正常區(qū)域，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定患者外周血漿中候選生物標(biāo)志物的蛋白水平，結(jié)果顯示，C1QB、CCL19、CCL5和HLA-DMB的表達(dá)水平與痰菌陰性肺結(jié)核病變組織的代謝活性相關(guān)，且SUV增高組患者外周血漿中C1QB蛋白水平高于CT掃描無病灶組。Jeong等[27]納入63例經(jīng)胸部CT掃描診斷為陳舊性肺結(jié)核的患者進(jìn)行研究，入組患者均行18F-FDG PET/CT顯像。結(jié)果顯示，SUVmax升高的陳舊性結(jié)核病病灶進(jìn)展為活動性結(jié)核病的可能性明顯增高，并且SUVmax升高值與TST和γ-干擾素釋放試驗陽性無關(guān)。因此，既往曾有結(jié)核分枝桿菌感染的患者TST和γ-干擾素釋放試驗結(jié)果均不同程度升高，不能僅依靠TST和γ-干擾素釋放試驗結(jié)果判斷結(jié)核病的活動性。但是，PET/CT的診斷效能受病灶大小的影響。研究顯示，對于直徑<1 cm 的病灶，PET/CT診斷的準(zhǔn)確率明顯低于直徑≥1 cm的病灶。因此，對于直徑<1 cm的結(jié)核病病灶，應(yīng)聯(lián)合高分辨CT以提高診斷準(zhǔn)確率[28]。

對結(jié)核病痊愈后殘留纖維瘢痕的患者行18F-FDG PET/CT檢查有利于發(fā)現(xiàn)瘢痕內(nèi)潛在的活動性結(jié)核病病灶。一項大樣本回顧性研究分析238例行PET/CT的陳舊性結(jié)核病患者資料，其中，22例復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)組病灶的SUVmax明顯高于未復(fù)發(fā)組，以2.15為截斷值，ROC曲線下面積、敏感度、特異度分別為0.980、90.5%、97.2%，顯示出PET/CT對預(yù)測陳舊性結(jié)核病進(jìn)展為活動性結(jié)核病有重要價值[29]。因此，定期隨訪未經(jīng)治療的陳舊性結(jié)核病患者是必要的，如18F-FDG PET/CT發(fā)現(xiàn)陽性病灶則提示進(jìn)展為活動性結(jié)核病可能性大，臨床應(yīng)積極干預(yù)。

三、評估治療療效

80%的肺結(jié)核患者可以通過連續(xù)的細(xì)菌學(xué)檢查觀察其治療療效，而20%細(xì)菌學(xué)陰性的肺結(jié)核及大多數(shù)肺外結(jié)核患者僅能通過臨床癥狀或影像學(xué)檢查判斷療效。但常規(guī)影像學(xué)檢測(CT掃描、X線攝影等)的形態(tài)變化通常滯后于細(xì)菌學(xué)檢測；而18F-FDG PET/CT檢測的代謝變化早于形態(tài)學(xué)變化，病灶SUVmax降低是抗結(jié)核藥物治療有效的重要指征[30]。Chen等[31]應(yīng)用PET/CT預(yù)測結(jié)核病患者治療后早期療效，結(jié)果顯示，治療2個月時18F-FDG PET/CT預(yù)測治療成功的敏感度和特異度分別為96%和79%，而CT掃描要到治療后6個月評估才能達(dá)到類似的效果，18F-FDG PET/CT較CT掃描能更早期預(yù)測治療療效。Martinez等[32]發(fā)現(xiàn)SUVmax在治療第1個月時下降是治療好轉(zhuǎn)的早期標(biāo)志，并且有利于無細(xì)菌學(xué)檢查支持而行診斷性抗結(jié)核治療患者結(jié)核病的確診。如發(fā)現(xiàn)SUVmax持續(xù)升高則提示治療效果不佳、出現(xiàn)耐藥或誤診等。另外，大多數(shù)結(jié)核病患者治療有效后病灶縮小，但也有研究報道結(jié)核病經(jīng)治療后早期病變在短期內(nèi)迅速增大[33]。18F-FDG PET/CT的SUVmax有助于識別治療后假性進(jìn)展，SUVmax降低則提示抗結(jié)核治療效果顯著，反之，則提示治療效果欠佳，需改變治療方案。

Esmail等[34]研究27例應(yīng)用抗結(jié)核預(yù)防性治療的亞臨床結(jié)核病患者，分別于治療前及治療后6個月行18F-FDG PET/CT顯像檢查，病變治療有效率為100%，27例患者結(jié)核病病灶代謝均較前明顯降低。結(jié)核病治療結(jié)束后殘存病灶與機(jī)體持續(xù)的抗結(jié)核免疫反應(yīng)有關(guān)，18F-FDG PET/CT代謝變化在療效評估中可發(fā)揮重要作用。另外，抗病毒治療引起的免疫反應(yīng)會加重結(jié)核病病灶內(nèi)的炎性改變，導(dǎo)致18F-FDG PET/CT出現(xiàn)假陽性[35]，故對于感染結(jié)核分枝桿菌的HIV感染/AIDS患者需先行抗結(jié)核治療，再行抗病毒治療。因此，判讀感染結(jié)核分枝桿菌的HIV感染/AIDS患者的18F-FDG PET/CT圖像時應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)，明確HIV感染/AIDS患者開始抗病毒治療的時間，以便于準(zhǔn)確解讀圖像。

四、總結(jié)

18F-FDG PET/CT不僅在結(jié)核病診斷、肺外結(jié)核定位、療效評估及結(jié)核分枝桿菌活動狀態(tài)方面均具有重要的價值，還有助于在正常生理狀態(tài)下監(jiān)測結(jié)核病活動性變化的自然動態(tài)過程。18F-FDG PET/CT將傳統(tǒng)依靠解剖、細(xì)菌學(xué)認(rèn)知結(jié)核病的模式轉(zhuǎn)化到代謝模式，早于常規(guī)影像學(xué)檢查獲得優(yōu)于細(xì)菌學(xué)檢測的臨床轉(zhuǎn)歸情況，實現(xiàn)了從代謝角度探討結(jié)核病發(fā)生、發(fā)展及治療的機(jī)制，以提高治療方法的安全性和準(zhǔn)確性。但由于18F-FDG PET/CT設(shè)備和藥物的成本較高，且18F-FDG為非特異性顯像劑，限制了其在臨床的常規(guī)應(yīng)用。隨著設(shè)備和新型正電子藥物(如68Ga-FAPI)的發(fā)展，有利于提高PET/CT診斷結(jié)核病的特異性和準(zhǔn)確性。另外，PET/CT與其他影像學(xué)檢查設(shè)備、檢驗技術(shù)進(jìn)行多模態(tài)技術(shù)聯(lián)合，建立對結(jié)核病在正常生理狀態(tài)下的全方位的認(rèn)識，探討結(jié)核病發(fā)生、發(fā)展及治療的機(jī)制，尤其對構(gòu)建與整合結(jié)核病的醫(yī)學(xué)診療和治療策略有重要的價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)胡玉敬：文獻(xiàn)查閱和文章撰寫；邊艷珠：文章審校