結核病短程治療方案的研究進展

周奉 李同心 楊松 唐神結

1993年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)宣布結核病進入全球公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)[1]，其發(fā)病率在過去幾十年里僅緩慢下降[2]。結核病仍是全球由單一感染性病原體導致的第二大致死率的疾病[3]。由于新型冠狀病毒感染加劇了現(xiàn)有結核病防控醫(yī)療資源的重大負擔[4]，無論在公共衛(wèi)生水平還是個體水平均對全球終止結核病目標的實現(xiàn)造成了嚴重不利影響，呼吁加快恢復和扭轉結核病防治新策略、新手段的開發(fā)應用[5]。

既往利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)和耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)療程需要18～24個月，導致耐受性差、成本高和療效低[6]。而藥物敏感肺結核的標準化學藥物治療也至少需6個月療程[7]，但很多患者不能完成2H-R-Z-E/4H-R(E)(異煙肼，isoniazid，INH，H；利福平，rifampin，RFP，R；吡嗪酰胺，pyrazinamide，PZA，Z；乙胺丁醇，ethambutol，EMB，E)全療程[8]。長療程的弊端表現(xiàn)為患者治療依從性下降、隨訪丟失增加和治療成功率降低[9]。而療程是治愈肺結核的一個關鍵因素[10]，縮短療程為優(yōu)先研究領域[11]。短程治療方案能提高治療依從性、降低藥物不良反應發(fā)生率和治療成本[12]。醫(yī)生患者均可獲益[13]。筆者就長療程的弊端、縮短療程的獲益、縮短療程的方法和藥物，藥物敏感肺結核和耐藥結核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)研究現(xiàn)狀進行綜述，供同道參考。

一、長療程的弊端

自20世紀70年代引入含RFP高效方案治療藥物敏感肺結核以來，2H-R-Z-E/4H-R(E)方案便為治療所有敏感肺結核的統(tǒng)一模式[10]，發(fā)揮了高效作用[14]，但也存在諸多挑戰(zhàn)，如耐藥性增加、藥物相互作用、潛在藥物不良反應或藥代動力學差異等導致非理想的治療結局[14]：重癥肺結核患者治療強度的不足、隨訪丟失率增加、治療失敗或高復發(fā)率(5%～8%)和綜合不良結局發(fā)生率(15%～20%)。結核病不是一種單純性疾病，其病情存在巨大差異，固定不變的治療方案不足以治愈難治性肺結核[10]。傳統(tǒng)MDR-TB治療方案至少需要20個月，但RR/MDR-TB治療成功率(完成和治愈)低于54%，其中一個重要原因是不能完成療程，失訪率達15%[15]，MDR-TB治療成功率低與長療程有關[9]。故研發(fā)安全有效、縮短痰培養(yǎng)陰轉時間、提高治愈率和治療完成率、降低發(fā)病率、病亡率和復發(fā)率的短程新方案已迫在眉睫[14]。

二、縮短療程的優(yōu)點

有效而安全的短程治療方案對醫(yī)患雙方均可獲益[13]，能提高治療依從性、降低藥物不良反應發(fā)生率，提升治療成功率和降低成本[8,12]。目前評價高劑量一線藥物(如RFP)和二線藥物(如氯法齊明和利奈唑胺)縮短藥物敏感肺結核療程及MDR-TB短程方案的臨床試驗和觀察性研究越來越多[9]，模型研究顯示，縮短療程新方案盡管存在復發(fā)風險，但可提高生存期[16]。

三、縮短療程的方法和藥物

縮短療程的方法包括嘗試添加高效二線抗結核藥物、高劑量藥物(老藥新用)[17-18]、貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)和普托馬尼(pretomanid，Pa)等新藥新方案[12,19]和標化方案中作用較弱的抑菌劑被強效殺菌劑替代[20]等。高劑量藥物可快速殺菌[18]，縮短痰菌陰轉時間,可能發(fā)揮療程縮短作用[17]。一項多中心三盲隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)顯示，高劑量RFP(15 mg·kg-1·d-1或20 mg·kg-1·d-1)可更快殺滅涂陽肺結核患者痰菌，其不良反應與標準劑量RFP(10 mg·kg-1·d-1)相似[21-22]。高劑量RFP可增加血漿暴露，縮短痰培養(yǎng)陰轉時間，>35 mg/kg能產生更好療效，高劑量RFP可能縮短療程[17]。Ⅱ期臨床試驗提示，每日一次的高劑量利福噴丁(rifapentine，Rft)代替RFP的方案具有強大的抗菌作用，可能縮短療程[7]。Ⅲ期S31/A5349研究成功證實每日一次1200 mg Rft可縮短敏感肺結核療程至4個月[23]。氟喹諾酮類(fluoroquinolones，F(xiàn)Qs)中的莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)、加替沙星(gatifloxacin，Gfx)和左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)優(yōu)化應用給藥后可能具有縮短肺結核療程潛能[24-25]。

不同F(xiàn)Qs替代EMB的臨床試驗提示，含Mfx方案可快速降低結核分枝桿菌負荷，治療第8周培養(yǎng)陰性率增加，但氧氟沙星替代EMB無效果[20]，Mfx替代INH的8周研究結果顯示未顯著增加殺菌作用[26]。新藥將大大地提高因治療不充分而導致的低治療完成率、降低復發(fā)率和病亡率可能[20]。Ⅱ期雙盲RCT提示Mfx可改善結核病強化期的培養(yǎng)陰轉率[20]。英國Tweed等[19]進行Bdq-Pa-Mfx-Z方案治療敏感肺結核的Ⅱb期RCT研究，結果提示B200-Pa-Z方案(即Bdq 200 mg，1次/d、Pa 200 mg，1次/d和Z 1500 mg，1次/d)是一種有希望縮短敏感肺結核療程的方案，但還需Ⅲ期臨床試驗驗證。

總之，目前可通過標準方案中弱抗菌活性藥物被高效殺菌藥物替代、額外添加高效抗結核藥物、提高劑量或含新藥的新方案等縮短療程，常見縮短療程的抗結核藥物包括高劑量RFP、Rft、Mfx、Lfx、Bdq和Pa等。

四、縮短療程的結核病治療方案

(一)藥物敏感肺結核治療方案

藥物敏感肺結核標準6個月方案縮短至4個月的3項RCT均未取得成功[12,27-29]。但早期和臨床前期研究提示，含Mfx的4個月方案可有效治療非復雜的涂陽肺結核。2014年10月Gillespie等[12]報道了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，即Mfx在結核病中的快速評估研究(the rapid evaluation of moxifloxacin in tuberculosis，REMoxTB)，其研究結果顯示，納入1931例患者，兩個試驗組(85%，80%)取得的良好結局均低于對照組(92%)，3級或4級不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。雖然上述含Mfx方案可更快速降低結核分枝桿菌負荷，但并未顯示出非劣效性，提示該4個月方案無效。雖然3項4個月方案，即Gfx治療肺結核4個月方案研究(簡稱“OFLOTUB”，美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊號：NCT00216385)、REMoxTB(美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫注冊號：NCT00864383)和大劑量Rft聯(lián)合Mfx治療肺結核的研究(簡稱“RIFAQUIN”，臨床試驗注冊號ISRCTN 44153044)，均以失敗告終，但也治愈了大約4/5受試患者，提示全球大部分結核病患者可采用縮短療程達到治療成功[10]。

Imperial等[10]分析了含F(xiàn)Qs 4個月方案治療失敗的原因，發(fā)現(xiàn)47%(1591/3405)為痰涂片(1+)、涂陰或非空洞性的易治性結核病表型，這些表型患者的4個月治療方案非劣效于6個月方案。但痰涂片3+和空洞性的難治性結核病表型占研究樣本的34%(1162/3405)，其4個月方案的療效明確為非劣效?？梢姡科Y果為低至中等結核分枝桿菌負荷的患者，將標準療程縮短為4個月后，其療效非劣效于標準6個月方案；而涂片為高結核分枝桿菌負荷的患者使用4個月方案發(fā)生不滿意結局的發(fā)生率高。因此作者認為，為提高治療結局應根據(jù)病情制定不同療程的方案。上述試驗的失敗不排除Mfx與利福霉素聯(lián)用而降低Mfx的峰濃度。健康人群或結核病患者體內的利福霉素(RFP和Rft)與Mfx可發(fā)生藥物相互作用，降低Mfx的血漿濃度穩(wěn)態(tài)，Mfx濃度曲線下面積和峰濃度降低8%～31%[12-13]。標準400 mg劑量的Mfx治療某些藥物敏感肺結核患者的療效未達到最佳效果，可能與利福霉素導致Mfx血漿濃度下降31%有關，增加Mfx劑量可能獲得更好的臨床結局[13]。

含Mfx的4個月方案替代EMB或INH可能增加成人藥物敏感肺結核復發(fā)率，含Gfx的4個月方案替代EMB治療結核病可能增加復發(fā)率[8]。2020年4月Velayutham等[11]在印度南部進行了一項RCT研究，驗證含Mfx的3個月和4個月方案治療肺結核的有效性和安全性。將新診斷的、HIV陰性、痰涂陽、非糖尿病的成人肺結核患者隨機分為對照組(2H3-R3-Z3-E3/4R3-H3)，試驗組分別為3R7-H7-Z7-E7-Mfx7[M3]、2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R7-H7-Mfx7[M4]和2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R3-H3-Mfx3[M4-I]或2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R3-H3-E3-Mfx3[M4-IE]。結果：由于M3組結核病復發(fā)率高而終止試驗。M3、M4、M4-I、M4-IE和對照組的藥物敏感肺結核患者復發(fā)率分別為20.7%、3.1%、7.8%、6.1%和4.5%。與對照組(76%，171/225)比較，治療2個月末含Mfx方案痰培養(yǎng)陰轉率為94%(978/1044)(P<0.001)。治療結束時含Mfx組的良好反應率為96%～100%，而對照組為93%，4個月每日一次的含Mfx方案(M4)與6個月每周3次的對照方案是等效和同樣安全的，而M4-IE和M4-I的4個月方案與6個月每周3次的對照方案不等效。每周3次的含Mfx或Gfx的4個月方案具有高復發(fā)率，提示使用含F(xiàn)Qs的短程方案應每日療法，至少初治治療時應該使用每日療法。

WHO于2022年5月24日發(fā)布了《結核病整合指南模塊4：藥物敏感結核病治療》[27]，強烈推薦2H-R-Z(E)/2H-R的4個月方案治療非重度且無MDR/RR-TB疑似或確診的3個月至16歲的兒童和青少年患者，其證據(jù)來源于Turkova等[30]報道的兒童輕癥結核病的超短程治療試驗結果，目前這是首個和唯一的評價非嚴重兒童藥物敏感肺結核的大型Ⅲ期臨床試驗。最近Dorman等[23]進行的“Study 31”為全球首個和唯一的評價治療藥物敏感肺結核的4個月方案非劣效于標準6個月方案的3期三臂非劣效性RCT研究，研究對象為來自全球13個國家34個試驗點的2516例青少年和成人(年齡≥12歲)涂片和培養(yǎng)陽性的藥物敏感肺結核患者，方案為2H-Rft-Mfx-Z/2H-Rft-Mfx(即H：5 mg/kg；Rft：1200 mg；Mfx：400 mg和Z：25 mg/kg，每日口服給藥8周，然后每日H-Rft-Mfx給藥9周組成)。結果兩組治愈率相似(試驗組為84.5%，標準治療組為85.4%)；兩組的治療完成率均較高，分別為99.7%和99.0%；治療結束14 d內的全因病亡率分別為0.4%和0.8%；3級及以上不良事件發(fā)生率為分別為18.8%和19.3%。WHO于2022年新推薦≥12歲的藥物敏感肺結核患者可以使用2H-Rft-Mfx-Z/2H-Rft-Mfx的4個月治療方案，但該建議為“有條件推薦，證據(jù)級別中等”。主要原因涉及“高成本(90%歸因于抗結核藥物Rft)、短期和長期的可及性、可行性和公平性問題、高FQs耐藥流行地區(qū)對方案的影響、食物對Rft的吸收影響、某些未納入研究的亞組患者不能使用該方案”等問題。

總之，目前藥物敏感肺結核療程已縮短至4個月，2H-R-Z(E)/2H-R適合于3個月至16歲、非重度且無RR/MDR-TB疑似或確診的兒童患者。含標準劑量Mfx的2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R7-H7-Mfx74個月方案治療藥物敏感肺結核患者的療效高，復發(fā)率低于標準6個月方案，安全性與標準6個月方案等效。而標準劑量Mfx替代6個月標準方案中的INH或EMB的4個月方案的不良反應雖然無差異，但非劣效于標準6個月方案。2H-Rft-Mfx-Z/2H-Rft-Mfx適合于年齡≥12歲的涂陽和培陽的藥物敏感肺結核患者。

(二) MDR-TB治療方案

1.9～12個月短程方案：法國Van Deun等[31]2010年報告的短程治療方案形成于1997—2007年間的孟加拉國(4Gfx-Cfz-E-Z-Km-Pto-Hh/5Gfx-Cfz-E-Z，Km，卡那霉素，kanamycin；Pto，丙硫異煙胺，prothionamide；Hh，高劑量異煙肼，high-dose isoniazid；Cfz，氯法齊明，clofazimine)，該9個月方案治療206例患者無復發(fā)的治愈率達87.9%(95%CI：82.7～91.6%)。隨后，短程治療方案在非洲尼日爾和喀麥隆也產生了較為理想的治療效果[32-33]。于是2016年WHO指南首次推薦使用短程治療方案[34]。英國Nunn等[35]2019年報告一項Ⅲ期非劣效性含Mfx方案的研究，結果顯示9～11個月，16周高劑量Mfx-Cfz-E-Z-Km-H-Pto/24周高劑量Mfx-Cfz-E-Z，如果16或20周治療后痰涂片未陰轉，可將強化期延長至20或24周，該方案除了Mfx替代Gfx之外，其他藥物均與孟加拉方案相同。Cfz能顯著縮短MDR-TB療程[9]，并在6個月方案中[36-37]得到應用。已推薦利奈唑胺(Linezolid，Lzd)治療MDR-TB[24]，將Lzd由1200 mg/d減少至600 mg/d能降低嚴重不良事件發(fā)生率[15,38]。韓國Lee等[39]2019年報道一項Ⅱ/Ⅲ期、多中心、開放標簽、非劣效性RCT研究，采用包括德拉馬尼(delamanid，Dlm)、Lzd、Lfx和Z的9個月或12個月的新短程方案治療FQs敏感的MDR-TB，對照組為包括注射劑的二線藥物組成的20～24個月方案，結果待公布。

印度Padmapriyadarsini等[36]前瞻性研究了Bdq、Dlm、Lzd聯(lián)合Cfz全程(24～36周)口服治療成人準廣泛耐藥肺結核(pre-extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，pre-XDR-PTB)患者，獲得了91%(139/153)良好結局，14例(9%)出現(xiàn)不良結局(包括4例死亡，7例治療改變，2例治療發(fā)生細菌失敗，1例撤藥)，85例患者(52%)出現(xiàn)骨髓抑制，69例(42%)出現(xiàn)周圍神經炎，QTc間期沒有1例超過500 ms。經半年隨訪，131例(86%)治療成功，絕大多數(shù)患者不良反應消失。雖然2019年末WHO不再推薦首選含注射劑方案治療RR-TB[40-42]，但二線注射劑治療RR-TB的價值尚不能完全被否定。2012年薈萃分析顯示，上述注射劑在長程方案中的前8個月使用后治療成功可能性很大[43]。2014年薈萃分析也顯示，初始對FQs敏感的患者使用注射劑是治療成功的最強預測因子[44]。由于注射藥物使用麻煩、疼痛、依從性不好，引起的聽力障礙不可逆，WHO已不推薦使用Km注射藥物。含Bdq全口服短程方案治療失敗的患者也可選擇二線注射劑[45]。

2022年WHO推薦MDR/RR-TB患者使用9個月含Bdq全程口服方案，包括兩個方案，方案一：4～6Bdq(6)-Lfx(Mfx)-Pto-Cfz-Z-Hh-E/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E；方案二：4～6Bdq(6)-Lfx(Mfx)-Lzd-Cfz-Z-Hh-E/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E[46]。在南非開展一項回顧性隊列研究顯示：RR-TB患者使用含Bdq短期口服方案與含注射劑短期方案，24個月療效評估發(fā)現(xiàn)，前者治療24個月后受試者治療成功率更高(69%)，失訪風險更低，以及治療期間的死亡率風險更低[47]。2022年12月WHO發(fā)布了最新DR-TB 整合治療指南，該指南包括了一項新的建議，即對FQs耐藥的RR/MDR-TB患者使用Bdq-Pa-Lzd-Mfx組成的新型全口服6個月方案。

2.6個月短程方案：2020年Conradie等[48]發(fā)表了在南非開展的Bdq-Pa-Lzd三藥口服治療高度耐藥結核病的RCT研究(Nix-TB)結果。該研究評價治療XDR-TB和對治療無反應或因藥物不良反應的二線方案中斷治療的MDR-TB患者的26周的安全性和有效性。藥物用法如下：Bdq：400 mg，每日1次連續(xù)2周，然后200 mg，3次/周，連續(xù)24周；Pa：200 mg，每日1次，連續(xù)26周；Lzd連續(xù)使用26周，具體用法為入組前44例Lzd用法為600 mg，每日2次；后65例Lzd用法為1200 mg，每日1次。結果發(fā)現(xiàn)，109例患者(17～60歲)納入，良好結局發(fā)生率為90%(98/109，95%CI：83%～95%)，不良結局發(fā)生率為10%(11/108)，其中，死亡7例，治療中自愿退組1例，隨訪中復發(fā)2例，失訪1例。引起的外周神經病變發(fā)生率為81%，骨髓抑制發(fā)生率為48%。作者認為Bdq-Pa-Lzd 3藥口服的6個月方案治療高度耐藥結核病可引起較好結局，但也出現(xiàn)部分不良反應。

2022年WHO推薦MDR/RR-TB患者使用6個月新全程口服方案，方案一：6Bdq-Pa-Lzd方案(ZeNix研究)；方案二：6Bdq-Pa-Lzd-Mfx方案(TB-PRACTECAL)[46]。南非Esmail等[49]的研究發(fā)現(xiàn)，含Bdq、Lzd和FQs為主的的全程口服短程方案(6個月)治療MDR/RR-TB患者的療效優(yōu)于含注射劑的長程方案(≥9個月)，而總不良反應兩個方案基本相仿。含Bdq和(或)Dlm全口服短程組和含注射劑組治療6個月痰培養(yǎng)陰轉率分別為83.8%(526/628)和85.5%(425/497)，含注射劑方案治療HIV陽性者6個月痰培養(yǎng)陰轉率(79.4%)高于全程口服短程組(66.6%)，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義[50]。

雖然Bdq-Pa-Lzd方案治療高度耐藥結核病的療效高達90%，但1200 mg每日一次的Lzd的不良反應發(fā)生率較高，為探索Lzd最佳劑量和療程，Conradie等[51]采用部分盲法的RCT(即ZeNix研究)。Bdq使用26周(200 mg，每日1次，連續(xù)8周；然后100 mg，每日1次，連續(xù)18周)，Pa 200 mg，每日1次，連續(xù)26周；Lzd 1200 mg，每日1次，連續(xù)26周(A組)，Lzd 1200 mg，每日1次，連續(xù)9周(B組)，Lzd 600 mg，每日1次，連續(xù)26周(C組)，或Lzd 600 mg，每日1次，連續(xù)9周(D組)。結果發(fā)現(xiàn)，納入181例，88%為XDR-TB或pre-XDR-TB，A、B、C或D組的良好結局率分別為93%、89%、91%和84%，外周神經病變發(fā)生率分別為38%、24%、24%和13%，骨髓抑制發(fā)生率分別為22%、15%、2%和7%，Lzd調整(指中斷、減少劑量或停用)率分別為51%、30%、13%和13%。接受1200 mg，每日1次,連續(xù)26周的患者發(fā)生視神經病變者4例(9%)，所有患者均恢復。D組研究結束時7例出現(xiàn)不良細菌學結局，續(xù)隨訪78周，仍有6例為不良細菌學結局。結論為接受Bdq-Pa-Lzd方案良好結局發(fā)生率為84%～93%，風險-獲益比較好的為接受Lzd 600 mg，每日1次，連續(xù)26周組(C組)，其不良事件發(fā)生率較低，較少進行劑量調整。總之，全口服6或9個月的MDR/RR-TB、pre-XDR-TB或XDR-TB 的短程方案已得到成功驗證，療效好，安全性好?？梢?，含Lzd 600 mg(每日1次)的6Bdq-Pa-Lzd方案的推廣為治療高度耐藥結核病患者帶來了新希望。

總之，目前藥物敏感肺結核療程可縮短至4個月，MDR/RR-TB、pre-XDR-TB或XDR-TB療程可縮短至6個月，主要采用了將新一代FQs加入標準方案中、新型抗結核藥物如Bdq、Dlm或Pa等新藥組成的新方案、高劑量老藥新用、全口服替代注射劑等方法，大大縮短了療程，療效和安全性均較好。無論藥物敏感肺結核還是MDR/RR-TB患者，有效而安全的結核病短程治療方案能提高治療依從性、降低不良反應發(fā)生率，改善治療成功率，降低成本，醫(yī)患雙方均可獲益?？s短療程固然有諸多優(yōu)點，但也不能不根據(jù)病情對藥物敏感肺結核患者采用超短程方案，對MDR/RR-PTB患者采用短程方案，需結合患者病情、藥物可及性、患者可接受度等分層因素，制定最適合于個體患者不同療程的藥物治療方案，同時需加強縮短療程可能增加復發(fā)風險的監(jiān)測研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻周奉：文章撰寫；李同心：文獻檢索和文章修改；楊松：專業(yè)指導和文章校審；唐神結：專業(yè)指導，支持性貢獻