老年特發(fā)性膜性腎病診治的研究進(jìn)展

洪小花，許勇芝，荊凱鵬

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，廣東 湛江 524000）

人口老齡化現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)突出的公共衛(wèi)生問題。隨著年齡的增長，腎臟功能逐漸減退，若同時合并其他慢性基礎(chǔ)疾病或長期服用可能會損害腎臟的藥物如非甾體類藥物等，老年人腎臟疾病的發(fā)病率會進(jìn)一步升高。國外研究報道，老年人最常見的腎臟疾病是膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN）[1]。Zeng 等[2]發(fā)現(xiàn)，在中國，MN 常見于中老年男性人群。MN 的組織病理學(xué)特征是腎小球基底膜彌漫性增厚并伴有免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜上皮細(xì)胞下，其中約70% ～80% 病因不明的MN 稱為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）[3]。老年IMN 的臨床表現(xiàn)與年輕人相似，大部分患者都表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥等，兩者區(qū)別在于老年人常合并有高血壓、糖尿病等慢性基礎(chǔ)疾病，且免疫力相對低下，更易出現(xiàn)感染、血栓等并發(fā)癥，疾病進(jìn)展更為迅速。因此，對于老年IMN患者，我們應(yīng)重視疾病的早期診斷，及時采取針對性的治療措施。本文就老年IMN 診斷、治療的近期研究進(jìn)展綜述如下。

1 老年IMN 的診斷

1.1 病理診斷

國際上公認(rèn)腎臟活檢是診斷MN 的金標(biāo)準(zhǔn)。MN在光鏡下的典型表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管壁彌漫性增厚，免疫熒光見IgG 和C3 沿毛細(xì)血管壁顆粒狀分布，電鏡下見上皮下免疫復(fù)合物沉積。由于自身免疫性疾病、腫瘤、藥物、感染等因素均可誘發(fā)MN，因此在腎活檢診斷MN 后，還需排除掉所有的其他致病因素后才能確診IMN。腎活檢因其具有創(chuàng)傷性也存在著一定的局限性。

1.2 分子診斷

近年來，抗PLA2R 抗體（anti-phospholipase A2 receptor antibody，PLA2RAb）與IMN 的相關(guān)性逐步被證實(shí)。目前PLA2RAb 的檢測已被廣泛作為IMN 診斷的支持指標(biāo)之一。2009 年，Beck 等[4]發(fā)現(xiàn)M 型PLA2R 與IgG4 共同出現(xiàn)在IMN 患者腎小球沉積的免疫復(fù)合物中，抗PLA2R 抗體與腎小球足細(xì)胞膜上的相應(yīng)抗原結(jié)合后可引起補(bǔ)體系統(tǒng)激活、足細(xì)胞損傷和基底膜損傷，從而使患者出現(xiàn)大量蛋白尿。同時，約75% ～80%IMN 患者的血清中都可檢測到抗PLA2R抗體，但在繼發(fā)性膜性腎病、其他的腎小球疾?。ㄈ鏘gA 腎病、微小病變型腎病等）患者和正常人的血清中則極少能檢測到該抗體[5]。一項Meta 分析研究顯示，血清抗PLA2R 抗體陽性診斷IMN 的敏感度為0.78，特異度為0.99[6]。這表明IMN 和非IMN 的準(zhǔn)確識別不只是有腎活檢一種方法，還可以通過檢測血清抗PLA2R 抗體水平來鑒別。因此在臨床工作中，對于有腎活檢禁忌證和拒絕接受該檢查的老年患者，可通過測定其血清抗PLA2R 抗體水平來診斷IMN。除PLA2R 外，在IMN 患者體內(nèi)還存在其他的致病靶抗原。2014 年，Tomas 等[7]在部分血清抗PLA2R 抗體陰性的IMN 患者體內(nèi)檢測到了一種新的抗體，即1型血小板反應(yīng)蛋白7A 域（THSD7A）抗體。該研究顯示5% ～10% 的IMN 患者的血清中可檢測到該抗體，該抗體的檢測可作為腎組織及血清PLA2R 抗體陰性IMN 患者的補(bǔ)充檢查。值得注意的是，Hoxha等[8]發(fā)現(xiàn)THSD7A 常與某些惡性腫瘤相關(guān)，且相關(guān)患者以女性居多。2020 年，Sethi 等[9]在PLA2R 與THSD7A 全陰性的IMN 患者腎小球基底膜中檢測到神經(jīng)源性表皮生長因子樣分子-1（neural epidermal growth factor-like 1 protein，NELL-1），而在PLA2R相關(guān)IMN 患者及正常對照組中均未檢測到NELL-1，提示部分PLA2R 及THSD7A 自身抗體陰性的IMN 與血清中存在抗NELL-1 抗體有關(guān)，其約占IMN 患者的5% ～7%。NELL-1 相關(guān)MN 患者的平均年齡為63.1 歲。NELL-1 與腫瘤也有相關(guān)性，其可在多種腫瘤組織中表達(dá)。NELL-1 與MN、腫瘤的具體關(guān)系仍需更多的臨床研究來闡明。由于老年患者惡性腫瘤的發(fā)生率明顯較年輕人高，因此對于老年THSD7A及NELL-1 相關(guān)MN 患者，需進(jìn)行更加嚴(yán)格的惡性腫瘤篩查。有研究表明，與2021 年新發(fā)現(xiàn)的靶抗原HTRA1 相 關(guān) 的IMN 約 占 所 有IMN 的1% ～2%[10]。2022 年，Netrin G1（NTNG1）被鑒定為MN 中的新靶抗原，相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)了3 例NTNG1 相關(guān)MN 患者，其腎臟中NTNG1 的表達(dá)增強(qiáng)。NTNG1 擴(kuò)大了IMN 患者的靶抗原庫，但NTNG1 抗體的相關(guān)臨床作用還需更多研究才能明確[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，有小部分IMN患者在上述足細(xì)胞靶抗原的表達(dá)上均為陰性，還需繼續(xù)探索是否還有新足細(xì)胞靶抗原的存在。

2 老年IMN 的治療

2.1 一般飲食支持及對癥治療

老年IMN 患者需注意合理休息，保持低鹽低脂飲食，嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)的攝入量，補(bǔ)充維生素，保持體內(nèi)容量和酸堿平衡。老年IMN 患者的對癥治療主要包括控制血壓、降蛋白尿、抗凝以及調(diào)脂等。2021年版KDIGO 指南中推薦，對于臨床表現(xiàn)為NS 的MN患者，若血清白蛋白＜25 g/L，并伴有其他血栓形成的高危因素時，應(yīng)予口服華法林進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。老年MN 患者多處于血液高黏滯狀態(tài)，比非老年MN患者更易形成血栓，故老年MN 患者應(yīng)全面評估凝血風(fēng)險。因華法林的藥代動力學(xué)會受食物、藥物、酒精等多種外界因素的影響，使用其進(jìn)行抗凝的過程中需密切監(jiān)測INR。臨床上常用低分子肝素或新型口服抗凝劑如利伐沙班、達(dá)比加群等進(jìn)行預(yù)防性抗凝。

2.2 免疫抑制治療

免疫抑制療法并非無害的，它會導(dǎo)致感染和惡性腫瘤等不良事件的發(fā)生。2021 年版KDIGO 指南中建議根據(jù)尿蛋白水平、腎功能障礙進(jìn)展風(fēng)險等因素對IMN 患者進(jìn)行危險分級后，再決定是否讓其接受免疫抑制治療。低?；颊邿o需使用免疫抑制劑；中?；颊呖蓵河栌^察或進(jìn)行免疫抑制治療；而高?；颊呖芍苯娱_始進(jìn)行免疫抑制劑治療[12]。然而，鑒于老年患者抵抗力低下，容易合并感染，接受免疫抑制劑治療時的副作用比年輕人更為常見，需結(jié)合其整體健康狀況及疾病進(jìn)展程度決定是否行免疫抑制治療。

2.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素具有抗炎及免疫抑制作用。有研究表明，單一口服類固醇激素可在第一年內(nèi)為IMN 患者提供更高的緩解率，并可能與更好的腎臟存活結(jié)果相關(guān)[13]。而老年患者大多合并有糖尿病、骨質(zhì)疏松等慢性基礎(chǔ)疾病，常不能耐受長程大劑量糖皮質(zhì)激素的治療，故應(yīng)用激素時要更加謹(jǐn)慎，需注意監(jiān)測血糖、骨質(zhì)變化情況等。

2.2.2 烷化劑 常用于治療IMN 的烷化劑包括環(huán)磷酰胺（CTX）和苯丁酸氮芥。因環(huán)磷酰胺更為安全，現(xiàn)苯丁酸氮芥已逐漸不再用于臨床。Ponticelli 等[14]采用甲潑尼龍聯(lián)合CTX 周期性治療IMN 的方法被稱為經(jīng)典意大利方案，該治療方案的療程共6 個月：（1）第1、3、5 個月月初給予甲潑尼龍1.0g/d，靜脈滴注，連用3d；然后口服小劑量糖皮質(zhì)激素0.5mg/（kg·d），連用27 d；（2）第2、4、6 個月給予環(huán)磷酰胺2.5 mg/（kg·d）, 連用30d。盡管上述療法可起到緩解蛋白尿和保護(hù)腎功能的作用，有較好的療效，但在短期內(nèi)使用大劑量激素進(jìn)行沖擊治療，且CTX 累積劑量多達(dá)10.0g，感染、生殖腺毒性反應(yīng)、腫瘤等不良反應(yīng)的發(fā)生率也會隨之升高。為減少不良反應(yīng)發(fā)生，我國有學(xué)者提出了改良版本的Ponticelli 方案，即將激素沖擊劑量減半，CTX 使用方法改為每2、4、6 個月予0.75g/m2沖擊治療，其緩解率、有效率均不低于原方案，且不良反應(yīng)少，安全性高[15]。因老年IMN 患者無需考慮生殖毒性，較青年患者更適合使用CTX 進(jìn)行治療，但使用過程中需密切監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、尿常規(guī)及腫瘤標(biāo)志物等。

2.2.3 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNIs）CNIs 主要包括環(huán)孢霉素（CsA）和他克莫司（TAC），其主要作用機(jī)制是通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性來抑制T 細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮免疫抑制的作用，緩解IMN。國內(nèi)一項研究將37 名接受激素聯(lián)合小劑量CsA 治療的老年IMN 患者與37 名接受激素聯(lián)合CTX 治療的老年IMN患者進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合小劑量CsA 可提高老年IMN 患者疾病的緩解率, 其在改善腎功能及降低復(fù)發(fā)率方面更具優(yōu)勢[16]。TAC 作為另一種常用于治療IMN 的CNIs，其聯(lián)合小劑量潑尼松也能顯著提高IMN 患者的臨床緩解率[17]。2021 年版KDIGO 指南也提出風(fēng)險分級為中高進(jìn)展風(fēng)險的IMN 患者可以考慮選用CNIs 和激素聯(lián)合治療[12]。一項Meta 分析表明：TAC 組的6 個月完全緩解率和總緩解率優(yōu)于CTX 組，隨著療程延長, 兩組總緩解率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在不良反應(yīng)方面,TAC 組發(fā)生腎毒性反應(yīng)、糖耐量異常、手震顫的概率高于CTX 組，而CTX 組發(fā)生肝毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)的風(fēng)險則高于TAC 組[18]。在使用TAC 聯(lián)合激素對老年IMN 患者進(jìn)行治療的過程中，需注意觀察其血糖的變化情況，避免血糖過高出現(xiàn)酮癥酸中毒等。

2.2.4 利妥昔單抗（RTX）RTX 原本是惡性淋巴瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥，近年來已廣泛用于IMN 的一線治療。Remuzzi 等[19]在2002 年最先使用RTX 對8 例經(jīng)保守治療6 個月后無效的IMN 患者（其中4 例年齡≥60 歲）進(jìn)行治療，結(jié)果顯示所有患者的尿蛋白水平均顯著下降，隨訪1 年時，在可評估的7 例患者中，完全緩解2 例，部分緩解3 例，未緩解2 例，這提示RTX 有減少IMN 患者尿蛋白和改善腎功能的作用。2017 年，一項回顧性研究對100 名接受RTX 治療的患者和103 名接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX 治療的患者進(jìn)行對比，結(jié)果表明兩組患者的完全緩解率無顯著差異，但RTX 治療組不良事件發(fā)生率更低，安全性更好，提示RTX 可替代糖皮質(zhì)激素和CTX 作為IMN 的一線免疫抑制用藥[20]。另一項隨機(jī)對照試驗對比了RTX 與CsA 的療效：其中一組接受靜脈注射RTX 2次，1.0g/ 次，間隔14 天，6 個月后如患者仍有腎病范圍蛋白尿則重復(fù)該方案1 次；另一組則口服CsA,劑量為3.5mg/（kg·d）；兩組均在隨訪24 個月后評估患者的緩解率[21]。研究結(jié)果表明，RTX 組在12 個月時的誘導(dǎo)緩解率與CsA 組無顯著差異，而在24 個月時則優(yōu)于CsA 組（P＜0.001）, 不良反應(yīng)也較CsA組少。同時，在PLA2RAb 陽性的IMN 患者中，接受RTX 治療的受試者血清PLA2RAb 滴度較CsA 組的下降速度更快，幅度更大。由此可見，RTX 在誘導(dǎo)IMN緩解方面的效果不亞于其他免疫抑制劑，且其副作用更少。鑒于老年人身體基礎(chǔ)機(jī)能情況差，故RTX 更適合用于治療老年IMN。2021 年版KDIGO 指南中也指出，RTX 可用于存在至少一項疾病進(jìn)展危險因素的膜性腎病或其他免疫抑制劑治療后緩解或復(fù)發(fā)IMN 的治療[12]。

2.2.5 其他藥物 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）也可用于治療IMN，其可通過與足細(xì)胞中的黑素皮質(zhì)素受體MCR1 相互作用來減輕氧化應(yīng)激和改善足細(xì)胞形態(tài)，從而減少蛋白尿[22]。但其相關(guān)研究尚少，且價格較高，尚未廣泛應(yīng)用于臨床。因補(bǔ)體激活是IMN 發(fā)展的參與因素之一，故抑制補(bǔ)體可能是治療IMN 的另一個途徑。2019 年的一項研究表明：48 例接受補(bǔ)體抑制劑治療的PLA2R 相關(guān)IMN 患者中，37 例補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性水平高的IMN 患者獲得顯著受益，主要表現(xiàn)為病情緩解更快和足細(xì)胞損傷更少[23]。然而，目前為止尚無關(guān)于補(bǔ)體抑制劑在老年IMN 治療中使用的報道，其是否能夠用于老年IMN 的治療，還需更多的臨床研究證實(shí)。

3 小結(jié)

綜上，腎活檢是老年IMN 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，PLA2RAb 等抗體在診斷IMN 方面也有著重要的價值。老年IMN 患者常有慢性基礎(chǔ)疾病，且免疫力低下，容易出現(xiàn)感染、血栓等并發(fā)癥，疾病進(jìn)展相對迅速。因此，對于此類患者，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)其病情及臨床實(shí)際情況為其選擇合適的治療方式。