女性肌少癥病人HIIE后相關(guān)炎性細(xì)胞因子的反應(yīng)

［摘要］ 目的 探討女性肌少癥病人在急性抗阻運(yùn)動(dòng)后肌肉分泌炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6（IL－6）、白細(xì)胞介素15（IL－15）和腫瘤壞死因子α（TNF－α）的反應(yīng)能力，為肌少癥的運(yùn)動(dòng)療法提供更多的理論依據(jù)。

方法 選擇在臨沂市人民醫(yī)院進(jìn)行雙能X線吸收測(cè)量檢查的女性肌少癥病人21例作為觀察組，另選21例健康女性作為對(duì)照組。兩組受試者進(jìn)行高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)（HIIE），均完成3次高強(qiáng)度Wingate試驗(yàn)，間隔時(shí)間5 min，記錄每次Wingate試驗(yàn)的峰值功率和平均功率。于試驗(yàn)開(kāi)始前和結(jié)束后采集受試者外周血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)HIIE前后血清IL－6、IL－15和TNF－α水平。

結(jié)果 與對(duì)照組相比較，觀察組在第2、3次Wingate試驗(yàn)時(shí)具有更低的峰值功率和平均功率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.48～13.41，Plt;0.05）。在觀察組，運(yùn)動(dòng)對(duì)血清IL－6水平無(wú)顯著影響（Pgt;0.05）；而在對(duì)照組，運(yùn)動(dòng)對(duì)血清IL－6水平有顯著影響，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=35.49，Plt;0.01）。兩組受試者的血清IL－15和TNF－α水平HIIE前后均無(wú)顯著變化（Pgt;0.05）。

結(jié)論 女性肌少癥病人運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的抗炎性因子IL－6反應(yīng)減弱，這可能是由于病人骨骼肌收縮強(qiáng)度和速度在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中下降引起的，而這種下降可能會(huì)影響肌少癥病人的運(yùn)動(dòng)治療效果。

［關(guān)鍵詞］ 肌減少癥；女性；運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)；白細(xì)胞介素6；白細(xì)胞介素15；腫瘤壞死因子α；酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定

［中圖分類號(hào)］ R746.4

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096－5532（2023）02－0269－05

doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.063

［開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

肌少癥為骨骼肌量減少、肌力下降的一種骨骼肌病變。白細(xì)胞介素6（IL－6）因?yàn)椴煌盘?hào)通路的介導(dǎo)具有促炎性和抗炎性之分，促炎性IL－6可以促進(jìn)肌蛋白的分解，導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。而IL－6的促炎作用需要腫瘤壞死因子α（TNF－α）的協(xié)同，TNF－α的升高可以加劇肌蛋白降解、抑制肌蛋白合成，最終引起肌少癥。白細(xì)胞介素15（IL－15）則被認(rèn)為對(duì)骨骼肌具有保護(hù)作用，可促進(jìn)肌蛋白合成、抑制蛋白降解。相關(guān)研究表明，高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)（HIIE）可以導(dǎo)致人體IL－6、IL－15和TNF－α水平的變化，抗阻運(yùn)動(dòng)中肌肉分泌的抗炎性IL－6可對(duì)TNF－α產(chǎn)生抑制效果，這可能是運(yùn)動(dòng)預(yù)防和治療肌少癥的機(jī)制之一。但是，目前尚無(wú)針對(duì)肌少癥病人的類似研究。本研究采用運(yùn)動(dòng)代謝能力評(píng)估最常用的Wingate試驗(yàn)，首次評(píng)估HIIE對(duì)女性肌少癥病人炎性因子的影響，以期為運(yùn)動(dòng)防治肌少癥提供一定的支持。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇在臨沂市人民醫(yī)院骨密度室進(jìn)行雙能X線吸收測(cè)量的21例女性肌少癥病人作為觀察組，另選21例健康女性作為對(duì)照組。本研究經(jīng)臨沂市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者在閱讀知情同意書(shū)后自愿參加研究，均保持統(tǒng)一生活模式1周，在此期間均不得進(jìn)食高糖高脂飲食，不食用零食，每日睡眠時(shí)間為23：00至次日7：00，并避免劇烈的體力活動(dòng)，暫停體育鍛煉。研究符合“體育與運(yùn)動(dòng)科學(xué)研究（2018年更新）”的道德標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)亞洲肌少癥工作組2014年的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將符合肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的女性納入觀察組；②將骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（SMI）正常且無(wú)任何疾病的健康成年女性納入對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他疾病的受試者；②SMI低但握力正常的女性受試者；③經(jīng)常服用可能引起肌少癥的藥物如糖皮質(zhì)激素等的女性受試者；④不適合本試驗(yàn)的患有身體殘疾的女性受試者。

1.2 研究方法

1.2.1 骨骼肌質(zhì)量的測(cè)量 使用雙能X線骨密度儀（Lunar Prodigy，GE，USA）測(cè)量身體的無(wú)脂肪質(zhì)量。開(kāi)始操作程序，選擇全身雙能X線吸收測(cè)量掃描，測(cè)量后計(jì)算SMI，SMI=四肢骨骼肌質(zhì)量（kg）/身高（cm）2。

1.2.2 握力的測(cè)量 使用彈簧測(cè)力計(jì)（CAMRY，EH101，中國(guó)）對(duì)慣用手握力進(jìn)行測(cè)量，測(cè)2次取平均值。

1.2.3 HIIE測(cè)試 測(cè)試前，所有受試者均避免劇烈運(yùn)動(dòng)24 h。以5 min的間隔進(jìn)行3次間歇性高強(qiáng)度Wingate測(cè)試。受試者首先使用室內(nèi)功率自行車(chē)（Monark，818E，瑞典）進(jìn)行15 min的熱身，之后盡可能快地踩踏自行車(chē)，直到心率大于150 min-1，休息5 min，待心率降至100 min-1，使用818E功率自行車(chē)進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試過(guò)程中受試者保持坐姿。發(fā)出開(kāi)始信號(hào)后，指示并鼓勵(lì)受試者盡可能快地踩踏自行車(chē)30 s，記錄峰值功率（在30 s測(cè)試期間達(dá)到的最大功率）和平均功率（在30 s測(cè)試期間產(chǎn)生的平均功率）。休息5 min以后，進(jìn)行第2次Wingate測(cè)試；再休息5 min后，進(jìn)行第3次Wingate測(cè)試。3次測(cè)試規(guī)定負(fù)荷均為75 g/kg。

1.2.4 血清炎性細(xì)胞因子測(cè)定 在測(cè)試前和第3次高強(qiáng)度Wingate測(cè)試后，立即采集受試者肘靜脈血2 mL。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定受試者血清IL－6、IL－15和TNF－α水平，所用檢測(cè)試劑盒購(gòu)自中國(guó)BIOSH公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Shapiro－Wilk檢驗(yàn)驗(yàn)證計(jì)量數(shù)據(jù)的正態(tài)性，符合正態(tài)分布者以±s形式表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，

采用Mauchly測(cè)試評(píng)估變量的對(duì)稱性，根據(jù)需要進(jìn)行Geisser校正。如果在方差分析中發(fā)現(xiàn)差異，則進(jìn)行Bonferroni校正。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以Plt;0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組受試者基線資料的比較

觀察組SMI、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、上肢骨骼肌質(zhì)量、下肢骨骼肌質(zhì)量、全身骨骼肌質(zhì)量和握力均顯著低于對(duì)照組（t=2.11～7.45，Plt;0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組受試者Wingate試驗(yàn)的功率比較

兩組不同時(shí)間峰值功率比較，組間效應(yīng)差異有顯著性（F組間=5.63，P=0.03），時(shí)間效應(yīng)差異有顯著性（F時(shí)間=213.57，Plt;0.01），組間和時(shí)間無(wú)交互作用（F交互=2.42，P=0.12）。與對(duì)照組比較，觀察組在第2、3次Wingate試驗(yàn)時(shí)具有更低的峰值功率（F=7.87、6.30，Plt;0.05）；兩組Wingate試驗(yàn)峰值功率隨運(yùn)動(dòng)次數(shù)的增加而降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=82.91～231.55，Plt;0.01）。兩組不同時(shí)間平均功率比較，組間效應(yīng)差異具有顯著意義（F組間=5.37，P=0.03），時(shí)間效應(yīng)差異有顯著意義（F時(shí)間=188.38，Plt;0.01），組間和時(shí)間無(wú)交互作用（F交互=2.90，P=0.07）。與對(duì)照組相比較，觀察組在第2、3次Wingate試驗(yàn)時(shí)具有更低的平均功率（F=4.48、13.41，Plt;0.05）；兩組Wingate試驗(yàn)平均功率隨運(yùn)動(dòng)次數(shù)的增加而降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=73.11～310.59，Plt;0.01）。見(jiàn)表2。Pearson相關(guān)分析顯示，3次Wingate試驗(yàn)峰值功率均與下肢骨骼肌質(zhì)量呈正相關(guān)（r=0.34～0.40，Plt;0.05），第2、3次Wingate試驗(yàn)平均功率與下肢骨骼肌質(zhì)量亦呈正相關(guān)（r=0.37、0.32，Plt;0.05）。

2.3 兩組受試者HIIE前后炎性細(xì)胞因子水平比較

兩組HIIE前后血清IL－6水平比較，組間效應(yīng)差異有顯著性（F組間=5.98，P=0.02），時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F時(shí)間=29.02，Plt;0.01），且二者存在交互作用（F交互=10.19，P=0.01）。HIIE前，觀察組血清IL－6水平顯著高于對(duì)照組（F=9.69，P=0.01）；HIIE后，兩組受試者血清IL－6水平差異無(wú)顯著意義（F=2.66，P=0.12）。在觀察組，運(yùn)動(dòng)對(duì)血清IL－6水平無(wú)顯著影響（F=1.73，P=0.20）；而在對(duì)照組，運(yùn)動(dòng)對(duì)血清IL－6水平有顯著影響（F=35.49，Plt;0.01）。兩組HIIE前后血清IL－15水平比較，組間效應(yīng)差異有顯著意義（F組間=6.99，P=0.02），時(shí)間效應(yīng)差異無(wú)顯著性（F時(shí)間=0.01，P=0.92），二者間不存在交互作用（F交互=0.04，P=0.85）。HIIE前和HIIE后，兩組血清IL－15水平比較差異均有顯著性（F=5.22、7.82，Plt;0.05）。兩組HIIE前后血清TNF－α水平比較，組間效應(yīng)差異有顯著性（F組間=7.12，P=0.02），時(shí)間效應(yīng)差異無(wú)顯著性（F時(shí)間=1.65，P=0.22），二者不存在交互作用（F交互=0.04，P=0.84）。HIIE前和HIIE后，兩組血清TNF－α水平差異均有顯著性（F=6.20、7.31，Plt;0.05）。見(jiàn)表3。

3 討 論

Wingate試驗(yàn)以其最終產(chǎn)生的峰值功率和平均功率數(shù)值作為參考，前者用于評(píng)估磷酸原系統(tǒng)供能能力，后者用于評(píng)估磷酸原及糖酵解供能能力。本研究結(jié)果表明，肌少癥病人的峰值功率和平均功率等機(jī)械性能顯著低于健康對(duì)照組。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，下肢骨骼肌質(zhì)量與無(wú)氧功率之間存在顯著相關(guān)性。骨骼肌是人體最主要的運(yùn)動(dòng)器官，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，肌肉作為原動(dòng)力器官，對(duì)提高運(yùn)動(dòng)能力水平具有重要意義，與力的產(chǎn)生和傳遞有密切聯(lián)系。既往研究表明，瘦體質(zhì)量與人體的無(wú)氧、有氧代謝能力存在顯著相關(guān)性，瘦體質(zhì)量占總體質(zhì)量的比例可以影響肌肉力量與耐力的發(fā)揮，該比例越大，肌肉能力就越強(qiáng)，爆發(fā)力也隨之增大。有研究結(jié)果顯示，下肢的爆發(fā)力取決于肌肉快速高強(qiáng)度的收縮，比起力量本身，下肢運(yùn)動(dòng)能力更能預(yù)測(cè)機(jī)體的功能障礙。肌肉質(zhì)量和力量在很大程度上隨著年齡的增長(zhǎng)而不可避免地下降，含有Ⅰ型和Ⅱ型肌球蛋白重鏈的老年肌肉纖維相對(duì)于青年肌肉纖維顯示出較低的張力和較慢的收縮速度，并且隨著老年肌肉動(dòng)作電位傳導(dǎo)速度下降，收縮肌體積減小，股四頭肌肌力水平降低，以上這些變化都使得增齡老化引起的肌少癥病人肌肉功能?chē)?yán)重衰退。

本研究中，對(duì)照組受試者HIIE前后血清IL－6水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與之前的研究結(jié)果較為一致。研究表明，運(yùn)動(dòng)中骨骼肌可以生成大量的IL－6，在有氧運(yùn)動(dòng)之后血清IL－6水平顯著升高，并且運(yùn)動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的IL－6可能通過(guò)促進(jìn)脂肪的分解來(lái)供能。無(wú)氧運(yùn)動(dòng)的研究也發(fā)現(xiàn)，IL－6在運(yùn)動(dòng)后水平升高。有研究結(jié)果顯示，老年人群和年輕人群抗阻訓(xùn)練后血清IL－6水平均顯著升高，且兩組差異無(wú)顯著性。本研究中對(duì)照組受試者在HIIE后血清IL－6水平也是升高的，這與之前的研究結(jié)果是一致的。肌少癥會(huì)伴隨運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞的減少。LAURETANI等研究發(fā)現(xiàn)，小腿腓腸肌復(fù)合動(dòng)作電位與小腿肌肉密度顯著相關(guān)，認(rèn)為運(yùn)動(dòng)軸突的數(shù)量減少可以引起肌肉組織的內(nèi)部變化，這些變化都對(duì)肌少癥病人的肌肉功能造成嚴(yán)重影響。骨骼肌的流失最終會(huì)導(dǎo)致肌少癥病人骨骼肌運(yùn)動(dòng)時(shí)收縮力度和速度水平降低，而這種降低可能會(huì)造成肌少癥病人運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生抗炎性IL－6反應(yīng)的減弱。本研究結(jié)果也顯示，在觀察組中，運(yùn)動(dòng)對(duì)血清IL－6水平無(wú)顯著影響，而在對(duì)照組中，運(yùn)動(dòng)對(duì)血清IL－6水平有顯著影響。TNF－α對(duì)骨骼肌具有促分解作用，它可以通過(guò)抑制脂蛋白脂肪酶活性影響蛋白表達(dá)，并能加劇肌肉中的蛋白質(zhì)降解，促使肌肉分解。本文結(jié)果顯示，HIIE前兩組受試者血清TNF－α水平差異有顯著性，而HIIE后兩組受試者血清TNF－α水平并未發(fā)生顯著變化。有研究表明，抗阻運(yùn)動(dòng)中肌肉分泌的抗炎性IL－6可對(duì)TNF－α產(chǎn)生抑制效果，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，抗炎性IL－6水平升高，TNF－α mRNA水平未發(fā)生明顯升高，運(yùn)動(dòng)恢復(fù)后60 min，TNF－α mRNA表達(dá)才會(huì)增加。因此我們推測(cè)，由于骨骼肌功能的低下，肌少癥病人運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的抗炎性IL－6反應(yīng)能力會(huì)降低，這可能使得IL－6對(duì)TNF－α的抑制效果大打折扣，但是這種變化在本研究中未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因可能與本研究的運(yùn)動(dòng)量和運(yùn)動(dòng)后的觀察時(shí)間有關(guān)，今后我們將進(jìn)一步進(jìn)行更高強(qiáng)度的HIIE，并觀察HIIE后不同時(shí)間段相關(guān)因子的變化情況。

HINGORJO等研究顯示，在階梯測(cè)試運(yùn)動(dòng)3 min后，與體質(zhì)量超標(biāo)/肥胖者相比，瘦者血清IL－15水平更高。雖然有研究顯示運(yùn)動(dòng)后IL－15水平會(huì)升高，但是關(guān)于運(yùn)動(dòng)刺激可以促進(jìn)骨骼肌組織釋放IL－15的說(shuō)法仍存在爭(zhēng)議，對(duì)運(yùn)動(dòng)引起IL－15變化的爭(zhēng)議可能與各研究運(yùn)動(dòng)后觀察的時(shí)間段不同有關(guān)?？傊P(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)IL－15影響的研究較少，目前尚不清楚其機(jī)制，這是以后需要進(jìn)一步研究的方向。本研究并未顯示IL－15在HIIE前后有顯著變化，但是本研究只是針對(duì)急性抗阻運(yùn)動(dòng)后的研究，而未觀察運(yùn)動(dòng)后更長(zhǎng)時(shí)間的變化情況，我們下一步將進(jìn)行補(bǔ)充研究。

綜上，女性肌少癥病人運(yùn)動(dòng)能力的下降可以導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的抗炎性因子IL－6反應(yīng)減弱，這種下降可能會(huì)影響肌少癥病人的運(yùn)動(dòng)治療效果，而對(duì)運(yùn)動(dòng)療法治療肌少癥的強(qiáng)度界定需要更深入的研究。

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（本文編輯 馬偉平）