乳癌新輔助化療DCE-MRI預(yù)測(cè)病理完全緩解的應(yīng)用價(jià)值

［摘要］ 目的

探討動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI）預(yù)測(cè)乳癌新輔助化療（NAC）后病理完全緩解（pCR）的價(jià)值。

方法 回顧性選取2020年1月—2022年10月于我院接受NAC的乳癌病人108例，病人于NAC前和第2～3周期后各進(jìn)行1次乳腺M(fèi)R增強(qiáng)檢查。根據(jù)術(shù)后Miller-Payne病理反應(yīng)分級(jí)，將病人分為pCR組（36例）和non-pCR組（72例），比較兩組臨床病理資料及影像學(xué)特征。采用多因素Logistic回歸分析篩選預(yù)測(cè)pCR的獨(dú)立影響因素，并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。采用受試者工作特征曲線的曲線下面積（AUC）評(píng)估模型預(yù)測(cè)pCR的效能。

結(jié)果 pCR組與non-pCR組比較，雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤強(qiáng)化方式、腫瘤退縮方式、腫瘤最大徑變化率（△D%）差異均有顯著意義（χ2=-3.12～29.79，t=6.09，Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，△D%（OR=1.046，95%CI=1.019～1.075，Plt;0.001）和HER2表達(dá)狀態(tài)（OR=0.171，95%CI=0.038～0.758，P=0.020）是pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。其中△D%預(yù)測(cè)pCR的AUC最高（0.813），其次為HER2表達(dá)狀態(tài)（0.660），二者聯(lián)合診斷的AUC為0.854，靈敏度為80.6%，特異度為80.6%。

結(jié)論 乳癌NAC早期階段DCE-MRI病灶△D%和HER2表達(dá)是預(yù)測(cè)NAC后pCR的重要指標(biāo)，可以為臨床治療方案制定提供重要依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］ 乳腺腫瘤；化學(xué)療法，輔助；磁共振成像；預(yù)測(cè)；病理完全緩解

［中圖分類號(hào)］ R737.9;R445.2

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096-5532（2023）06-0840-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.175

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20231218.1556.004;2023-12-19 15：02：09

APPLICATION OF DYNAMIC CONTRAST-ENHANCED MAGNETIC RESONANCE IMAGING IN PREDICTION OF PATHOLOGICAL COMPLETE RESPONSE OF BREAST CANCER TREATED BY NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY

ZHANG Qi， LIN Qing， WANG Haibo， CUI Chunxiao， BIAN Tiantian， SU Xiaohui

（Department of Radiology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

; ［ABSTRACT］ObjectiveTo evaluate the application of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging （DCE-MRI） in prediction of pathological complete response （pCR） in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy （NAC）.

MethodsA retrospective analysis was performed in 108 breast cancer patients who received NAC in our hospital from January 2020 to October 2022. DCE-MRI examination was performed before and after 2-3 cycles of NAC. The patients were divided into pCR group （36 patients） and non-pCR group （72 patients） according to the postoperative Miller-Payne pathological response gra-

ding. The clinicopathological data and imaging characteristics were compared between the two groups. Multivariate logistic regression was used to screen for independent influencing factors for predicting pCR and a prediction model was constructed. The area under receiver operating characteristic curve （AUC） was used to assess the efficacy of the model in pCR prediction.

ResultsStatistically significant differences were found between the pCR and non-pCR groups in estrogen receptor， progesterone receptor， human epidermal growth factor receptor 2 （HER2）， histological grading， tumor intensification mode， tumor regression mode， and maximum tumor diameter change （△D%） （χ2=-3.12 to 29.79，t=6.09，Plt;0.05）. The multivariate logistic regression analysis showed that △D% （OR=1.046，95%CI=1.019-1.075，Plt;0.001） and HER2 expression （OR=0.171，95%CI=0.038-0.758，P=0.020） were independent predictors of pCR. The AUC was higher for △D% （0.813） than for HER2 expression （0.660）， and their combination had the highest AUC value of 0.854， with a sensitivity of 80.6% and a specificity of 80.6%.

ConclusionThe △D% and HER2 expression in DCE-MRI are important parameters in pCR prediction at the early stage of NAC for breast cancer， which can provide an important basis for clinical treatment planning.

［KEY WORDS］breast neoplasms; chemotherapy， adjuvant; magnetic resonance imaging; forecasting; pathologic complete response

乳癌手術(shù)前新輔助化療（NAC）是局部晚期乳癌的規(guī)范療法，目的是在手術(shù)前減少腫瘤負(fù)荷，降低腫瘤的臨床分期，提高保乳率及病人的生存獲益［1］；并有助于判斷腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感程度，繼而指導(dǎo)術(shù)后輔助化療，準(zhǔn)確評(píng)估治療效果［2］。美國(guó)放射學(xué)會(huì)推薦監(jiān)測(cè)腫瘤化療后變化的最佳方法是磁共振成像（MRI）［3］。既往研究證實(shí)，MRI早期應(yīng)答是病理完全緩解（pCR）的敏感預(yù)測(cè)指標(biāo)，根據(jù)MRI測(cè)量結(jié)果調(diào)整方案可以使早期治療無(wú)反應(yīng)病人在后續(xù)治療中獲益［4］。目前的新輔助治療臨床試驗(yàn)研究中，建議將pCR作為觀察的主要終點(diǎn)［5］。本研究旨在探討動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI）預(yù)測(cè)乳癌NAC后pCR的價(jià)值，以期為臨床早期評(píng)估乳癌病人的治療預(yù)后提供技術(shù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020年1月—2022年10月于我院就診并符合以下標(biāo)準(zhǔn)的病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①化療前經(jīng)粗針穿刺活檢確診為浸潤(rùn)性乳癌；②NAC開始前1周內(nèi)（首次檢查）及第2～3周期（總周期≥4）化療2周后（第2次檢查）行常規(guī)3.0 T乳腺M(fèi)RI檢查；③NAC結(jié)束后1周內(nèi)行手術(shù)治療，術(shù)后病理分級(jí)采用Miller-Payne（MP）系統(tǒng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像質(zhì)量不合格；②臨床病理資料不齊全；③既往曾患乳腺惡性腫瘤或進(jìn)行過(guò)其他治療。最終108例女性病人被納入研究，年齡25～67歲，平均年齡（48±9）歲。癌灶共計(jì)143個(gè)，其中多灶性乳癌病人選取最大病灶進(jìn)行分析，病變僅表現(xiàn)為非腫塊樣強(qiáng)化者病灶數(shù)計(jì)為1，病變?yōu)榛旌蠘訌?qiáng)化且彼此分界不清者病灶數(shù)計(jì)為1，多發(fā)腫塊病變且彼此分界清晰則分開計(jì)數(shù)。

1.2 檢查方法

所有乳腺磁共振檢查均采用SIEMENS 3.0 T超導(dǎo)核磁共振掃描儀，應(yīng)用8通道乳腺專用相控陣線圈。病人取俯臥位，雙側(cè)乳腺自然懸垂于線圈孔內(nèi)，掃描范圍為腋窩至乳腺下緣。乳腺的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用T1WI Vibrant（乳腺評(píng)估容積成像）技術(shù)（TR/TE 28/20 ms，層厚2 mm，無(wú)間距，矩陣480×350，激勵(lì)次數(shù)1）。使用高壓注射器自手背靜脈注入對(duì)比劑釓噴酸葡甲銨鹽，注射劑量為0.2 mmol/kg，注射流量為2.5 mL/s，注射前采集蒙片，注射后連續(xù)采集5個(gè)時(shí)相增強(qiáng)掃描圖像，每個(gè)時(shí)相掃描時(shí)間90 s。在第一期軸位增強(qiáng)圖像的基礎(chǔ)上重建冠狀位及矢狀位圖像。

1.3 臨床病理資料收集

收集研究對(duì)象的臨床病理資料，包括年齡、臨床分期、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、組織學(xué)分級(jí)、雌激素受體（ER）表達(dá)、孕激素受體（PR）表達(dá)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）表達(dá)、細(xì)胞核增殖指數(shù)（Ki-67）、淋巴結(jié)是否受累以及NAC后是否達(dá)到pCR。以20%作為Ki-67高低表達(dá)的界值［6-7］，≥20%定義為Ki-67高表達(dá)，lt;20%定義為Ki-67低表達(dá)。采用免疫組化（IHC）結(jié)合原位雜交法（FISH）檢測(cè)HER2狀態(tài)：IHC 3+或IHC 2+且FISH 陽(yáng)性為高表達(dá)；IHC 1+或2+且FISH陰性為低表達(dá)；IHC 0為陰性［8］。術(shù)后采用MP分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)NAC的療效，共分為5個(gè)等級(jí)，其中G1～4歸為non-pCR，G5歸為pCR（具體定義為原腫瘤瘤床已無(wú)浸潤(rùn)癌細(xì)胞，允許存在導(dǎo)管原位癌）。

1.4 圖像分析

影像資料的收集采用雙盲法，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的乳腺影像診斷醫(yī)師閱片，對(duì)NAC治療前及治療第2～3周期后MRI靶病灶強(qiáng)化方式、退縮方式、背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化及腫瘤最大徑進(jìn)行記錄并最終達(dá)成一致意見。病變的影像特征描述參照第5版乳腺影像報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。分別于DCE-MRI第一期增強(qiáng)圖像的軸位及重建的冠狀位、矢狀位圖像上測(cè)量腫瘤的最大直徑，取最大值作為腫瘤的最大徑。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0及MedCalc 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)分析計(jì)量資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料則以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分類資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)及Mann-Whitney U檢驗(yàn)分析HER2狀態(tài)、腫瘤退縮方式及病理分級(jí)與治療反應(yīng)病理MP分級(jí)的關(guān)系。以pCR為分組標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)建Logistic回歸預(yù)測(cè)模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線的曲線下面積（AUC）評(píng)估各參數(shù)預(yù)測(cè)pCR的效能。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)" 果

2.1 兩組病人臨床病理及NAC后影像學(xué)特征比較

本研究108例乳癌病人經(jīng)術(shù)后病理評(píng)估，歸入pCR組36例（33.71%），歸入non-pCR組72例（66.29%）。兩組病人ER表達(dá)、PR表達(dá)、HER2表達(dá)、組織學(xué)分級(jí)及腫瘤強(qiáng)化方式差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=-3.12～9.01，Plt;0.05）；NAC 2～3周期后兩組腫瘤退縮方式差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=29.79，Plt;0.001），NAC前pCR組腫瘤△D%大于non-pCR組（t=6.09，Plt;0.001）。見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入到多因素Logistic回歸分析中（pCR=1，non-pCR=0），結(jié)果顯示，HER2表達(dá)狀態(tài)及腫瘤△D%是乳癌病人NAC后達(dá)到pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。HER2高表達(dá)病人NAC有效率高于低表達(dá)者；腫瘤NAC早期△D%越大，越容易達(dá)到pCR。見表2。

2.3 pCR預(yù)測(cè)模型效能評(píng)價(jià)

各參數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)pCR的ROC分析顯示，腫瘤△D%與HER2單獨(dú)預(yù)測(cè)pCR的AUC分別為0.813（95%CI=0.727～0.882）、0.660（95%CI=0.563～0.749），靈敏度為83.3%、77.8%，特異度為69.4%、56.9%；二者聯(lián)合診斷的AUC為0.854（95%CI=0.773～0.914），靈敏度為80.6%，特異度為80.6%。應(yīng)用DeLong檢驗(yàn)比較HER2、△D%單獨(dú)及聯(lián)合診斷的效能，結(jié)果顯示，△D%的診斷效能優(yōu)于HER2（Z=2.118，P=0.034），二者聯(lián)合診斷的效能優(yōu)于HER2（Z=3.613，Plt;0.001），與△D%比較則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.477，P=0.140）。見圖1。

2.4 NAC前IHC結(jié)果與術(shù)后病理MP分級(jí)關(guān)系

NAC前組織學(xué)分級(jí)以及腫瘤退縮方式與術(shù)后MP分級(jí)無(wú)關(guān)（Pgt;0.05）；穿刺標(biāo)本HER2表達(dá)與MP分級(jí)有關(guān)（Z=10.179，P=0.006），兩兩比較結(jié)果顯示，HER2陰性與低表達(dá)、高表達(dá)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.477、-16.131，P=0.705、0.058），低表達(dá)與高表達(dá)比較差異有顯著性（Z=-19.609，P=0.003）。見表3。

3 討" 論

乳癌NAC在乳癌的治療中具有極其重要的地位，NAC指針對(duì)未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤，在局部治療前展開全身性、系統(tǒng)性細(xì)胞毒性藥物治療，與輔助化療相比，NAC有利于遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶的早期治療，降低乳癌分期，減小手術(shù)范圍，增加保乳手術(shù)概率。2015年發(fā)表在《柳葉刀》上的一項(xiàng)薈萃分析顯示，在NAC后獲得pCR的病人，其無(wú)事件生存率和總生存率都有所提高［9］，說(shuō)明pCR與長(zhǎng)期生存有顯著相關(guān)性。因此，早期預(yù)測(cè)乳癌病人NAC后可否達(dá)到pCR，對(duì)臨床判斷治療效果、制定或更改合理的治療方案以及評(píng)估預(yù)后均起到至關(guān)重要的作用。

相較于觸診、超聲及乳腺X線攝影檢查，乳腺M(fèi)RI對(duì)多中心病灶有更高的檢出率［10］，并且其準(zhǔn)確性不會(huì)因?yàn)槿橄俳M織致密而降低［11］，在過(guò)去10年中DCE-MRI已經(jīng)被越來(lái)越多地用于評(píng)估和早期預(yù)測(cè)NAC的療效［12-13］。2022年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳癌診療指南建議每2個(gè)NAC周期用乳腺M(fèi)R對(duì)腫瘤進(jìn)行評(píng)估［14］。根據(jù)我院乳癌NAC病人做乳腺M(fèi)R評(píng)估的實(shí)際周期時(shí)段，本研究選擇本文研究對(duì)象都完成的第2～3個(gè)周期作為MR評(píng)估時(shí)段。

本研究對(duì)pCR組和non-pCR組臨床病理及影像資料比較結(jié)果顯示，pCR組病人的腫瘤△D%顯著高于non-pCR組，表明NAC早期病灶△D%是預(yù)測(cè)pCR的重要因素，這與MARTINCICH等［15］的結(jié)論一致。BALLESIO等［16］研究認(rèn)為，NAC后腫瘤向心性退縮方式與pCR存在顯著相關(guān)性。本文研究結(jié)果也顯示，腫瘤呈向心性退縮較非向心性退縮有較高的pCR率。本研究中NAC后總pCR率為33.71%，與既往有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相近（33.0%、37.5%）［17-18］。本研究單因素分析結(jié)果顯示，pCR組和non-pCR組腫瘤的組織學(xué)分級(jí)、激素受體狀態(tài)、HER2表達(dá)狀態(tài)、強(qiáng)化方式、腫瘤退縮方式及△D%差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與以往多數(shù)研究結(jié)果基本吻合［9，18-21］。有研究認(rèn)為，BPE可以作為療效的預(yù)測(cè)因子，NAC后BPE顯著降低的病人更容易達(dá)到pCR［22-23］。這與本研究的結(jié)果不符。推測(cè)原因可能為，本研究納入的絕經(jīng)病人占多數(shù)，而絕經(jīng)后女性BPE顯著下降［24］，所以在NAC的影像動(dòng)態(tài)觀察中BPE變化不明顯。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤△D%和HER2表達(dá)狀態(tài)是pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且具有良好的預(yù)測(cè)效能（AUC=0.813、0.660），二者組合構(gòu)建的綜合預(yù)測(cè)模型的AUC值有所提高（AUC=0.854）。因此可以認(rèn)為，穿刺前HER2表達(dá)狀態(tài)及NAC腫瘤△D%二者結(jié)合具有良好的預(yù)測(cè)pCR的價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，NAC前穿刺標(biāo)本HER2表達(dá)與治療反應(yīng)病理分級(jí)相關(guān)，而組織學(xué)分級(jí)與治療反應(yīng)病理分級(jí)未見相關(guān)性。這一結(jié)果與既往有關(guān)研究結(jié)果相似［25-26］，說(shuō)明NAC前穿刺標(biāo)本HER2狀態(tài)在預(yù)測(cè)治療反應(yīng)病理分級(jí)方面有重要價(jià)值。

本研究不足之處：第一，本研究為單中心研究，樣本量有限，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量并進(jìn)行多中心驗(yàn)證；第二，本研究為回顧性研究，數(shù)據(jù)可能存在偏倚，但可以作為未來(lái)前瞻性研究的基礎(chǔ)鋪墊。

綜上，在乳癌NAC早期階段可根據(jù)DCE-MRI腫瘤△D%和HER2表達(dá)狀態(tài)預(yù)測(cè)術(shù)后pCR，為臨床醫(yī)生評(píng)估療效及預(yù)測(cè)預(yù)后提供有價(jià)值的信息。

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（本文編輯 馬偉平）