睪酮、雌二醇與男性骨骼肌質(zhì)量和功能關(guān)系的研究進(jìn)展

樓超楠 吳天鳳

人類的骨骼肌組織占總體重的40%～45%，是一切身體活動的基礎(chǔ)，與關(guān)節(jié)和骨骼健康密切相關(guān)。對大多數(shù)人來說，體能和力量的頂峰出現(xiàn)在人生的第3 個10 年。此后，肌肉質(zhì)量和力量隨年齡、疾病和失用持續(xù)下降。當(dāng)其明顯下降至一定程度時會出現(xiàn)骨骼肌減少癥，又稱肌肉衰減癥。肌肉功能減退的過程隱匿，但逐漸發(fā)展會引起身體功能受損、心理健康問題，還增加機(jī)體跌倒、骨折、死亡及罹患糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥等疾病的危險。關(guān)于肌少癥的機(jī)制尚未完全清楚，已有研究發(fā)現(xiàn)雄激素[睪酮（testosterone，T）]和雌激素[雌二醇（estradiol，E2）]的減少是其促進(jìn)因素之一[1]。

男性性激素主要由睪丸、腎上腺皮質(zhì)分泌，參與調(diào)節(jié)靶組織（包括生殖組織、骨、肝臟、心血管組織、腦和骨骼肌等）的各個生理過程。T 是男性主要的雄性激素，其中95%由睪丸分泌，5%在腎上腺由前體脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）產(chǎn)生。17-β E2是最有效和最豐富的雌激素形式，其20%來自于睪丸，80%來自周圍組織中DHEA 的轉(zhuǎn)化。血漿中的T 和E2主要與性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）或白蛋白結(jié)合，僅1%～2%以游離形式存在；然而，它們與白蛋白結(jié)合松散，很容易變成游離形式。游離部分和非SHBG 結(jié)合部分一起被稱為生物可利用性激素，它近似于生物活性激素。但也有研究認(rèn)為蛋白結(jié)合性激素和SHBG本身也具有生物活性[2]。故現(xiàn)將總T 和總E2水平對男性骨骼肌質(zhì)量和功能的影響作一綜述。

1 T 與男性骨骼肌

隨著年齡增長，睪丸對促性腺激素的刺激反應(yīng)降低，而下丘腦-垂體對總T 和游離T 水平下降的代償不足，引起內(nèi)源性T 產(chǎn)生逐漸減少。大約從生命第4 個10 年開始，血清T 在不受肥胖、疾病、藥物、吸煙或者飲酒等的影響下以相對恒定的速率降低。T 不僅能通過促進(jìn)骨骼肌蛋白質(zhì)合成和對抗肌肉分解來增加肌肉蛋白質(zhì)，還能通過增加肌衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量促進(jìn)肌肉再生和修復(fù)[3]。此外，T 也促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞向肌源性譜系分化[4]，抑制脂肪生成。據(jù)報道，20%～30%的60 歲以上男性會出現(xiàn)性腺功能減退[5]。

1.1 T 與肌肉質(zhì)量 迄今為止，大多數(shù)研究表明睪酮補(bǔ)充治療（testosterone replacement therapy，TRT）能增加瘦體重（lean body mass，LBM）、減少脂肪質(zhì)量（fat mass，F(xiàn)M）。無論基線T 水平如何，T 治療均能改善男性的身體成分[6]。但是，T 對骨骼肌的影響可通過直接刺激雄激素受體（androgen receptor，AR）或者在靶組織中芳香化為E2發(fā)揮其作用，究竟是哪個部分發(fā)揮了作用或者主導(dǎo)作用？Finkelstein 等[7]發(fā)現(xiàn)，LBM、肌肉大小和力量受T 調(diào)節(jié)，而脂肪堆積主要是E2缺乏的結(jié)果。人體成分及肌力不利變化所需的T劑量差異很大：當(dāng)芳構(gòu)化完整時，脂肪積累開始于輕度性激素缺乏（T 水平約為300～350 ng/dl），而LBM、大腿肌肉面積和肌肉力量保持不變，直到性激素缺乏更加明顯（T 水平≤200 ng/dl）。故T 水平此范圍內(nèi)的男性補(bǔ)充T 似乎是合理的。

1.2 T 與肌肉功能 與T 能增加肌肉質(zhì)量的確切性結(jié)論不同，T 對于肌肉力量和軀體功能的影響尚無一致性結(jié)論。TRT 療法引起身體成分的有利變化（如增加LBM、減少FM）似乎并沒有可靠地轉(zhuǎn)化為肌肉功能的改善。Storer 等[8]發(fā)現(xiàn)TRT 治療能改善肌力、肌肉功率及爬樓梯能力等，但不能改善肌肉疲勞性。故T 可能是通過作用于肌肉表現(xiàn)的某些特征來發(fā)揮作用的。T 與肌肉功能關(guān)系的不確定性還可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：其一，存在“閾值”效應(yīng)，T 達(dá)到某“閾值”水平，才能出現(xiàn)可測量的增強(qiáng)效應(yīng)[9]。其二，人體成分與軀體功能、肌力的關(guān)系呈現(xiàn)非線性關(guān)系。大多數(shù)研究納入人群的人體功能相對完善，因處于兩者曲線的漸進(jìn)區(qū)域而不易觀察到。當(dāng)研究以虛弱的且T 水平低下的老年人為研究對象時，似乎更能觀察到TRT 治療對部分肌力和軀體功能指標(biāo)改善的現(xiàn)象[10]。其三，其他因素協(xié)同調(diào)節(jié)肌肉功能。肌力下降速度超過肌肉損失的預(yù)期，需要同時考慮其他細(xì)胞、神經(jīng)、代謝介質(zhì)對肌肉功能變化的貢獻(xiàn)。

總之，如果從保護(hù)肌肉組織和改善年齡相關(guān)的肌肉損失的角度看，T 替代治療使得血漿濃度到達(dá)生理水平可能對骨骼肌有積極作用。體弱多病的老年男性的T 往往已降至生理水平以下，生理水平T替代治療對他們有益，進(jìn)而避免晚期的肌肉萎縮。但如果是從逆轉(zhuǎn)肌肉萎縮的角度來看，可能需要更強(qiáng)的合成代謝作用，而T 替代治療不是一種“無風(fēng)險”的治療方法。雄激素對各種靶組織如骨骼肌、骨和血管系統(tǒng)有有益的作用，但對心血管和前列腺也產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)。為了利用雄激素的有益作用而獲得低不良反應(yīng)風(fēng)險的效果，研究發(fā)現(xiàn)了選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑具有改善LBM 的效果，但仍缺乏改善肌力和身體功能的決定性發(fā)現(xiàn)，需要對患者的長期效果進(jìn)行評估[11]。

2 E2與男性骨骼肌

男性的血清E2濃度高于絕經(jīng)后的女性，與女性早期卵泡期的E2水平相當(dāng)。E2在男性中也發(fā)揮重要生理作用，如維護(hù)心血管、生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼等的健康。但其對人類骨骼肌作用的數(shù)據(jù)大多來自于女性隊列，故現(xiàn)對雌激素在男性骨骼肌中的作用還知之甚少。目前，雌激素對肌肉的保護(hù)作用的主要機(jī)制包括[12]：（1）增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性；（2）減少損傷引起的氧化應(yīng)激；（3）干預(yù)炎癥過程；（4）調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞活化與增殖。前兩種機(jī)制在保護(hù)中發(fā)揮的作用較小，而后兩種機(jī)制在廣泛的研究中出現(xiàn)了不一致的結(jié)果。Gengyun 等[13]認(rèn)為E2水平是一個關(guān)鍵因素，中等水平的E2能增強(qiáng)創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)，從而加速清除受損組織和再生過程中的肌生成；超生理水平的E2可能引發(fā)與生理水平相反的炎癥效應(yīng)。

2.1 E2與肌肉質(zhì)量 通過測試野生型（WT）、雌激素受體α 雙敲除（ERKO）、雄激素受體敲除（ARKO）及雄激素受體和雌激素受體α 雙敲除（AR-ERKO）小鼠的身體組成發(fā)現(xiàn)，ARKO 會降低肌肉質(zhì)量，ERKO沒有明顯影響，而AR-ERKO 會額外降低肌肉質(zhì)量[14]。推測AR 和雌激素受體（estrogen receptor，ER）都是調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量涉及的信號。雌激素受體有兩個亞型，即ERα 和ERβ，兩者均在人類和小鼠的骨骼肌有表達(dá)。研究表明，E2對骨骼肌的合成作用主要通過ERβ 介導(dǎo)的[15]。然而，ERβKO 雄鼠在肌肉質(zhì)量和力量方面并沒有表現(xiàn)出明顯的表型[16]。這可能主要與雄性血液中雌激素水平低下有關(guān)。值得注意的是，C2C12 細(xì)胞用ERβ 激動劑（BETA）后其肌管直徑與BETA 濃度呈現(xiàn)了一清晰的鐘形劑量-反應(yīng)曲線[15]。即意味著更高劑量的ERβ 不會刺激骨骼肌肥大。Ogawa 等[17]的研究結(jié)果在一定程度上與之契合[17]，他們發(fā)現(xiàn)通過增加泛素特異性肽酶19 的含量和泛素蛋白酶系統(tǒng)的潛在增強(qiáng)激活，雄鼠達(dá)到雌鼠E2水平時會導(dǎo)致肌肉萎縮。在人體研究中，T 的芳香化在介導(dǎo)其對肌肉質(zhì)量的影響方面不是必須的。Dias 等[18]在對血清T 低下的老年健康男性的RCT 研究中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，補(bǔ)充T 組和使用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）組的LBM 均有升高。因此，E2對于男性維持肌肉質(zhì)量是非必要的，甚至當(dāng)高于生理水平時反而會引起肌肉萎縮。

2.2 E2與肌肉功能 衰老過程中肌力的喪失包括萎縮和非萎縮兩部分。前者的缺陷是肌肉質(zhì)量減少的直接結(jié)果，而后者歸因于興奮-收縮耦合的抑制。研究表明L-型Ca2+通道功能和興奮-收縮耦合不受性激素的顯著調(diào)節(jié)[19]，雌激素可能是在不影響骨骼肌收縮功能的情況下直接調(diào)節(jié)肌肉質(zhì)量[20]。故E2對肌力影響很大程度上歸功于對肌肉質(zhì)量的調(diào)節(jié)。

老年男性使用T 和AI 均能增加肌肉力量[21]，提示肌力的增加主要是一個雄激素依賴性的過程，即不需要芳構(gòu)化至E2。Auyeung 等[22]在1 489 名老年男性的橫斷面研究中甚至發(fā)現(xiàn)總E2對老年男性的肌力有不利影響。E2在這種負(fù)面影響中的機(jī)械解釋仍然難以捉摸。體外試驗中，E2處理肌源性衛(wèi)星細(xì)胞會增加肌管的脂質(zhì)積累，且脂質(zhì)累積效應(yīng)：E2＞E2+T＞T[23]。而骨骼肌脂肪浸潤會導(dǎo)致肌肉纖維收縮功能受損，進(jìn)而影響肌力[24]。

3 性激素與運(yùn)動效應(yīng)

抗阻運(yùn)動訓(xùn)練是誘導(dǎo)骨骼肌肥大最有效的非藥物外部變量，另外也刺激與肌肉肥大相關(guān)的內(nèi)部變量（如機(jī)械傳導(dǎo)、衛(wèi)星細(xì)胞活性、基因表達(dá)等）來協(xié)同對抗肌肉喪失[25]。所以，運(yùn)動通常被選為肌肉萎縮相關(guān)疾病的一線治療方案。無論是健康[26]還是肌肉喪失狀況（少肌癥和惡病質(zhì)）[27]的個體，合成代謝類雄激素和運(yùn)動鍛煉聯(lián)合干預(yù)時在LBM 和肌力方面的表現(xiàn)均優(yōu)于兩者的單獨(dú)干預(yù)。如睪酮水平在各自年齡段的第2.5 個百分位點(diǎn)至第97.5 個百分位點(diǎn)的范圍內(nèi)，合成代謝類雄激素+運(yùn)動鍛煉聯(lián)合干預(yù)的效應(yīng)即可優(yōu)于合成代謝類雄激素或運(yùn)動鍛煉的單獨(dú)干預(yù)[27]，故不支持以達(dá)到超生理水平的睪酮來提升肌肉的效益。傳統(tǒng)的阻抗運(yùn)動的參與和堅持度有限，越來越多研究開始推薦小劑量的抗阻運(yùn)動[28]。這類訓(xùn)練既能改善肌力和肌肉功率等指標(biāo)，也能限制或消除參與抗阻運(yùn)動的各種障礙。但若患者已經(jīng)經(jīng)歷了明顯的肌肉損失而難以耐受運(yùn)動（例如：虛弱，長時間臥床，心肺功能障礙等），此時或許從合成代謝類雄激素干預(yù)中獲益的可能性更大。

4 小結(jié)

性激素在男性骨骼肌質(zhì)量和功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著特殊的作用。肌肉質(zhì)量由T 調(diào)節(jié)為主，而肌力和軀體功能可能是通過性激素和其他因素的復(fù)雜相互作用來調(diào)節(jié)的。E2以負(fù)責(zé)雄性的骨骼肌代謝方面（如葡萄糖和脂類代謝）為主[29]，過高水平會引起肌肉萎縮和肌力受損。性激素的作用在運(yùn)動能力喪失、低激素水平的狀態(tài)下更加重要，這是治療的重要考慮因素。