基于Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)的計(jì)量學(xué)分析

徐曉冬，徐 放，李 彬

(武漢大學(xué)泰康醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430071)

肝臟是人體內(nèi)最大的內(nèi)臟器官，參與多種生理過(guò)程，包括合成分泌膽汁、物質(zhì)代謝（糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、脂肪代謝、維生素代謝、激素代謝）和藥物解毒等[1，2]。肝功能異常會(huì)導(dǎo)致肝病的形成，肝病是全世界疾病和死亡的主要原因之一，僅在我國(guó)，乙型、丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病以及肝細(xì)胞癌等影響了近3 億人[3]。肝硬化是全球第11 位常見(jiàn)的死亡原因，肝癌是第16 位，由以上兩種疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)占全球死亡人數(shù)的3.5%[4，5]。長(zhǎng)期以來(lái)，人體器官發(fā)育和疾病機(jī)制的研究主要依賴于動(dòng)物模型和二維細(xì)胞模型，這些模型從整體水平和細(xì)胞水平出發(fā)，加深了研究人員對(duì)肝臟及相關(guān)疾病的理解。然而，由于種屬差異，動(dòng)物模型在致病性和免疫反應(yīng)等方面與人類顯著不同[6]。原代人肝細(xì)胞作為肝臟體外模型的金標(biāo)準(zhǔn)，在體外長(zhǎng)期培養(yǎng)會(huì)迅速去分化，難以長(zhǎng)期培養(yǎng)并維持穩(wěn)定肝細(xì)胞表型和功能，并且人類原代細(xì)胞來(lái)源有限，供體間存在很大的個(gè)體差異[7，8]。以上問(wèn)題的存在限制了動(dòng)物模型和二維細(xì)胞模型的發(fā)展與應(yīng)用。隨著發(fā)育生物學(xué)和細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展，使獲得體外三維組織成為可能，這些體外三維組織被稱為類器官[9]。類器官通常來(lái)源于多能干細(xì)胞或成體干細(xì)胞，它們能夠分化形成器官樣組織，具有與人體內(nèi)器官相似的多種細(xì)胞類型和特異性功能[10]。肝臟類器官作為一種新興的肝臟研究模型，具有與人類肝臟相似的細(xì)胞構(gòu)成，包括實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞[11]；以及人類肝臟的特異性功能，包括脂質(zhì)積累、糖原儲(chǔ)存、分泌白蛋白、合成尿素等。肝臟類器官具備與人體高度相關(guān)、可長(zhǎng)期培養(yǎng)等優(yōu)點(diǎn)，可廣泛應(yīng)用于肝臟疾病建模、藥物研發(fā)等領(lǐng)域[9，12，13]?；诖?，本研究對(duì)2010-2021 年發(fā)表的肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量學(xué)分析，以期為肝臟類器官的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索Web of Science 核心合集（WOSCC），檢索時(shí)間設(shè)置為2010 年1 月1 日-2021年12 月31 日，檢索式為（TS=（liver organoids）OR TS=（liver organoid）OR TS=（hepatic organoid）OR TS=（hepatic organoids））AND（DT=（"ARTICLE"））。

2.3 文獻(xiàn)國(guó)家和機(jī)構(gòu)分布 499 篇肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)共涉及46 個(gè)國(guó)家或地區(qū)，271 個(gè)研究機(jī)構(gòu)。發(fā)文量居于前10 的國(guó)家分別是美國(guó)、中國(guó)、日本、荷蘭、德國(guó)、英國(guó)、韓國(guó)、意大利、法國(guó)、西班牙，其中美國(guó)發(fā)文量最多，為192 篇，占總發(fā)文量的38.48%；其次是中國(guó)，發(fā)文量為101 篇，占總發(fā)文量的20.24%，見(jiàn)圖3。國(guó)內(nèi)共有72 所機(jī)構(gòu)發(fā)表了肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)文量前10 的機(jī)構(gòu)及發(fā)文量見(jiàn)表1，其中發(fā)文量居首位的機(jī)構(gòu)是中國(guó)科學(xué)院，共23 篇。文獻(xiàn)類型為研究型論文。

表1 2010-2021 年肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量的國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)分布統(tǒng)計(jì)

圖3 2010-2021 年肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量的國(guó)家分布統(tǒng)計(jì)

1.2 方法 將WOSCC 中篩選的文獻(xiàn)導(dǎo)出為“制表符分隔文件”，將文件導(dǎo)入VOSviewer 軟件進(jìn)行分析，生成可視化圖譜，文獻(xiàn)量閾值設(shè)置為10，其余設(shè)置均為默認(rèn)設(shè)置。此外，利用Web of Science 提供的分析數(shù)據(jù)對(duì)發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量、被引頻次、期刊、機(jī)構(gòu)、文獻(xiàn)引用情況等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索出肝臟類器官相關(guān)研究型論文499 篇，總被引頻次15 418 次，去除自引的總被引頻次為14 326 次，篇均被引頻次為30.9 次，h-index 為59。

2.2 年度發(fā)文量 2010-2021 年肝臟類器官年度發(fā)文量和被引頻次逐年上升，2014 年起發(fā)文量和被引頻次開(kāi)始快速增長(zhǎng)，在2021 年時(shí)均達(dá)到最高水平，見(jiàn)圖1。年度篇均被引頻次數(shù)據(jù)顯示，2021 年的篇均被引頻次最高，為45.2 次，其次是2014 年的40.3 次，見(jiàn)圖2。

圖1 2010-2021 年肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)文量及被引頻次年度趨勢(shì)圖

圖2 2010-2021 年肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)的篇均被引頻次年度趨勢(shì)圖

2.4 文獻(xiàn)來(lái)源期刊分布 與肝臟類器官相關(guān)的499篇研究型論文共發(fā)表在236 種期刊上，最大刊載量的期刊為SCIENTIFIC REPORTS，共21 篇，占總發(fā)文量的4.21%，其次是HEPATOLOGY，發(fā)文量為20篇，占總發(fā)文量的4.01%。在刊載量排名前20 的期刊中包括高影響力的期刊，如NATURE、CELL等，見(jiàn)圖4。

圖4 2010-2021 年肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量的期刊分布統(tǒng)計(jì)

2.5 文獻(xiàn)被引情況 499 篇肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)中被引頻次前10 的文獻(xiàn)見(jiàn)表2，其中被引頻次最多的是Huch M 于2013 年發(fā)表在NATURE上的文獻(xiàn)，其被引頻次為858 次，年均被引頻次為85.8 次。

表2 2010-2021 年肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)被引頻次排名前10 的文獻(xiàn)（）

2.6 文獻(xiàn)關(guān)鍵詞分析 將2010-2021 年發(fā)表的肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)加載至VOSviewer 軟件中，從標(biāo)題和摘要中進(jìn)行關(guān)鍵詞提取，然后生成相應(yīng)的關(guān)鍵詞可視化圖，共計(jì)得到81 個(gè)關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)，2103 條關(guān)鍵詞連線，關(guān)鍵詞可分為4 個(gè)較大聚類（關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)數(shù)大于10）。ZONE 1 共聚類34 個(gè)關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)，以細(xì)胞類型、細(xì)胞培養(yǎng)、組織結(jié)構(gòu)、肝臟功能、疾病建模、藥物篩選等為研究熱點(diǎn)；ZONE 2 共聚類22 個(gè)關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)，以通路、基因、蛋白質(zhì)等為研究熱點(diǎn)；ZONE 3共聚類12 個(gè)關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)，以患者、肝細(xì)胞癌、腫瘤等為研究熱點(diǎn)；ZONE 4 共聚類10 個(gè)關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)，以器官、腎臟、胰腺、肺等多器官共培養(yǎng)為研究熱點(diǎn)。對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行時(shí)序性分析，最新研究熱點(diǎn)集中在患者、腫瘤類器官、肝細(xì)胞癌方面，見(jiàn)圖5、圖6。

圖5 文獻(xiàn)關(guān)鍵詞可視化圖

圖6 文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)序性可視化圖

3 討論

肝臟是人體內(nèi)的重要器官，肝功能異常通常會(huì)導(dǎo)致一系列肝臟疾病[14]。研究表明[5]，全球每年有200 多萬(wàn)人死于肝病，在世界范圍內(nèi)造成了巨大的疾病負(fù)擔(dān)和成本。目前臨床常見(jiàn)的肝臟研究模型為動(dòng)物模型和二維細(xì)胞模型，但其存在種屬差異和體外去分化等明顯的局限性。因此，迫切需要建立高度仿生的人體肝臟模型，用于研究肝臟發(fā)育機(jī)制和疾病機(jī)理，開(kāi)發(fā)肝病治療方法和藥物。肝臟類器官是一種新興的體外肝臟研究模型，具有一種以上的人類肝臟相關(guān)細(xì)胞，表現(xiàn)出與人類肝臟相似的生理結(jié)構(gòu)和功能特征[15]。肝臟類器官與人類高度相關(guān)，可以用于體外構(gòu)建疾病表型、模擬人類肝臟藥物代謝過(guò)程，為人類肝臟研究提供了一個(gè)高度仿生的創(chuàng)新性平臺(tái)[14]。

本研究對(duì)2010-2021 年發(fā)表的肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了計(jì)量學(xué)分析和可視化分析，結(jié)果顯示肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)文量、被引頻次、篇均被引頻次呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。自2013 年構(gòu)建了第一個(gè)來(lái)源于成體干細(xì)胞的肝臟類器官以來(lái)[16]，肝臟類器官領(lǐng)域逐漸成為研究熱點(diǎn)，由此2014 年以來(lái)發(fā)文量和被引頻次開(kāi)始進(jìn)入線性增長(zhǎng)階段。進(jìn)一步對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)表國(guó)家、機(jī)構(gòu)、期刊、被引頻次進(jìn)行分析，顯示發(fā)文量前10 的國(guó)家中大部分為發(fā)達(dá)國(guó)家，其中美國(guó)是肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量最多的國(guó)家，共發(fā)文192 篇，占總發(fā)文量的38.48%，我國(guó)發(fā)文量為101篇，占總發(fā)文量的20.24%，排名第2，說(shuō)明我國(guó)在肝臟類器官領(lǐng)域的相關(guān)研究仍有待提高。在我國(guó)，肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量排名前10 的機(jī)構(gòu)均為大學(xué)和研究院所，發(fā)文量最多的是中國(guó)科學(xué)院，為23篇，占我國(guó)總發(fā)文量的22.78%，說(shuō)明我國(guó)肝臟類器官的研究主要以中科院系統(tǒng)為主。2010-2021 年間肝臟類器官在國(guó)際肝臟病學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊共發(fā)文20 篇。在高影響力綜合期刊和上的發(fā)文量分別為7 篇和5 篇，在材料領(lǐng)域期刊和中分別發(fā)表了18篇和5 篇相關(guān)文獻(xiàn)，以及腫瘤領(lǐng)域期刊發(fā)文5 篇。肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)中被引頻次排名前10 的高引文章中有9 篇來(lái)源于及其子刊，可以說(shuō)明肝臟類器官不僅在肝臟領(lǐng)域，同時(shí)也在腫瘤、生物材料等多領(lǐng)域存在影響力。肝臟類器官的相關(guān)研究在國(guó)際上被廣泛認(rèn)可，該領(lǐng)域正處于穩(wěn)步發(fā)展階段。

VOSviewer 是荷蘭萊頓大學(xué)科技研究中心（The Centre for Science and Technology Studies，CWTS）的Van Eck 和Waltman 于2009 年開(kāi)發(fā)的一款基于JAVA 的免費(fèi)軟件，主要面向文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，對(duì)科學(xué)知識(shí)進(jìn)行可視化分析[17]。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析是通過(guò)形成文獻(xiàn)計(jì)量網(wǎng)絡(luò)直觀了解文獻(xiàn)間的相互關(guān)系和演變[18]。本研究利用VOSviewer 軟件對(duì)標(biāo)題和摘要提取關(guān)鍵詞，并進(jìn)行可視化分析。在生成的關(guān)鍵詞可視化圖中，將肝臟類器官的研究熱點(diǎn)分為4 類（關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)數(shù)大于10），其中ZONE 1 的研究熱點(diǎn)為細(xì)胞培養(yǎng)與分化、組織結(jié)構(gòu)、類器官功能等，應(yīng)用方向主要是疾病建模、藥物篩選等；ZONE 2 的研究熱點(diǎn)為通路、基因、蛋白等，主要是基質(zhì)研究；ZONE 3 的研究熱點(diǎn)是患者、肝細(xì)胞癌、腫瘤、腫瘤類器官等，偏向于臨床應(yīng)用；ZONE 4 則以多器官共培養(yǎng)為研究熱點(diǎn)，旨在模擬人體內(nèi)多器官之間的協(xié)同作用。結(jié)合關(guān)鍵詞時(shí)序性分析顯示，目前肝臟類器官研究從多方面模擬肝臟細(xì)胞構(gòu)成、組織結(jié)構(gòu)和特異性功能，進(jìn)一步向臨床轉(zhuǎn)化。近年來(lái)研究熱點(diǎn)為患者個(gè)性化醫(yī)療，以腫瘤為主。腫瘤類器官可以作為“患者替身”進(jìn)行試驗(yàn)，是因?yàn)閬?lái)源于患者細(xì)胞的腫瘤類器官能夠反映患者的遺傳信息，具有高度的臨床相關(guān)性，可以在短時(shí)間內(nèi)高效開(kāi)展患者的藥敏檢測(cè)等，使個(gè)性化的腫瘤治療指導(dǎo)成為可能[19,20]。既往腫瘤模型多采用二維細(xì)胞模型和人源性動(dòng)物移植模型，但二維細(xì)胞模型的臨床相關(guān)性較低，動(dòng)物移植模型的成功率低、構(gòu)建成本高、周期長(zhǎng)，在通量上有很大的局限性[21]。類器官技術(shù)的進(jìn)步為高通量的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化藥物篩選的發(fā)展提供了一個(gè)創(chuàng)新性平臺(tái)[22]。

綜上所述，肝臟類器官作為一個(gè)新興的肝臟研究模型正穩(wěn)步發(fā)展，在臨床領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用潛力，尤其是肝臟腫瘤類器官，能夠?yàn)榛颊咛峁?zhǔn)確可靠的治療建議。自2010 年以來(lái)，我國(guó)肝臟類器官相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)文量雖位居前列，但總體研究較少，并且主要以基礎(chǔ)研究為主，臨床轉(zhuǎn)化仍不足，有待進(jìn)一步的提高。