重度活動(dòng)性狼瘡性腎炎沖擊治療淋巴細(xì)胞亞群及血細(xì)胞比值變化

張麗君 李遠(yuǎn) 田芬 邢廣群

［摘要］ 目的

探討重度活動(dòng)性狼瘡性腎炎（LN）病人大劑量糖皮質(zhì)激素（激素）沖擊治療前后淋巴細(xì)胞亞群及血細(xì)胞比值的變化及其規(guī)律。

方法 重度活動(dòng)性LN病人17例，在排除感染或充分治療感染后，規(guī)范予以大劑量潑尼松龍沖擊治療。監(jiān)測沖擊治療前后病人淋巴細(xì)胞亞群及血細(xì)胞比值的變化，評價(jià)淋巴細(xì)胞亞群及血細(xì)胞比值的特點(diǎn)及其與臨床事件之間的關(guān)系。

結(jié)果 沖擊治療后血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、自然殺傷細(xì)胞（NK）和T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞比例較沖擊治療前升高，B細(xì)胞和T抑制/細(xì)胞毒細(xì)胞比例、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）和血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）較沖擊治療前下降，差異均有顯著性（Z=-3.25～2.08，P<0.05）。初入院LN合并感染病人活化T感染細(xì)胞比例較未感染者升高，差異有顯著性（Z=-2.27，P<0.05）；控制感染后行激素沖擊治療，感染組的LN病人活化T感染細(xì)胞比例高于無感染病人，血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞比例低于未發(fā)生感染病人，差異有顯著性（Z=-2.30～-1.97，P<0.05）。經(jīng)沖擊治療后用淋巴細(xì)胞亞群各細(xì)胞預(yù)測感染時(shí)，血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的受試者工作特征曲線下面積（AUC）最高，截?cái)嘀禐?53.50×106/L，其預(yù)測LN感染的靈敏度和特異度分別為85.70%、83.30%。

結(jié)論 LN病人沖擊治療后血CD4+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞比例、B細(xì)胞及T抑制/細(xì)胞毒細(xì)胞比例、NLR和PLR均發(fā)生變化，且血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對LN感染有一定的預(yù)測價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］ 淋巴細(xì)胞亞群；紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；狼瘡腎炎；感染

［中圖分類號］ R593.241

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2023）06-0802-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.199

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240104.1649.010;2024-01-05 20：38：08

CHANGES OF LYMPHOCYTE SUBSETS AND BLOOD CELL RATIOS IN PATIENTS WITH SEVERE ACTIVE LUPUS NEPHRITIS AFTER STRESS-DOSED GLUCOCORTICOID TREATMENT

ZHANG Lijun， LI Yuan， TIAN Fen， XING Guangqun

（Department of Nephrology，The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266555， China）

; ［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the changes in lymphocyte subpopulations and blood cell ratios in patients with severe active lupus nephritis （LN） before and after stress dosing of glucocorticoids.

MethodsSeventeen patients with severe active LN were given standardized stress dosing of prednisolone after excluding infection or receiving sufficient anti-infection treatment. The patients were monitored for lymphocyte subsets and blood cell ratios before and after high-dose prednisolone therapy to analyze the changes of lymphocyte subsets and blood cell ratios as well as the relationship between these parameters and clinical events.

ResultsAfter prednisolone treatment， blood CD4+ T lymphocyte count， natural killer cells （NK） percentage， and helper/inducer T cell percentage were significantly increased， while B cell percentage， suppressor/cytotoxic T cell percentage， neutrophil/lymphocyte ratio （NLR）， and platelet/lymphocyte ratio （PLR） were significantly decreased （Z=-3.25 to 2.08，P<0.05）. The proportion of activated T cells was significantly higher in patients with LN with infection than in those without infection at admission （Z=-2.27，P<0.05）. After prednisolone therapy， the infection group showed a significantly higher activated T cell percentage， a significantly lower CD4+ T lymphocyte count， and a significantly lower helper/inducer T cell percentage compared with non-infection group （Z=-2.30 to -1.97，P<0.05）. When using lymphocyte subsets to predict infection after prednisolone therapy， blood CD4+ T lymphocyte count had the highest area under the receiver operator characteristic curve， with a cut-off value of 253.50×106/L， sensitivity of 85.70%， and specificity of 83.30%.

ConclusionThere were changes in blood CD4+ T lymphocyte count， the percentages of NK cells， B cells， and suppressor/cytotoxic T cells， NLR， and PLR in patients with LN after stress-dosed glucocorticoid treatment. Blood CD4+ T lymphocyte count shows moderate predictive value for infection in LN.

［KEY WORDS］lymphocyte subsets; lupus erythematosus， systemic; lupus nephritis; infections

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是多種免疫機(jī)制參與的慢性自身免疫性疾病，病因復(fù)雜、機(jī)制不明［1］，腎臟是SLE常見的受累器官，表現(xiàn)為免疫復(fù)合物的沉積和腎臟炎癥，稱為狼瘡性腎炎（LN）。糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）廣泛應(yīng)用于LN的治療，大劑量激素沖擊治療在急性腎功能衰竭、神經(jīng)精神狼瘡等重癥病人中應(yīng)用較多［2-3］。淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）在LN發(fā)病機(jī)制中起著重要作用［4-5］，但淋巴細(xì)胞亞群在不同治療節(jié)點(diǎn)的意義并不確定。本文研究了經(jīng)2000年系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評分量表（SLEDAI-2000）確定為重度活動(dòng)LN病人應(yīng)用大劑量潑尼松龍沖擊治療前后淋巴細(xì)胞亞群及血細(xì)胞比值的變化，探討其對疾病活動(dòng)性的判斷價(jià)值、治療決策的指導(dǎo)價(jià)值及感染發(fā)生的預(yù)測價(jià)值，以精準(zhǔn)指導(dǎo)臨床治療?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月—2021年4月于我院腎病科初治重癥LN病人17例臨床資料，17例LN病人中，男4例，女13例；發(fā)病年齡為18～36歲，平均（24.94±10.58）歲。診斷均符合2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。以SLEDAI-2000評分作為評價(jià)LN活動(dòng)程度的指標(biāo)［6］，分為輕度活動(dòng)（SLEDAI-2000評分≤6）、中度活動(dòng)（SLEDAI-2000評分7～12）、重度活動(dòng)（SLEDAI-2000評分>12）［7］。病人排除標(biāo)準(zhǔn)：①出院診斷為獲得性免疫缺陷綜合征、腎移植狀態(tài)、妊娠狀態(tài)；②合并其他結(jié)締組織病、其他腎小球疾病、血液系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤；③既往曾長期應(yīng)用激素和免疫抑制劑。

1.2 研究方法

所有病人均給予規(guī)范大劑量激素沖擊治療。分別于治療前及治療后檢測病人血清肌酐（Scr）、血清清蛋白（ALB）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、D-二聚體、血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、ds-DNA、病原學(xué)檢查等免疫及生化指標(biāo)，并評估病人SLEDAI-2000評分；同時(shí)應(yīng)用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作公式（CKD-EPI）計(jì)算病人估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s或M（QR）表示，數(shù)據(jù)間比較采用t檢驗(yàn)、Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（百分比）表示，數(shù)據(jù)間比較采用卡方檢驗(yàn)或校正的卡方檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析，采用 GraphPad Prism 8軟件繪制相關(guān)性圖及受試者工作特征（ROC）曲線。以P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)? 果

2.1 大劑量激素沖擊治療前后病人免疫及生化指標(biāo)比較

本文重癥LN病人在沖擊治療后B細(xì)胞、T抑制/細(xì)胞毒細(xì)胞比例及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）均低于沖擊治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.05～2.08，P<0.05）；外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NK細(xì)胞及T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞比例、ALB、補(bǔ)體C3、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于沖擊治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.25～-2.43，P<0.05）；激素沖擊治療后的eGFR、Scr、D-二聚體較治療前均顯著改善，差異有顯著性（Z=-2.43～2.05，P<0.05）。見表1。大劑量激素沖擊治療前LN病人血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（r=-0.53，P=0.04）、NK細(xì)胞（r=-0.85，P=0.01）及T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞比例（r=-0.55，P=0.02）與SLEDAI評分均呈顯著負(fù)相關(guān)；B細(xì)胞、T抑制/細(xì)胞毒細(xì)胞比例及PLR與SLEDAI評分均呈顯著正相關(guān)（r=0.23～0.57，P<0.01）；NLR、MLR與SLEDA2評分無相關(guān)性（P>0.05）。見圖1。

2.2 LN病人感染組與非感染組臨床資料比較

初入院治療前LN合并感染病人活化T感染細(xì)胞比例及CRP高于無感染者，差異有顯著意義（Z=-2.27、-2.49，P<0.05）；積極控制感染進(jìn)行激素沖擊治療后，發(fā)生感染的LN病人血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞比例低于未合并感染病人，活化T感染細(xì)胞比例及CRP高于未感染病人，差異有顯著性（Z=-2.30～-1.97，P<0.05）。見表2。

2.3 淋巴細(xì)胞亞群及血細(xì)胞比值對LN合并感染的預(yù)測價(jià)值

以LN病人大劑量激素沖擊治療后是否發(fā)生感染為狀態(tài)變量，分別以血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、活化T感染細(xì)胞、T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞比例、CRP、血淋巴細(xì)胞為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，以CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的AUC值最高，截?cái)嘀担╟ut-off值）為253.50×106/L，其預(yù)測LN感染的靈敏度、特異度分別為85.70%、83.30%。見表3和圖2。

3 討? 論

LN除了自身反應(yīng)性B細(xì)胞激活，還涉及許多其他類型免疫細(xì)胞的失調(diào)，包括CD4+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等［8-9］。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群分布紊亂和活化異常，可能是導(dǎo)致B細(xì)胞活化產(chǎn)生多種自身抗體，自身免疫持續(xù)存在的原因［10-11］。

SLE病人中CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞亞群減少，其NKG2A和NKG2D表達(dá)異常，可能均在SLE的病因中起作用［17］。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，外周血中NLR、PLR以及MLR的變化與SLE疾病活動(dòng)密切相關(guān)［13-14］。

本研究結(jié)果顯示，LN活動(dòng)時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，推測與其異常凋亡及自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T淋巴細(xì)胞的異常變化與LN

的發(fā)病和疾病進(jìn)展密切相關(guān)［15］。HUGHES等［16］研究顯示，CD4+T淋巴細(xì)胞的DNA甲基化缺陷可導(dǎo)致SLE的發(fā)生，運(yùn)用2-脫氧-D-葡萄糖和二甲雙胍抑制CD4+T淋巴細(xì)胞的代謝

可使LN的特異性標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰［17］。

SOLOVIOVA等［18］的研究結(jié)果顯示，CD8+T細(xì)胞主要通過消除活化的B細(xì)胞及阻止自身反應(yīng)性B細(xì)胞的再擴(kuò)增來發(fā)揮下調(diào)B細(xì)胞作用，免疫耐受性被打破后，SLE病人CD8+T細(xì)胞功能明顯下降，最終無法下調(diào)B細(xì)胞而使其持續(xù)活化產(chǎn)生自身抗體，參與SLE疾病發(fā)生及發(fā)展［19-20］。本文研究結(jié)果顯示，LN活動(dòng)時(shí)CD8+T淋巴細(xì)胞比例升高，與相關(guān)研究結(jié)果相一致。

本文研究顯示，LN活動(dòng)期B細(xì)胞及細(xì)胞毒性T細(xì)胞比例升高，這可能是血清中升高的IL-10刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞和B細(xì)胞的生長和分化，促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的存活，進(jìn)一步刺激自身抗體產(chǎn)生

所致［21-22］；NK細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子及脫顆粒功能受限，使NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能障礙［23］；CRUZ-GONZLEZ等［24］對SLE病人外周血NK細(xì)胞的數(shù)量及NK細(xì)胞受體和共刺激分子的表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中NK細(xì)胞數(shù)量減少，NK細(xì)胞調(diào)節(jié)功能受損。本研究結(jié)果與其一致。

本文研究同時(shí)檢測了3組血細(xì)胞比值NLR、PLR以及MLR的變化，結(jié)果顯示，大劑量潑尼松龍沖擊治療后三者均較沖擊治療前下降。組織中中性粒細(xì)胞浸潤是彌漫增殖性狼瘡腎炎的標(biāo)志［25］，腫瘤的形成可能與dsDNA自身抗原的來源有關(guān)［26］，活動(dòng)性LN病人外周血中存在抗淋巴細(xì)胞抗體，導(dǎo)致循環(huán)中淋巴細(xì)胞減少，作為兩者比率的NLR升高，NLR作為反映炎癥的良好指標(biāo)，可在一定程度上預(yù)測感染。QIN等［27］研究顯示，NLR與炎癥標(biāo)志物、自身抗體、LN及SLEDAI評分相關(guān)，本文研究結(jié)果與其一致，說明NLR可預(yù)測LN的活動(dòng)度。PLT可通過釋放可溶性炎癥遞質(zhì)或通過與免疫細(xì)胞的相互作用來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，活化的血小板進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的釋放，其與單核細(xì)胞結(jié)合后表現(xiàn)出協(xié)同刺激作用，使抗體的可結(jié)晶段（Fc）受體分子上調(diào)，IL-10分泌增加促使抗體產(chǎn)生及炎癥反應(yīng)，推測PLR可以反映疾病的活動(dòng)水平［28］。綜上，LN病人重度活動(dòng)時(shí)血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NK細(xì)胞、T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞比例下降，B細(xì)胞、T抑制/細(xì)胞毒細(xì)胞比例及NLR、PLR升高，此時(shí)需積極應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療原發(fā)病。經(jīng)大劑量激素沖擊治療后，免疫失衡得以糾正。

處于疾病活動(dòng)期的SLE病人更容易發(fā)生感染［29］，而感染又可誘導(dǎo)SLE病情加重［26］，因此臨床上鑒別SLE活動(dòng)期和感染存在一定難度。本研究結(jié)果顯示，初入院LN合并感染病人活化T感染細(xì)胞比例及CRP較無感染者高；沖擊治療后發(fā)生感染的LN病人血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞比例低于未合并感染病人，活化T感染細(xì)胞比例高于未感染病人，這可能與潑尼松龍的使用有關(guān)［31］。本文ROC曲線分析顯示，血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的AUC值最高，cut-off值為253.50×106/L，該指標(biāo)預(yù)測LN感染的靈敏度、特異度分別為85.70%、83.30%。因此，在臨床工作中，對于經(jīng)過激素沖擊治療的病人，血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞比例下降，活化T感染細(xì)胞比例升高時(shí)，應(yīng)高度警惕感染的發(fā)生。

綜上所述，重度活動(dòng)LN病人初診及大劑量激素沖擊治療后淋巴細(xì)胞亞群的變化如下：①處于重度活動(dòng)期時(shí)，血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、NK細(xì)胞、T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞比例下降，B細(xì)胞、T抑制/細(xì)胞毒細(xì)胞比例及PLR升高，是SLE病人重度免疫異常激活的結(jié)果，此時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞水平下降，需要結(jié)合癥狀體征及CRP做出判斷，若無感染癥狀及體征且CRP正常，在初診時(shí)重度活動(dòng)的LN病人，即使CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低，也應(yīng)積極應(yīng)用激素沖擊治療。及時(shí)的大劑量激素沖擊治療后，異常激活的B淋巴細(xì)胞被抑制，免疫紊亂被糾正，CD4+T淋巴細(xì)胞水平逐漸升高。②激素沖擊治療后感染發(fā)生的概率增加。合并感染的SLE病人血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞比例均低于無感染者，活化T感染細(xì)胞比例高于無感染者。激素沖擊治療后血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于253.50×106/L，T輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞比例低于30.32%時(shí)，應(yīng)格外警惕感染的發(fā)生。本文研究選取重度活動(dòng)的LN病人，通過監(jiān)測沖擊治療前后兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)淋巴細(xì)胞亞群及血細(xì)胞比值的變化，了解淋巴細(xì)胞亞群各細(xì)胞在識別疾病活動(dòng)及感染中的意義。在SLE活動(dòng)時(shí)應(yīng)果斷應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療，以調(diào)節(jié)失衡的自身免疫，減輕病損；并通過監(jiān)測淋巴細(xì)胞亞群及血細(xì)胞比值的變化早期識別感染易感狀態(tài)，及時(shí)調(diào)整后續(xù)激素和免疫抑制劑的應(yīng)用，防止感染發(fā)生。

本研究也存在一定的局限性：①雖然本中心診治的SLE病人較多，但符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的研究人群卻較少；②本研究納入的均為重癥LN病人，存在選擇偏倚，可能會(huì)對結(jié)果造成一定影響，后期需大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）