基于“微生物-腸-腦”軸的腸道菌群參與抑郁癥相關研究進展

徐珒昭，馬巖石，王丹萍，張旭研，楊曉瑩，于雁松，馬隆凱，湯夢琪，許曉曦*

（東北農(nóng)業(yè)大學食品學院，乳品科學教育部重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150030）

抑郁癥是一種精神障礙疾病，以顯著且持久的興趣缺失、情緒低落、意識活動減退和軀體異常等癥狀為主要臨床特征，嚴重影響了人類生活品質(zhì)和社會穩(wěn)定。在當前社會競爭激烈和生活節(jié)奏加快的背景下，心理及生理壓力的過度積累已成為常態(tài)，威脅人類健康的主要疾病有向情感精神障礙性疾病轉(zhuǎn)變的趨勢。目前，全球抑郁癥的總患病人數(shù)約為3.5 億，占世界人口的4.4%[1]。此外，自2019年以來，包括新型冠狀病毒在內(nèi)的流行性疾病嚴重影響了人們的生活習慣和心理健康狀況，對于相關疾病問題所帶來的擔憂和壓力導致抑郁癥和焦慮癥的患病率更高[2]。

現(xiàn)代生物學認為，抑郁癥不僅是一種心理疾病，更是一種普遍由遺傳基因和環(huán)境應激的累積效應引起的生理疾病。隨著對抑郁癥發(fā)病機制和腸道菌群兩個方向研究的深入，發(fā)現(xiàn)大部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腸道菌群穩(wěn)態(tài)之間存在著密切的相關性，腸道菌群對腦功能、神經(jīng)發(fā)育有重要意義[3-4]。腸道微生物能直接或間接通過內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫反應和腸道神經(jīng)系統(tǒng)等途徑與大腦相互作用，對宿主的應激反應、焦慮、抑郁和認知功能產(chǎn)生重要影響[5-6]。因此，通過腸道微生物，抑郁癥、自閉癥譜系障礙、雙相障礙和精神分裂癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病都有可能探尋到新的防治方法。目前抑郁癥的治療方法仍存在許多副作用和實施限制，治療效果和患者配合度不盡人意。而益生菌作為近年來較受關注的功能食品組分，在改善人體健康方面應用前景廣闊。本文主要綜述抑郁癥發(fā)病機制與腸道微生物菌群之間的聯(lián)系，并展望基于腸道菌群調(diào)節(jié)抑郁癥的可行性，以期為通過“微生物-腸-腦（microbe-gut-brain，MGB）”軸途徑治療抑郁癥提供參考。

1 腸道菌群與抑郁癥

腸道菌群是寄居于人體腸道內(nèi)的全部微生物群落組成，通過長期與人類協(xié)同進化，龐大的微生物群體參與宿主代謝、能量調(diào)節(jié)、免疫發(fā)育等各項人體生命活動中，相當于后天的“器官”[7]。在個體成長過程中腸道菌群保持動態(tài)發(fā)展，受先天遺傳基因、宿主生活地理位置和環(huán)境因素等影響最終出現(xiàn)不同的菌群組成表型[8-9]。上述研究表明，抑郁癥與腸道菌群之間存在密切的聯(lián)系。

1.1 抑郁患者腸道菌群特征

抑郁癥與腸道菌群豐富度和多樣性的改變密不可分。在健康人群中，擬桿菌門與厚壁菌門是最主要的優(yōu)勢菌門，其他菌門豐度占比較小，不同菌群之間保持相對比例的動態(tài)平衡以維持腸道正常功能[10-11]。與正常人相比，抑郁癥患者的腸道微生物豐富度和多樣性顯著降低，通常表現(xiàn)為門水平中厚壁菌門比例下降，擬桿菌門、變形菌門與放線菌門比例上升；科水平中毛螺菌科與瘤胃菌科等下降；屬水平中糞桿菌屬、瘤胃球菌屬、乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬豐度下降[12-13]。即使存在部分研究可能由于實驗條件或?qū)嶒瀸ο蟮鹊牟町愒诰鹤兓嫌兴鋈?，但是普遍共識是抑郁患者菌群組成與健康患者明顯不同。

同樣，抑郁癥動物模型中腸道菌群的變化也有發(fā)現(xiàn)。慢性溫和不可預見性刺激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）誘導的抑郁小鼠腸道菌群表現(xiàn)出棒狀菌屬、嗜冷桿菌屬、乳酸桿菌屬和糞球菌屬相對豐度降低[14-15]。而習得性無助動物抑郁模型會降低如乳酸菌和梭狀芽孢桿菌等細菌的相對豐度[16]。此外，在斷乳孤養(yǎng)模型、雙側(cè)嗅球切除模型和社會失敗模型等動物腸道內(nèi)也均有相似發(fā)現(xiàn)，小鼠表現(xiàn)出社會回避和快感缺乏等典型抑郁樣行為，伴隨腸道菌群變化：厚壁菌門數(shù)量減少，擬桿菌門與厚壁菌門豐度比值增加[17-18]。這些研究在揭示抑郁個體腸道菌群與健康個體存在差異現(xiàn)象的同時，也為腸道菌群在抑郁發(fā)生發(fā)展過程中的變化提供了證據(jù)。

1.2 腸穩(wěn)態(tài)劣變誘導抑郁癥易感

腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)異常變化會導致抑郁癥發(fā)生概率增加。持續(xù)的焦慮和抑郁癥狀在炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）患者中非常普遍，腸道炎癥過程中促炎細胞因子分泌增加會直接或間接地影響大腦，從而加劇抑郁癥狀[19]。在最近的一項關于抑郁與IBD共病的系統(tǒng)綜述中，IBD患者中焦慮和抑郁的合并患病率分別為19.1%和21.2%[20]。而對于肥胖個體，腸道通透性增加、腸道免疫細胞群炎癥變化及腸道微生物菌群變化也是普遍存在的，因而肥胖人群的抑郁癥發(fā)病率也高于正常體質(zhì)量人群[21]。多項研究發(fā)現(xiàn)，將MDD患者或快感缺失的抑郁小鼠糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）到無菌小鼠體內(nèi)時，受體小鼠會表現(xiàn)出如蔗糖水偏好度下降、懸尾實驗和強迫游泳時間延長等抑郁樣行為和抑郁樣病癥[22-23]。但如果接受MDD患者來源的FMT后，再對受體動物進行一次健康人源FMT則會顯著改善動物抑郁癥狀[5,24]。這說明腸道微生物失調(diào)會導致焦慮或抑郁易感性的增加和神經(jīng)功能的缺陷障礙等問題，這為證明腸道菌群在抑郁癥中發(fā)揮關鍵作用提供了強有力的證據(jù)。

1.3 抗抑郁藥物對腸道菌群的影響

抗抑郁藥物進入人體后對腸道菌群的影響也有報道，抗抑郁藥不僅可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等方式發(fā)揮作用，還會影響抑郁患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)。應激是抑郁癥的重要致病因素，會導致腸道內(nèi)微生物多樣性降低、菌群網(wǎng)絡簡化以及致病菌（如大腸桿菌、志賀氏菌）和條件致病菌（如腸球菌）的豐度增加[25-26]。而許多抗抑郁藥最初都是作為抗菌劑使用，但這往往會直接或間接地影響腸道生態(tài)，導致菌群的結(jié)構(gòu)失調(diào)[1]。例如，經(jīng)典的抗抑郁藥依他普侖被發(fā)現(xiàn)對大腸桿菌和乳酸桿菌具有抗菌活性[27]。此外，異丙煙肼在肺結(jié)核患者體內(nèi)用作抗生素使用時因被發(fā)現(xiàn)可以抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)氧化而被推廣，還有氯胺酮對金黃色葡萄球菌、假單胞菌、白色念球菌和糞腸球菌等也具有抗菌作用[28-29]。研究顯示，抗抑郁藥氟西汀給藥會破壞腸道環(huán)境的穩(wěn)定性，上調(diào)如另枝菌屬和梭狀芽孢桿菌等某些微生物群落豐度，導致炎癥和有毒次級膽汁酸的產(chǎn)生[30-31]。目前，抗抑郁藥在使用過程中往往忽視其對腸道微生態(tài)的影響，這也可能是造成負面臨床副作用的原因。

2 “微生物-腸-腦軸”：腸道菌群參與抑郁癥發(fā)病

腸道與大腦之間信息交流的關鍵交互節(jié)點位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)（enteric nervous system，ENS）系統(tǒng)，ENS網(wǎng)絡遍布腸道，感受來自腸腔的生物、機械及環(huán)境作用等刺激信號，將感受信號轉(zhuǎn)換成神經(jīng)信號、激素信號和免疫信號，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)雙向溝通調(diào)節(jié)機體代謝平衡[22,32]。寄生在腸道內(nèi)的微生物群可以與腸道細胞作用，刺激分泌神經(jīng)遞質(zhì)或激素影響大腦和行為，同時，微生物及其代謝產(chǎn)物可以通過ENS系統(tǒng)間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[12,16]。另一方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過影響腎上腺素能神經(jīng)信號、調(diào)節(jié)腸道運動及腸道內(nèi)分泌等方式調(diào)節(jié)微生物群組成和功能[23]。

由于腸道內(nèi)微生物在調(diào)節(jié)腸-腦通信中起重要作用，MGB軸概念進入人們視野。這是一個由腸道菌群、菌群代謝物、腸道細胞、多級神經(jīng)系統(tǒng)、腸激素以及神經(jīng)體液通路組成的復雜神經(jīng)體液交互網(wǎng)絡[33]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，抑郁癥的病理機制逐漸清晰，主要生理學因素包括大腦功能障礙（神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)可塑性降低）、“下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）”軸功能異常（負反饋機制障礙）、免疫功能異常（機體炎癥）及腦-腸功能異常（胃腸道功能失調(diào)、腸道穩(wěn)態(tài)失衡）[10,15,22]。有研究從多個方面支持了腸道微生物通過MGB軸參與抑郁癥發(fā)生發(fā)展過程這一觀點，這也表明從腸道微生物角度研究抑郁癥發(fā)病可能會提供不同的認識[12,22-23]。

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂

“單胺假說”是抑郁癥的發(fā)病機制研究的主要觀點，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏或功能降低被認為是抑郁癥的生物學基礎[34]。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)傳導信號的物質(zhì)，參與調(diào)節(jié)體溫、認知功能、記憶力、情緒反應等相關神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能。臨床上發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦區(qū)表現(xiàn)包括5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）等單胺類遞質(zhì)的缺失，同時，目前大多數(shù)抗抑郁藥物的機制也均是以增加突觸結(jié)構(gòu)中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平為基礎[35]。

以5-HT為例，其是重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，與人類情緒和行為反應的調(diào)節(jié)及認知功能有關，同時也是ENS功能和胃腸道功能的關鍵調(diào)控因子[36]。人體中90%以上的5-HT合成和分布自腸道中的腸嗜鉻細胞，腸道內(nèi)色氨酸（5-HT合成前體）主要通過5-HT合成途徑和犬尿酸（kynurenic acid，Kyn）途徑代謝消耗[37]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物失調(diào)會顯著影響宿主色氨酸代謝，從而促進腦組織中Kyn代替5-HT合成，導致5-HT嚴重消耗，而Kyn還能導致喹啉酸和3-羥基犬尿氨酸等代謝物產(chǎn)生進一步損傷神經(jīng)元，證實腸道微生物可以通過影響5-HT代謝進而參與抑郁癥等精神疾病的發(fā)生[38-39]。腸道微生物的改變對宿主腦部的5-HT系統(tǒng)具有顯著影響，將無菌小鼠置換到正常小鼠生活環(huán)境中后，無菌小鼠血漿中5-HT前體色氨酸水平和海馬中5-HT受體表達量均顯著增加[40]。許多研究已發(fā)現(xiàn)補充益生菌能通過改善腸道通透性、抑制炎癥反應或直接影響5-HT代謝途徑。腸道微生物，如羅斯氏菌、布勞特氏菌、及梭狀芽孢桿菌等，能夠以碳水化合物為底物發(fā)酵并分泌短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），進而刺激腸道嗜鉻細胞的5-HT合成[41-42]。雙歧桿菌通過降低大鼠額葉皮質(zhì)中的5-羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）和杏仁皮質(zhì)中的二羥基苯乙酸（3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC）濃度從而具有抗抑郁特性[43]。

除5-HT以外，DA在機體內(nèi)主要與情緒、快感、運動功能和成癮性等有關。NE是DA經(jīng)酪氨酸羥化酶羥化作用后生成的交感神經(jīng)節(jié)后纖維的神經(jīng)遞質(zhì)，研究顯示，腸道中梭狀芽孢桿菌的代謝物4-甲酚和4-羥基苯乙酸可以抑制多巴胺羥化酶將DA轉(zhuǎn)化為NE的過程，進而影響MGB軸[3]。此外，也有研究報道，糞腸球菌可以將DA的前體L-多巴轉(zhuǎn)化為DA，并且能夠通過該途徑影響宿主中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能[44]。

2.2 神經(jīng)可塑性失調(diào)

抑郁癥往往伴隨神經(jīng)可塑性的失調(diào)，大腦和外周神經(jīng)系統(tǒng)廣泛存在的神經(jīng)營養(yǎng)因子在抑郁癥的病理過程中發(fā)揮了重要的作用。神經(jīng)可塑性即神經(jīng)系統(tǒng)的外周適應和反應能力，包括神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元重塑及突觸結(jié)構(gòu)建立等神經(jīng)網(wǎng)絡復雜作用的過程[32]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是最主要的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)結(jié)構(gòu)生長和重塑以及神經(jīng)沖動的傳遞過程中十分重要，其功能異常易導致抑郁癥，常被視為抑郁癥的外周生物標志物[45]。進行生物學作用時，BDNF先與原肌球蛋白受體激酶B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結(jié)合，刺激下游信號通路激活，然后完成cAMP反應元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）的激活和磷酸化[32,45]。臨床試驗結(jié)果顯示，在MDD癥患者腦組織和血清中BDNF水平顯著減少，抗抑郁藥物、電休克治療可增加腦內(nèi)BDNF含量，提高突觸可塑性促進神經(jīng)元生存，從而產(chǎn)生抗抑郁作用[46]。

隨著神經(jīng)科學的研究發(fā)展，腸道菌群對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響被大量報道。腸道微生物與BDNF之間通過迷走神經(jīng)相互影響，菌群變化通過腸外周神經(jīng)和迷走神經(jīng)傳入大腦進而影響B(tài)DNF的生產(chǎn)與傳遞[7]。研究發(fā)現(xiàn)，將小鼠膈下迷走神經(jīng)切斷后，迷走神經(jīng)切除后海馬區(qū)BDNF的mRNA表達降低[47]。此外，無菌小鼠與正常小鼠在受到外界刺激時，大腦皮層和海馬體中BDNF含量差異十分顯著，說明腸道菌群在應激反應過程中對神經(jīng)網(wǎng)絡具有介導調(diào)控作用[48]。

2.3 下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常

HPA軸的過度激活參與抑郁癥的發(fā)病已被許多研究證實。臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在抑郁患者體內(nèi)HPA軸異常廣泛存在，而恢復健康后能觀察到HPA軸功能明顯改善[7,49]。當機體受到外界刺激，下丘腦合成并釋放促腎上腺素激素釋放因子（corticotropin releasing hormone，CRH），促進促腎上腺素皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）從垂體分泌，繼而刺激腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC），GC同時又能進行負反饋調(diào)節(jié)，調(diào)控CRH和ACTH合成與釋放[22,25]。臨床上利用藥物增加糖皮質(zhì)激素受體敏感度降低GC抵抗，激活修正HPA軸的雙向反饋，抑制HPA軸亢進，最終改善患者抑郁癥[49]。海馬體作為HPA軸的調(diào)控中心，在HPA軸功能亢進時GC水平過高會引起海馬體神經(jīng)元損傷，而損傷的海馬體又會反向擴大HPA軸功能的異常活躍，引發(fā)情緒低落、興趣喪失和睡眠障礙等抑郁癥癥狀[15,50]。

腸道微生物與HPA軸的關系已被大量研究證實，HPA軸的正常發(fā)育離不開腸道菌群。對比無菌（germ free，GF）和無特定病原體（specific pathogen free，SPF）小鼠遭受刺激時HPA軸的不同反應，GF小鼠會表現(xiàn)出更嚴重的焦慮行為，并且ACTH及皮質(zhì)酮（corticosterone，CORT）分泌量比SPF小鼠顯著增加，很好的證明了HPA軸機制與腸道菌群的聯(lián)系[15,48]。而對幼年無菌小鼠進行FMT后，腸道內(nèi)無菌環(huán)境導致的HPA軸功能障礙均能得到有效恢復，這體現(xiàn)出腸道微生物對HPA軸功能發(fā)育的重要作用[48]。研究表明，對于應激壓力導致的HPA軸功能障礙，服用益生菌能顯著改善HPA軸激素系統(tǒng)不良狀況[51]。

2.4 免疫炎癥與屏障滲漏

MDD患者常表現(xiàn)為全身免疫活化或炎癥系統(tǒng)分泌紊亂，長期以來，炎癥和免疫功能改變一直被認為是抑郁癥的重要致病因素。在情緒低落或壓力人群中能檢測出高于健康人的促炎細胞因子水平，炎癥細胞因子會抑制HPA軸負反饋機制正常功能，導致過多皮質(zhì)醇產(chǎn)生，造成抑郁情緒的出現(xiàn)[5,32]。同時，持續(xù)高炎癥水平可進一步引起機體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫功能紊亂，增加抑郁癥發(fā)病風險[17]。研究顯示，個體水平的促炎細胞因子含量增多會破壞5-HT、NE等神經(jīng)遞質(zhì)的合成和信號轉(zhuǎn)導而引發(fā)抑郁樣癥狀[52]。腸道菌群在宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟過程中的重要作用已眾所周知，菌群失調(diào)與免疫反應密切相關。研究人員發(fā)現(xiàn)，分離母體抑郁模型中，動物不僅表現(xiàn)出類似抑郁的行為，而且促炎細胞因子的水平也增加，然而，這些改變在嬰兒雙歧桿菌干預后恢復到正常水平[53]。另一隨機臨床試驗結(jié)果也表明，炎性細胞因子拮抗劑可以減輕炎癥生物標志物基線水平較高的患者的抑郁癥狀，說明了免疫炎癥與抑郁癥之間的聯(lián)系[54]。

正常情況下，腸屏障與血腦屏障可以阻止腸道內(nèi)菌群有害代謝物、腔內(nèi)抗原和毒素等進入循環(huán)系統(tǒng)，而壓力和不健康飲食等因素會破壞腸道菌群組成和屏障的完整性，導致“滲漏”使腸腔內(nèi)有害成分發(fā)生易位[8]。抑郁癥患者血清中能檢測到多種高于正常水平的具有促炎傾向的腸道菌群代謝物，包括脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、LPS結(jié)合蛋白、抗內(nèi)毒素抗體等[13]。LPS是一種革蘭氏陰性菌來源的促炎成分，進入血液循環(huán)后可激活上皮細胞Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）4，核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶進而誘導多種促炎細胞因子釋放，引發(fā)系統(tǒng)性炎癥的聯(lián)級反應[55]。據(jù)報道，LPS能誘導小鼠持續(xù)的焦慮抑郁行為，增加下丘腦室旁核TLR4的表達，而補充益生菌能降低小鼠炎癥反應，改善LPS導致的腸道菌群結(jié)構(gòu)和行為異常[56]。腸道菌群與腸屏障通透性密切相關，遍布腸道內(nèi)壁的致密共生菌能夠調(diào)節(jié)宿主腸道上皮細胞活性，并且通過生物膜或競爭結(jié)合等方式抵御病原體[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，混合益生菌能夠增強屏障功能，降低腸滲漏導致的機體炎癥反應并減輕以緊密連接成分表達減少為特征的腸屏障功能障礙，同時可以調(diào)整腸道微生物區(qū)系的組成[57]。

3 基于腸道微生態(tài)干預應對抑郁癥的新方法

3.1 傳統(tǒng)的抑郁癥治療手段

抑郁癥的臨床治療手段主要包括藥物治療、心理治療和物理治療。藥物治療是當前最主要的治療方式，但臨床應用中普遍存在副作用，包括心律失常、視覺損傷、頭暈失眠、身體震顫及鎮(zhèn)靜過度等[24,58]。心理治療中是臨床中普遍使用的輔助治療手段，但在實際操作中往往由于專業(yè)門檻高、操作者數(shù)量少等問題，極大程度限制了心理治療的實施和發(fā)展[59]。此外，物理治療如電抽搐治療和經(jīng)顱磁刺激技術等一般與藥物治療同時采用，此類治療方法起效快、效果好，但仍有一定的腦損傷和認知功能損傷等風險，故治療前應仔細斟酌考慮[29,60]。據(jù)調(diào)查，抗抑郁藥治愈率僅為30%，幾乎80%的抑郁癥患者會至少復發(fā)一次，并且復發(fā)率隨年齡增長而升高[47,60]。在臨床治療過程中，抑郁癥患者的治療主動性偏低，患者往往伴隨著較差依從性和強烈的羞恥感，且仍有許多患者在治療結(jié)束后仍有殘留癥狀[61]。因此，目前抑郁癥的治療仍然是人們面臨的巨大難題。

3.2 益生菌介導調(diào)控腸道菌群在防治抑郁癥方面的應用

傳統(tǒng)的抑郁癥治療方法難以顧及抑郁癥多系統(tǒng)多方面間交互作用的發(fā)病機制，存在副作用大、易復發(fā)、治療流程長、適用范圍窄等缺點。MGB軸功能失調(diào)與神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展直接相關已被廣泛證明[5]，可否通過阻礙、延緩或逆轉(zhuǎn)這一過程來達到預防、改善和治療抑郁癥的效果受到廣泛關注。如圖1所示，隨著研究深入，人們發(fā)現(xiàn)益生菌及其代謝產(chǎn)物能有效作用于抑郁癥發(fā)生發(fā)展過程，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、參與作用免疫途徑、刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)和平衡腸道微生態(tài)等多種途徑，有助于改善和維持宿主良好的生理及心理狀態(tài)，因此，益生菌干預目前被認為是一種有潛力、有效果、安全可靠的預防和改善抑郁癥的措施。對于益生菌通過調(diào)控腸道菌群在防治抑郁癥的應用，下面主要從活菌形式益生菌、滅活菌形式益生菌及功能性代謝物3 個方面介紹。

圖1 益生菌通過MGB軸防治抑郁癥Fig.1 Probiotics intervene in depression through the MGB axis

3.2.1 活菌形式的益生菌

益生菌被定義為能定植于宿主腸道并對機體產(chǎn)生有益作用的活性微生物，在此基礎上，對宿主具有精神健康益處的微生物被稱為“精神益生菌”?；罹问揭嫔深A對宿主抑郁癥狀有顯著改善效果，可能通過神經(jīng)免疫、神經(jīng)激素調(diào)節(jié)、神經(jīng)發(fā)育及信號傳導等途徑發(fā)揮作用。如表1所示，許多研究均能證明活菌形式益生菌對抑郁癥的有效作用。在一項以健康受試者為對象的實驗中，補充干預多種益生菌的組合物4 周后，健康受試者對悲傷情緒的整體認知反應顯著降低，提示益生菌補充劑可作為一種抑郁預防策略[62]。這種效果在抑郁癥動物模型中也得到進一步驗證，如丁酸梭菌能夠通過刺激腸道胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分泌、激活大腦GLP-1受體和促進BDNF分泌等途徑顯著改善動物抑郁行為[63]；植物乳桿菌PS128可以提升腦部紋狀體內(nèi)血清素和DA等神經(jīng)遞質(zhì)水平，每天攝入PS128有助于改善神經(jīng)精神障礙[64]；長雙歧桿菌1714干預4 周后可以顯著減輕健康受試者壓力，并通過增強前額葉皮層活動改善記憶力[65]。另有研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食個體的常態(tài)化全身炎癥會導致抑郁癥患病率增加，假小鏈雙歧桿菌CECT 7765能逆轉(zhuǎn)由高脂飲食肥胖導致的HPA繼發(fā)性變化及動物的抑郁樣行為，并能恢復動物神經(jīng)遞質(zhì)和免疫系統(tǒng)功能至正常水平[26]。而對于健康小鼠，補充嬰兒雙歧桿菌35624可以顯著降低機體炎癥水平，同時具有改善神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)及色氨酸代謝途徑的功效[43]。

表1 活菌形式益生菌對抑郁癥干預效果的相關研究Table 1 Recent studies on live probiotics in improving depression

3.2.2 滅活形式的益生菌

滅活益生菌是通過滅活技術處理有益菌，獲得的無生命但仍對人體健康有益的微生物及其成分制劑。滅活益生菌或滅活菌胞內(nèi)組分也同樣被指出具有抗抑郁、降低壓力的功效，對其在動物與人體中的抗抑郁效果的相關研究已有大量報道（表2）[66-71]。一項對副干酪乳桿菌NK112活菌及熱滅活菌的抗抑郁效果研究中，通過對小鼠過量CORT誘導抑郁癥模型進行益生菌干預，發(fā)現(xiàn)熱處理滅活后的NK112仍然能降低海馬中CORT含量，并且逆轉(zhuǎn)模型損傷的BDNF、GC及其受體蛋白水平，最終表現(xiàn)為小鼠抑郁樣癥狀改善[66]。糞腸球菌是一種被日本市場認可的功能性乳酸菌，熱滅活處理后的糞腸球菌EC-12能減少小鼠的焦慮和抑郁樣行為，顯著增加神經(jīng)遞質(zhì)受體基因Adrb3和Avprla的表達，增加腸道中丁酸球菌和腸球菌的相對豐度[67]。另一項對于輕度社會失敗應激模型抑郁小鼠的研究中，經(jīng)熱滅活瑞士乳桿菌MCC1848干預后，小鼠在社會互動測試中的交互作用時間和糖水偏好測試中的蔗糖偏好度明顯恢復，并且應激誘導的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關基因表達均有改善，提示益生菌胞內(nèi)成分對抑郁癥有一定作用[68]。

表2 滅活形式益生菌對抑郁癥干預效果的相關研究Table 2 Recent studies on inactivated probiotics in improving depression

3.2.3 益生菌功能性代謝物

益生菌分泌微生物代謝物是其發(fā)揮功能的基本方式，常見的代謝物包括SCFAs、氨基酸代謝物衍生物、膽汁酸代謝物及一些小分子代謝物等。

SCFAs是膳食纖維在盲腸和結(jié)腸中被微生物群代謝的最終產(chǎn)物，也是目前研究最廣泛的一類微生物代謝物。SCFAs可以通過被動和主動途徑進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并能穿透細胞膜進入細胞內(nèi)部，影響神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生、線粒體功能、免疫激活和基因表達的改變等神經(jīng)系統(tǒng)功能[72]。研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者伴隨的腸道菌群失調(diào)中，SCFAs產(chǎn)生菌相對豐度降低的現(xiàn)象十分常見，在糞便和血液中SCFAs含量結(jié)果檢測也證實了這一點[73]。在Tian Peijun等[74]的研究中，SCFAs靶向遞送體系能夠?qū)崿F(xiàn)在大腸中靶向釋放SCFAs，這種靶向的腸腔內(nèi)SCFAs補充能顯著改善慢性應激的抑郁小鼠神經(jīng)生物學狀況，并通過促進緊密連接蛋白表達進而維護腸屏障功能，證明SCFAs對抑郁和腸道生態(tài)的改善效果。此外，Yamawaki等[75]研究發(fā)現(xiàn)，丁酸具有抑制組蛋白去乙酰化的能力，有效緩解了LPS誘導的小鼠抑郁行為，并且增加了前額皮質(zhì)中BDNF的表達。

許多必需氨基酸可以由腸道菌群代謝產(chǎn)生，氨基酸是微生物生命活動的一類重要代謝產(chǎn)物。在對抑郁癥患者腸道內(nèi)微生物及糞便代謝物與京都基因與基因組百科全書數(shù)據(jù)庫進行氨基酸代謝途徑對比發(fā)現(xiàn)，抑郁個體“色氨酸代謝”“苯丙氨酸代謝”和“精氨酸、脯氨酸和γ-氨基丁酸代謝”紊亂尤為突出[76]。微生物可以通過代謝產(chǎn)生色氨酸，并能進一步分解成吲哚及吲哚衍生物等芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）的配體，如羅伊氏乳桿菌能代謝色氨酸產(chǎn)生吲哚-3-乳酸[77]。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏AhR激動劑的無菌小鼠易受慢性壓力的影響，并表現(xiàn)出焦慮和抑郁樣[78]。而口服補充色氨酸或能產(chǎn)生AhR配體的益生菌可緩解結(jié)腸炎癥狀，提示色氨酸代謝產(chǎn)物通過AhR在黏膜免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[31,79]。

膽汁酸由肝臟中的膽固醇合成，然后由腸道內(nèi)微生物通過酶法修飾將其代謝為次級膽汁酸。最近一項研究表明，膽汁酸受體-法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）的過度表達會導致初生大鼠的抑郁行為及海馬體BDNF表達下調(diào)，同時敲除FXR基因能降低慢性刺激對大鼠神經(jīng)可塑性及行為學的影響[80]。

4 結(jié) 語

隨著人們健康意識的提升，疾病預防逐漸得到重視，因此，以非藥物方法嘗試應對抑郁癥成為當前社會中主流健康干預手段。人們對抑郁癥的認識從心理到大腦，到神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫等多系統(tǒng)作用，再到迷走神經(jīng)-中樞神經(jīng)通訊，直到今天的MGB軸，所得結(jié)論是腸道菌群對于人類情緒、認知和神經(jīng)活動等功能調(diào)節(jié)意義重大?？梢灶A期，以益生菌為基礎，靶向腸道微生態(tài)和腸-腦通信的干預方式將成為抑郁癥防治領域的重要部分。然而，不同的菌株作用模式是具有菌株特異性的，其改善情緒的作用途徑也一般不同，需要進一步了解每種有切實功效菌株的內(nèi)在作用途徑。另一方面，不同患者的抑郁癥亞型差異、腸道微生物結(jié)構(gòu)組成差異和益生菌制劑工藝的差異使治療有效性和規(guī)范性變得復雜，因此，在使用益生菌制劑時需要采取個性化治療和干預手段，為微生物在防治抑郁癥領域奠定基礎。目前，這一領域的研究仍處于初期階段，需要付出更多努力來促進MGB軸在抑郁癥等精神障礙疾病方面的發(fā)展及應用。