地塞米松用于對比劑預處理的臨床意義探討

李若涵，都麗萍，接恒博，梅丹

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730

對比劑又稱造影劑，于20世紀20年代引入臨床［1］，并逐步應用于腹部、血管造影、計算機斷層掃描術（computer tomography，CT）等臨床檢查，以達到增強影像觀察效果的作用。從鋇餐到目前廣泛應用的碘對比劑（iodine contrast media，ICM），ICM又從離子型到非離子型，從高滲、次高滲到等滲，從線型到環(huán)型，不斷更新迭代，在人體腫瘤性病變、血管性病變等多系統(tǒng)病變的診斷與鑒別診斷中發(fā)揮著舉足輕重的作用。但使用ICM的過程中可能會出現(xiàn)過敏反應，甚至引發(fā)嚴重不良事件（serious adverse event，SAE）。為此，臨床上通常預防性給予糖皮質激素等藥物，以防范過敏反應的發(fā)生。

地塞米松（dexamethasone，DXMS）作為一種糖皮質激素，具有抗炎、抗休克、免疫抑制等廣泛的藥理作用，且簡便易得，常被用作預防影像學檢查操作中可能出現(xiàn)的過敏反應。但其藥理藥效特性中有起效慢、作用時間長等問題，在使用ICM前給予地塞米松能否達到防范過敏的效果，是一個需要探討的問題。且因其預防作用機制尚不明確，故用于ICM預處理的方案并未統(tǒng)一?；诖?，本綜述從ICM預防用藥的實際意義出發(fā)，討論在使用ICM前地塞米松預處理相關的臨床意義、適用性及應用注意事項，旨在為臨床工作提供參考。

1 ICM在臨床應用中的潛在風險

任何一類ICM均有可能導致碘過敏不良反應的風險，嚴重者甚至會危及生命［2］。雖然非離子型ICM的安全性已明顯優(yōu)于離子型［3-4］，但隨著市場上高滲、離子型ICM逐漸被非離子型ICM取代，產(chǎn)品也在不斷更新?lián)Q代。國內上市的ICM種類多樣，由于醫(yī)療流程的不同，有的醫(yī)院由提出影像診斷需求的臨床科室開具處方，有的醫(yī)院由執(zhí)行檢查的放射科開具。且由于診斷檢查常需預約后執(zhí)行，門診患者可能需要提前取藥，待檢查時再自行攜帶來院，因此臨床潛在安全風險點仍值得關注。

日本對比劑安全委員會1990年調查了30多萬人次的造影結果，離子型ICM過敏反應發(fā)生率為12.66%，非離子型為3.13%［3］。速發(fā)型過敏反應一般發(fā)生在ICM注射后1h內，常見表現(xiàn)有惡心、嘔吐、蕁麻疹及全身過敏樣反應。一項74 717例患者的大型研究結果顯示［5-6］，ICM的嚴重過敏反應發(fā)生率約為0.02%。雖然嚴重過敏反應的發(fā)生率并不高，但國內外均有關于非離子型ICM引發(fā)嚴重碘過敏不良反應，患者因心臟驟?；蚝粑种茖е滤劳龅牟±龍蟮溃?-8］。ICM的過敏還有遲發(fā)反應，可能發(fā)生在ICM注射后1h～1周內，雖然表現(xiàn)僅為惡心、嘔吐、頭痛及發(fā)熱等，但仍存在潛在的安全風險。此外，有相關研究發(fā)現(xiàn)［9］，過敏體質者過敏反應發(fā)生率是非過敏體質者的8.52倍。全球每年約有7500萬例涉及ICM的手術，我國僅2018年增強CT檢查就已接近1000萬例次［10］，有大量患者面臨潛在的安全風險，提示ICM引發(fā)的過敏反應發(fā)生及其預防是值得關注的臨床問題［11］。2020年，國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）在《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告》中提到［12］， 2020年全國藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡共收到關于診斷用藥品不良反應/事件（adverse drug reactions/adverse event，ADR/AE）報告共1.7萬份，占總體報告的1.0%；其中嚴重報告2934份，占17.2%。診斷ADR/AE報告數(shù)量及嚴重報告數(shù)量排名前3位的藥品均為碘克沙醇、碘海醇和碘佛醇。

2 ICM過敏相關預防方法和措施

《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2010版）［13］明確要求泛影葡胺用作對比劑時，需對患者行碘過敏試驗。但隨著新型對比劑的引入，不同類型的制劑要求不同，且實際工作中發(fā)現(xiàn)試驗的假陰性率和假陽性率都很高，同時試驗本身也可能導致嚴重的過敏反應。《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》從2015年版開始已將ICM過敏試驗相關內容刪除。但臨床實踐中，各醫(yī)院仍會結合臨床風險點及參考過往的預防經(jīng)驗和化療預防用藥的方法使用糖皮質激素，來降低過敏反應的發(fā)生風險。

2.1 我國藥品說明書的要求

目前，國內應用的ICM主要包括碘海醇、碘美普爾、碘佛醇、碘帕醇、碘普羅胺、碘克沙醇、碘比醇、碘克沙酸葡胺鈉等。泛影葡胺和復方泛影葡胺注射液等用量已減少，但這些產(chǎn)品說明書的注意事項中均指出，應用此類藥品可出現(xiàn)過敏反應，尤其是高風險人群（如有過敏、哮喘和對含ICM有過敏史的人群）應預防性使用糖皮質激素，但卻并未給出具體可操作的防范方案。ICM自使用以來，經(jīng)歷了從離子型到非離子型、從高滲到次高滲再到等滲的發(fā)展過程。第1代為高滲ICM，結構為離子型單體，滲透壓比血漿滲透壓高5～8倍；第2代為次高滲ICM，結構為非離子型單體或離子型二聚體，其滲透壓仍高于血漿滲透壓；第3代為等滲ICM，結構為非離子型二聚體，滲透壓與血漿滲透壓相等。見表1。

2022年1月NMPA根據(jù)ADR評估結果發(fā)布關于修訂含ICM（碘海醇注射液、泛影葡胺注射液、復方泛影葡胺注射液、碘美普爾注射液）的說明書的公告［20］，在ADR項中要求包含過敏性休克、嚴重過敏樣反應、超敏反應（可能危及生命或導致死亡）；碘海醇注射液的注意事項中應包含使用本品前應用抗組胺藥或糖皮質激素并不能預防嚴重的危及生命的反應，但可能降低其發(fā)生率和嚴重程度。碘佛醇說明書中明確提出，可考慮預先給予足夠劑量的糖皮質激素使其在足夠的時間內生效，并在注入期間和注入后24h內繼續(xù)用藥，且不得混合注入。但統(tǒng)一修訂意見中仍未明確提及具體用法用量。

2.2 相關指南研究

指南是指導臨床醫(yī)師選擇預防治療方案的關鍵，是基于當時循證醫(yī)學證據(jù)和對ICM過敏反應預防作用機制的認識而形成的。美國放射學會（American College of Radiology，ACR）發(fā)布的《對比劑手冊》（2022版）［21］及中國心血管病相關專家小組發(fā)布的《碘對比劑血管造影應用相關不良反應中國專家共識》（2014版）［22］均推薦高風險患者使用含糖皮質激素的預防用藥方案。中華醫(yī)學會放射學分會推薦使用非離子型等滲或次高滲ICM，且不推薦進行過敏試驗［23］，日本、西班牙等相關學會指南［24-26］也不推薦預防性用藥?？梢?，因糖皮質激素預防ICM過敏反應的方案和價值仍存在異同且各有千秋［27］。見表2。

參與制定指南與共識的科室有提供影像學檢查的放射科，也有心內科、血管外科等介入治療科室，還包括護理部門或與用藥相關的單位。由表2可見，在條件允許、提前預處理不會對醫(yī)療決策或治療產(chǎn)生不利延誤的情況下，ACR推薦首選采用口服糖皮質激素預防的措施，但僅提及潑尼松和甲潑尼龍。

2.3 相關文獻研究

1987年，美國 Lasser等［29］采用12h法將6763例一般風險患者分為3組，在使用離子型ICM的12h前和2h前分別口服32mg甲潑尼龍或安慰劑。結果發(fā)現(xiàn)2h方案沒有降低過敏反應發(fā)生率，但12h方案可顯著降低過敏反應發(fā)生率（6.4%vs 9.0%，P＜0.05）。該研究提示了口服糖皮質激素可降低使用離子型ICM的一般風險患者的過敏反應發(fā)生率。1994年，Lasser等［30］進一步對1155例中風險患者進行了隨機對照試驗，在使用非離子型ICM的6～24h前共口服32mg甲潑尼龍或安慰劑。結果發(fā)現(xiàn)，總過敏發(fā)生率（1.7%vs.4.9%，P=0.005） 和 輕 度ADR發(fā) 生 率（0.2%vs1.9%，P=0.004）顯著降低，但中、重度過敏發(fā)生率并無統(tǒng)計學差異（P=0.63，P=0.11）。結果提示口服糖皮質激素可降低非離子型ICM中風險患者的過敏反應發(fā)生率。

以“地塞米松”“碘對比劑”“預防”“過敏反應”“dexamethasone”“iodine contrast media”“premedication“”prophylaxis”“allergic”為關鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase等國內外多個數(shù)據(jù)庫發(fā)表的期刊文獻，從建庫至2022年11月24日，共檢索到47篇文獻，排除動物實驗、非研究性文獻、未提及地塞米松具體用法的文獻及重復文獻，最終納入11篇文獻［31-41］，匯總使用地塞米松進行預處理的相關研究。見表3。

由表3可知，在使用離子型和非離子型ICM前應用地塞米松5～10mg，可以降低ICM過敏反應的發(fā)生率及其嚴重程度。同時發(fā)現(xiàn)［32-33，41］在靜注地塞米松進行預處理的同時加用其他藥物（如H1受體拮抗劑），可提高降低ADR效果。陳金蓮等［41］的研究中，在3600例對照試驗中發(fā)現(xiàn)，于掃描前和掃描后分別給予地塞米松，既可以降低其一過性血藥濃度過高的現(xiàn)象，又可以預防ICM的遲發(fā)型過敏反應。

3 地塞米松用作ICM預防方案的優(yōu)劣

目前，臨床通?？诜厝姿善?.5mg（2片）預防ICM過敏反應，此法與ACR［21］推薦的方法相比用藥方式一致，且比靜脈給藥更好、成本更低，可操作性更強。但與指南推薦不同的是國內多用地塞米松而不是甲潑尼龍或潑尼松。將指南和文獻提及的糖皮質激素進行藥學特性比較。見表4。

甲潑尼龍片于2002年在我國注冊上市，目前國內僅4家企業(yè)生產(chǎn)（規(guī)格分別為4mg和16mg），可及性有限。潑尼松與其同屬中效糖皮質激素，血漿半衰期較短（僅60min），且持續(xù)時間較短。相較這2種藥物，地塞米松起效雖略慢，但作用時間較長，與甲潑尼龍的血漿半衰期相當，可以較小的劑量達到與甲潑尼龍等效的抗炎作用。故從選擇適宜性和可及性的角度，地塞米松片可以較好地滿足目前國內臨床預防應用的需求。從其藥理作用的效價強度來看，地塞米松的抗炎作用相對較強，但一次性應用，激素的效應或ADR影響有限，特別是在無禁忌癥的情況下［42］。

地塞米松具有適宜的藥學特性和可及性，在需要選擇糖皮質激素來預防ICM過敏反應時口服地塞米松片符合目前我國的臨床需求。但在未能達成預防過敏共識的情況下，參與ICM使用的醫(yī)護人員都必須重視且熟悉ICM相關過敏反應的預防和處置流程，盡量選用次高滲或等滲ICM，檢查按照《醫(yī)學影像診斷中心管理規(guī)范（試行）》［43］的要求。從醫(yī)療安全的角度，醫(yī)學影像診斷中心必須制定危重病處理和對比劑ADR搶救應急預案，配備必要的搶救藥品（如腎上腺素、阿托品、β2受體激動劑等）、設備和器械，放射科醫(yī)生/技師要了解對比劑的ADR臨床表現(xiàn)，掌握對比劑過敏反應的應急處理流程和搶救預案，在檢查期間密切觀察患者變化，以便第一時間對發(fā)生ADR的患者實施救治［22］。可在中、高風險患者完成影像學檢查后留置觀察30min后離院。醫(yī)院藥劑科需跟進對比劑說明書的更新，不斷更新提示，實現(xiàn)全流程管理。

4 討論

4.1 ICM過敏反應預防措施尚缺乏標準化用藥方案

新型ICM剛上市時，臨床曾嘗試以點刺、涂皮、點眼等觀察過敏反應風險，但具體方法多為摸索性實踐，并不統(tǒng)一。說明書也僅提出注意事項和潛在風險但并不明晰具體的預防性用藥方案，現(xiàn)有的試驗和臨床研究也未能完全闡明碘過敏反應的具體機制。2022年1月，NMPA根據(jù)ADR評估結果對ICM說明書修訂的要求也僅是在ADR項中提示過敏風險。應用抗組胺藥或糖皮質激素并不能預防嚴重的危及生命的反應，但可能降低其發(fā)生率和嚴重程度［20］。有些研究［20，27］將糖皮質激素作為高危患者的常規(guī)預處理方案，而有些研究［25-26，44］不推薦使用任何藥物預防，認為其為患者和醫(yī)生提供了虛假的安全感，預防用藥的價值掩蓋了其潛在的危害，導致至今仍缺乏標準化的預防用藥方案。

4.2 使用糖皮質激素預防多為經(jīng)驗性使用

糖皮質激素具有較強的抗炎、抗過敏作用，可賦予機體抵抗緊張狀態(tài)（如有害刺激和環(huán)境改變）的能力［42］，給予糖皮質激素效應一直被視為生理性效應或病理性效應，認為其在生理學方面也提供了一種保護機制。許多免疫介質如果不被激素抵抗，會導致心血管性虛脫，所以糖皮質激素的抗過敏作用是多因素參與的復雜機制。糖皮質激素可能具有通過一些非基因機制介導的即發(fā)效應［45］，但主要還是與靶組織特異性受體蛋白結合。由于改變基因表達和蛋白質合成需要一定的時間，所以多數(shù)糖皮質激素并不即刻發(fā)生作用，而是在幾小時后發(fā)生作用。少量證據(jù)表明過敏反應是由IgE抗體介導的Ⅰ型速發(fā)型變態(tài)反應［46］。糖皮質激素的經(jīng)驗性預防用藥對一些患者尤其是中、高風險患者來說，是因其沒有其他的替代選擇。

4.3 化療方案常規(guī)使用地塞米松預防惡心嘔吐的啟示

化療前預防性使用地塞米松防治惡心嘔吐反應發(fā)生的有效性已經(jīng)得到了臨床驗證，并明確寫入了化療方案［47］。因化療所致的惡心嘔吐包括速發(fā)型和遲發(fā)型，地塞米松片劑有維持時間長、注射劑作用時間快的特點，無論是住院還是門診日間，化療患者均可從其預處理中獲益。推薦用法為在化療前6h和12h給予地塞米松片劑20mg口服，或前30～60min靜脈滴注地塞米松20mg進行預處理。因此，提示其選擇和用藥經(jīng)驗也可借鑒到ICM使用過程中。

4.4 地塞米松具有較好的可及性和適應性

ACR明確提出［21］，在不耽誤醫(yī)療策略的情況下門診或住院患者都應首選口服糖皮質激素來預處理。方法如下：注射 ICM 前 13h、7h和1h口服50mg潑尼松龍，并在注射ICM 1h前靜脈注射、肌內注射或口服 50mg苯海拉明；在注射 ICM前12h、2h口服 32mg甲潑尼龍和（或）在注射ICM 1h前靜脈注射、肌內注射或口服 50mg苯海拉明。結合國內藥品的情況，可選擇甲潑尼龍片、潑尼松片和地塞米松片，地塞米松的可及性和臨床經(jīng)驗更多，可較好地滿足目前國內臨床預防應用的需求。

綜上，本研究盡管臨床應用多年，但仍缺乏證據(jù)。未來生產(chǎn)企業(yè)應結合產(chǎn)品的藥學特性進一步明晰應用注意事項并更新到說明書中；醫(yī)院藥劑科需跟進對比劑說明書的更新；有條件的醫(yī)療機構可由醫(yī)生發(fā)起臨床研究（investigator initiated trial，IIT），研究對比劑相關過敏反應的預防用藥選擇和證據(jù)，建立臨床方便操作的標準操作規(guī)程以期解決臨床未滿足的用藥需求。