中醫(yī)藥基于PI3K/AKT通路改善2型糖尿病肝臟胰島素抵抗的研究進展*

韓思榮 楊景鋒 屈杰 李小會 譚穎穎

(陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是遺傳、飲食、運動和環(huán)境等多種因素誘發(fā)的以持續(xù)高血糖為主要臨床表現(xiàn)的一種慢性代謝疾病[1]。T2DM病理機制復雜，但胰島素抵抗(insulin resistance,IR)一直是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)和病理基礎[2]。肝臟是胰島素發(fā)揮作用的主要靶器官，在調節(jié)胰島素分泌和控制糖脂代謝方面處于核心地位[3]。由此可見，探究肝臟IR機制是防治T2DM的關鍵所在，而肝臟主要通過PI3K/AKT信號通路調控葡萄糖代謝水平[4]，故將基于PI3K/AKT通路探討中醫(yī)藥防治T2DM肝臟IR機制的新研究進展，以期為中醫(yī)藥防治T2DM提供新思路。

1 肝臟IR與PI3K/AKT信號通路息息相關

胰島素是人體唯一的降糖激素，肝臟在其幫助下，通過糖酵解、肝糖原的合成與釋放及糖異生等方式參與葡萄糖代謝，使血糖達到穩(wěn)定狀態(tài)[5]。而PI3K/AKT是肝臟調控胰島素的主要途徑，負責調控葡萄糖轉運、β細胞分泌以及胰島素基因轉錄等[6]。胰島素與肝細胞膜表面特異性受體相結合，通路傳導啟動，胰島素受體底物1(IRS1)酪氨酸磷酸化，激活后的磷酸化胰島素受體底物1(p-IRS-1)與下游PI3K結合，促使AKT磷酸化。AKT活化后會抑制糖原合成酶激酶-3(GSK-3)磷酸化，下游底物糖原合成酶(GS)活性升高，加速肝糖原合成，外周組織血糖水平降低，亦或AKT活化后促進葡萄糖轉運蛋白2(GLUT2)轉運，從而調控糖代謝水平[7]。PI3K/AKT信號通路傳導任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，信號則不能傳遞，肝臟無法正常攝取和利用葡萄糖，糖異生含量升高，肝糖原合成下降、釋放增加，發(fā)生IR，機體血糖水平升高。

2 中醫(yī)藥基于PI3K/AKT通路改善T2DM肝臟IR的機制研究

T2DM屬中醫(yī)“消渴”范疇，從經(jīng)典文獻可知中醫(yī)藥防治糖尿病已數(shù)千年。研究表明，痰濕、瘀血、毒等病理產(chǎn)物與T2DM肝臟IR存在正相關關系[8-9]，脾虛痰濕壅盛、氣虛瘀血阻絡、陰津虛損熱盛、氣陰俱虛或陰陽兩虛日久血瘀水停等多種病因病機均與肝密切相關，而肝郁氣滯被認為是T2DM的關鍵始動因素。研究表明中醫(yī)經(jīng)典方劑、現(xiàn)代復方、針刺治療及中藥提取成分能夠保護胰島功能并調節(jié)糖脂代謝紊亂，減輕西藥的不良反應與毒副作用，具有多靶點、多途徑、綜合全面的獨特優(yōu)勢。

2.1中藥方劑

2.1.1經(jīng)典方劑 劉培[10]將健脾益氣經(jīng)方四君子湯用于治療T2DM肝臟IR大鼠，發(fā)現(xiàn)該方通過干預胰島素受體(INSR)、PI3K、AKT的基因表達影響肝糖原合成和胰島素信號傳遞，達到控制血糖的目的。楊玉玲[11]實驗表示半夏瀉心湯可能通過增強肝臟葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的表達、抑制GSK-3的活性來促進肝臟糖原合成，同時可能加強黑素皮質受體4(MC4R)調控飽中樞，減少攝食，從而降低血糖并改善肝臟IR。侯鵬等[12]基于“開郁清熱”法，將大柴胡湯用于治療高脂飲食聯(lián)合腹腔注射鏈脲佐菌素T2DM模型大鼠，發(fā)現(xiàn)該方能夠增強PI3K/AKT通路的活性并促進糖脂代謝。

2.1.2現(xiàn)代復方 由于經(jīng)濟、文化和社會等多種因素影響，現(xiàn)代人的體質與病情發(fā)生了巨大變化，現(xiàn)代醫(yī)家將古代經(jīng)方與臨床相結合，創(chuàng)新組成多種現(xiàn)代復方，療效顯著。倪青教授[8]將《丹溪心法》《臨證指南醫(yī)案·三消》的消渴方聯(lián)合創(chuàng)新組成新消渴方(黃連、生地、知母、石膏等)，用于治療T2DM早期IR陰虛熱盛證，實驗表明該方通過顯著改善PI3K/AKT通路的信號傳導障礙，抑制肝細胞損傷，促進肝糖原合成，從而維持血糖穩(wěn)定。邱宗林等[13]實驗表明清潤方(黃柏、酒大黃和知母等)能夠提高脂肪乳聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導的T2DM大鼠肝臟組織p-PTEN(磷酸化的脂質磷酸酶)、p-AKT和下調p-p70S6K(磷酸化的P70核糖體蛋白S6激酶)的蛋白表達，認為其可能通過調控PI3K/AKT/mTOR信號通路和抑制mTOR/p70S6K的過度激活，促進糖脂代謝，從而改善肝臟IR狀態(tài)。施今墨對藥配方[14](天花粉、黃芪、生地等)和雙益方[15](黃芪、山茱萸、黃連等)均通過影響肝組織p-AKT和GSK-3β的蛋白表達，提高PI3K/AKT/GSK-3β信號通路活性，顯著改善癥狀和糖脂代謝情況，促進肝糖原合成，改善IR程度。

桑瓜飲[16](桑葉、苦瓜、葛根與山藥)和石斛合劑[17-18]通過調控肝臟IRS、PI3K、AKT等因子的基因與蛋白表達，抑制模型大鼠糖異生，修復肝臟損害，改善其IR。張冬梅等[19]研究發(fā)現(xiàn)芪白合劑(黃芪、翻白草)通過提高肝組織PI3K、過氧化物酶體增殖物活化受體協(xié)同刺激因子(1PGC1)的基因表達來改善T2DM小鼠IR。青錢柳雙瓜袋泡茶[20](青錢柳葉、苦瓜、蒲公英等)與洋參御糖丸[21](西洋參、黃芪、龜板等)可能通過激活DM大鼠肝臟PI3K/AKT信號通路的關鍵因子IRS-2、PI3K和GLUT-4等，增強胰島素信號轉導，從而調控肝糖原的輸出，改善血糖水平。張良等[22]運用免疫組化和RT-PCR法檢測，發(fā)現(xiàn)御唐丸(西洋參、龜板、烏梅等)可能通過提高T2DM模型大鼠肝臟AKT2和PI3Kp85的表達來刺激PI3K/AKT通路的信號傳導，調控血糖和胰島素水平，有效改善肝臟IR。

舒正顆粒(川芎、丹參、桃仁、布渣葉等)通過提高肝臟PI3K/AKT通路關鍵蛋白的活性，并抑制GSK3β和叉頭框蛋白O1(FoxO1)的表達，下調PTEN負性調節(jié)因子，顯著改善DM大鼠的血液循環(huán)，并表明該方增強胰島素敏感性和調節(jié)糖脂代謝的療效受劑量影響較大[23-24]。津力達復方顆粒(人參、黃精、制何首烏等)通過調控PI3K/AKT通路關鍵分子INSR、IRS-1、AKT、GLUT2的信號傳導來改善糖耐量異常，提高胰島素生理效應和反應性，保護胰島功能，從而改善血糖水平[25-26]。陳俊等[27]研究辛開苦泄方唐旨寧顆粒(柴胡、黃芩、石斛等)改善T2DM肝臟IR的作用機制，發(fā)現(xiàn)該方能夠提高胰島素敏感指數(shù)，上調肝臟GLUT2的基因和蛋白表達，提高糖脂代謝效率。

研究顯示黃地安消膠囊[28](枇杷葉、葛根、黃連等)可能通過升高IRS-1、PI3K和AKT的表達，并抑制GSK-3β進而增強GS的表達，從而改善IR來延緩T2DM的發(fā)展進程。芪蛭降糖膠囊[29](黃芪、水蛭、黃精、地黃)通過抑制PI3K/AKT信號通路的過度激活來降低關鍵因子的過度表達，促進肝臟IR的恢復。楊慶宇等[30]實驗顯示夏杞軟膠囊(夏枯草、枸杞、蜂王漿)能夠降低T2DM小鼠肝臟微囊蛋白1(Cavealin-1)的表達，同時促使AKT磷酸化和GLUT2膜轉位，增強肝攝取和利用葡萄糖的能力，改善IR。

2.2中藥提取成分 黃芪甲苷[31]是中藥黃芪的主要活性成分，它能夠提高IRS-2、PI3K、p-AKT、GLUT-4的蛋白表達，增強抗氧化能力，抑制肝臟損傷，從而改善肝組織IR。樺褐孔菌又稱為西伯利亞靈芝，主要藥用活性成分是樺褐孔菌多糖，研究表明該成分通過提高T2DM小鼠肝臟PI3Kp85、p-AKT的蛋白表達激活PI3K/AKT信號通路，顯著降低空腹血糖，恢復小鼠體脂，起到防治DM的作用[32-33]。鐵皮石斛多糖來自于“藥中黃金”鐵皮石斛的干燥莖，研究表明其通過調控PI3K/AKT通路下游GSK-3β、PK、人類腺胰激肽釋放酶(HK)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和低氧誘導因子-1(HIF-1α)等分子的表達，來調節(jié)糖脂代謝紊亂，保護肝組織[34]。積雪草醇提物是我國傳統(tǒng)中草藥積雪草的提取物質，通過調控肝組織IRS2和GLUT2的表達影響胰島素信號的傳遞，可顯著改善ZDF大鼠的IR[35]。絲膠是彩色蠶繭溶于水的高分子蛋白提取物，天然無毒副作用，它能夠通過提升PI3K/AKT信號的關鍵因子IRS、PI3K、AKT、GLUT4的表達，并抑制Tribbles同源蛋白3(TRB3)的表達來促進胰島素的信號轉導，從而改善肝臟IR，顯著降低血糖水平[36]。桑酮堿[37](桑葉的總黃酮和總生物堿按6∶1配比而成)可顯著增強DM小鼠肝臟的P-IRS1、P-PI3K、P-AKT的表達，改善PI3K/AKT通路的信號傳導障礙，保護胰島功能。

吳沁璇[38]將六味地黃湯進行醇沉處理，得到其水提醇溶部位，并將其分離成莫諾苷、獐牙菜苷、芍藥苷和馬錢苷四種苷類成分，研究揭示這四種苷類成分很有可能是六味地黃湯調控PI3K/AKT通路關鍵蛋白并改善肝臟IR的主要有效成分。

2.3針刺療法 楊育農(nóng)[39]研究發(fā)現(xiàn)“調臟通絡”電針療法可能通過提高肝臟PI3K、p-AKT、p-GSK-3β表達的機制顯著改善小鼠糖代謝，一定程度修復肝損害。袁愛紅[40]運用平補平瀉法針刺肥胖大鼠胰俞和后三里(相當于人體足三里)，以瀉法在內(nèi)庭施針，結果顯示此針刺療法可以顯著提高胰島素受體底物的表達，從而刺激PI3K/AKT信號通路的傳導，改善T2DM大鼠肝臟IR。

3 小結

目前治療T2DM的西藥包括雙胍類、噻唑烷二酮類和胰島素注射等，其降糖顯著但療效相對單一，易產(chǎn)生毒副作用。中醫(yī)通過中藥經(jīng)方與現(xiàn)代復方、針刺及相關代茶飲藥膳防治T2DM，研究顯示其作用機制多與PI3K/AKT通路的信號轉導和蛋白表達息息相關，并表明中醫(yī)藥通過增強機體器官組織的胰島素敏感性、促進糖原的合成并抑制其釋放能力、調控PI3K/AKT通路信號轉導等多種途徑來改善胰島β細胞功能，修復肝損害，從而控制血糖水平，降低T2DM肝臟IR程度。然而，實驗研究對象多為動物和細胞模型，無法真正做到中醫(yī)辨證論治，四診合參，且中藥方劑的成分極其復雜，故其作用機制仍需要深入研究。