門靜脈高壓癥：經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)的合理應(yīng)用及其相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防和處理*

賴瑞敏，朱月永

肝硬化是引起門靜脈高壓最主要的原因，而門靜脈高壓可引起一系列嚴重的臨床表現(xiàn)[1]。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient， HVPG)是診斷門靜脈高壓的金標準，HVPG≥10 mmHg提示臨床顯著門靜脈高壓[2]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)通過在肝靜脈與門靜脈之間的肝實質(zhì)內(nèi)建立分流道，以微創(chuàng)的方法，從結(jié)構(gòu)上顯著降低門靜脈阻力，是介入治療門靜脈高壓有效的措施之一。Richter于1989年首次將TIPS成功應(yīng)用于臨床[3]。目前，TIPS已廣泛地用于治療肝硬化門靜脈高壓所致的食管胃靜脈曲張破裂出血、頑固性胸腹水和肝腎綜合征等。TIPS術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率高，在操作過程中并發(fā)癥主要是膽道出血和腹腔出血，而術(shù)后常見的并發(fā)癥為肝性腦病、肝功能損傷、支架阻塞等[4]。因此，臨床醫(yī)師需要對TIPS術(shù)有一個全面的了解，嚴格掌握適應(yīng)證，預(yù)防和減少常見并發(fā)癥的發(fā)生。

1 TIPS治療的指征

1.1 何時使用TIPS術(shù)治療門靜脈高壓并發(fā)食管胃底靜脈曲張出血？ 超前性TIPS是指對初次藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后出血未能控制(5天內(nèi))和有出血相關(guān)死亡風(fēng)險的高?；颊?，預(yù)防性進行TIPS術(shù)。對急性靜脈曲張出血患者，如Child-Pugh C級或Child-Pugh B 級伴內(nèi)鏡證實的活動性出血，視為高?；颊?。研究發(fā)現(xiàn)采取在出血后72 h內(nèi)超前性行覆膜支架TIPS，與采用藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療相比，控制急性出血失敗或再出血率顯著減低，近期或遠期生存率明顯提高[5,6]。根據(jù)HVPG可將急性靜脈曲張出血定義為高危組( HVPG≥20 mmHg)早期( 24 h內(nèi)) 實施TIPS術(shù)，較藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療的出血控制失敗率顯著降低[7]。但是，檢測HVPG是有創(chuàng)性操作，很多醫(yī)療機構(gòu)目前仍無法將其作為常規(guī)篩選手段，而門靜脈高壓無創(chuàng)預(yù)測模型能有效進行門靜脈壓力輔助評估[8,9]，指導(dǎo)超前性TIPS的進行。挽救性 TIPS是指對經(jīng)內(nèi)科藥物治療和內(nèi)鏡治療失敗的急性食管胃底靜脈曲張破裂出血患者行TIPS術(shù)。急性食管靜脈曲張破裂出血即使經(jīng)過血管活性藥物和內(nèi)鏡治療后，仍然有10%～15% 患者存在持續(xù)性出血或早期復(fù)發(fā)出血，覆膜支架 TIPS 可以作為挽救治療措施。對藥物保守治療或內(nèi)鏡治療難以控制的急性胃靜脈曲張出血(gastric varices，GV)，挽救性 TIPS 可以使高達 95% 患者獲得迅速止血。食管靜脈曲張延伸至胃底(GOV2)和孤立性胃靜脈曲張位于胃底(IGV1)有較高的早期再出血率，優(yōu)先考慮TIPS控制急性出血[10]。

在靜脈曲張首次出血停止后，如未進行規(guī)律性預(yù)防出血治療，一年內(nèi)超過60%可能發(fā)生再出血[11]。因此，預(yù)防靜脈曲張再次出血至關(guān)重要。建議選擇非選擇性β受體阻滯劑(non-selectiveβblockers，NSBB)和內(nèi)鏡下治療作為靜脈曲張出血一線預(yù)防措施[12,13]。TIPS可以作為靜脈曲張出血后的二線預(yù)防出血治療，預(yù)防再出血的效果優(yōu)于內(nèi)鏡聯(lián)合NBSS治療[14]，但同時增加肝性腦病、肝功能損傷等并發(fā)癥風(fēng)險且沒有提高生存獲益[15]。所以，介入治療靜脈曲張的方法選擇極其重要。對于合并以下情況者，可優(yōu)先選擇TIPS預(yù)防出血[16,17]：(1)NSBB不耐受或應(yīng)用NSBB作一級預(yù)防失敗者；(2)合并復(fù)發(fā)性或頑固性腹水；(3)合并門靜脈血栓；(4)肝功能較差者。

1.2 TIPS術(shù)治療頑固性胸腹水 門靜脈高壓是腹水和肝性胸水(hepatic hydrothorax，HH)形成的主要機制之一。TIPS是治療頑固性腹水的有效方法，可以增加無肝移植患者生存率[18]。TIPS作為需要頻繁進行腹腔穿刺放腹水或住院患者的優(yōu)先考慮的治療手段，可以抵消部分肝硬化腹水的形成機制[19]。TIPS的基本原理是降低門靜脈壓力和肝臟微循環(huán)的壓力，減少淋巴液的形成，與利尿劑和腹腔穿刺放腹水相比，明顯改善尿鈉排泄和血清肌酐水平[20]。TIPS術(shù)在預(yù)防腹水復(fù)發(fā)方面明顯優(yōu)于大量排放腹水治療，且能延長患者等待肝移植的時間[21]。 在5%～15%肝硬化門靜脈高壓患者會發(fā)生HH，其主要發(fā)病機制考慮是由于腹水通過腹腔-胸腔直接通道進入胸腔引起的[22]。TIPS是治療難治性HH的重要方法，可以有效控制HH，降低HH復(fù)發(fā)率、減少胸腔穿刺引流的頻率[10]。對于有肝移植禁忌證或等待肝移植的患者，TIPS術(shù)是可獲益的治療方法，且多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)其有效率在70%～80%之間[23]。

1.3 TIPS術(shù)治療肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS) HRS是重癥肝病患者的嚴重并發(fā)癥之一。TIPS對HRS患者腎功能有改善作用，表現(xiàn)為尿鈉排泄迅速增加，尿量和血漿肌酐水平改善。此外，在TIPS術(shù)后，血漿腎素活性、醛固酮和去甲腎上腺素水平逐漸改善，增加腎臟血流灌注、改善腎功能[24]。TIPS可以作為肝移植術(shù)前的過渡期治療方法，目的在于改善腎功能，提高肝移植術(shù)后生存率[25]〗。TIPS術(shù)可降低肝硬化并發(fā)難治性腹水患者發(fā)生HRS的風(fēng)險[26]。所以，對于難治性腹水合并腎損傷高風(fēng)險患者，可早期行TIPS術(shù)。

1.4 TIPS術(shù)治療布加綜合征(Budd-Chiari syndrome，BCS) BCS是各種原因所致的肝靜脈或其開口以上的下腔靜脈阻塞性病變導(dǎo)致的疾病。對于BCS患者，當內(nèi)科治療無效、血管成形術(shù)失敗或不可行時，TIPS術(shù)是首選的治療方法[27]。TIPS應(yīng)用聚四氟乙烯覆膜支架優(yōu)于裸支架，可減少再干預(yù)次數(shù)[28]。對于肝靜脈廣泛性閉塞或肝靜脈阻塞開通后門靜脈高壓仍不能緩解的患者，TIPS應(yīng)作為一線治療，尤其是進行性肝功能惡化的患者應(yīng)盡早實施[29]。有研究建議對有門靜脈高壓跡象的BCS患者進行早期TIPS術(shù)治療[30]。

1.5 TIPS治療肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS) HSOS又稱肝小靜脈閉塞病，引起門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病[31]。對于骨髓造血干細胞移植預(yù)處理導(dǎo)致的HSOS，西方國家僅有幾篇小樣本研究報道采用TIPS治療急性期HSOS[32]，效果差，考慮可能患者合并有嚴重的血液系統(tǒng)疾病，影響了TIPS的治療效果。對于服用含吡咯生物堿引起的HSOS患者，經(jīng)內(nèi)科治療效果差者，可行TIPS控制頑固性腹水和門靜脈高壓[33]。但TIPS是否能改善遠期預(yù)后還需要評估。

1.6 TIPS術(shù)治療門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT) PVT的患病率與肝硬化的嚴重程度相關(guān)。在代償期肝硬化患者為10%[34]，在失代償期肝硬化患者為17%[35]。大多數(shù)研究認為TIPS的適應(yīng)證不是門靜脈血栓本身，而是治療合并門靜脈血栓的門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥(如腹水、靜脈曲張出血)。PVT患者在抗凝存在絕對禁忌證或抗凝治療6個月無反應(yīng)的情況下，可考慮TIPS治療[36]。在近期一項meta分析中，TIPS能夠減少血栓負擔(dān)，12個月門靜脈再通率為79%[37]。研究發(fā)現(xiàn)在PVT非常廣泛的情況下，TIPS過程中行血栓切除可能對實現(xiàn)門靜脈再通有幫助[38]。

1.7 TIPS術(shù)治療門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT) PVTT可阻斷門靜脈血流，引起或加重門靜脈高壓，在沒有積極干預(yù)的情況下，這些患者的中位生存時間只有2.7個月[39,40]。多項研究證據(jù)表明，在肝癌合并PVTT患者，TIPS術(shù)為患者進一步治療創(chuàng)造機會。TIPS是一種安全有效的治療PVTT伴門靜脈高壓癥的方法，有效控制門靜脈高壓出血和難治性胸腹水發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量。但由于腫瘤細胞的增殖，TIPS術(shù)后患者容易發(fā)生支架狹窄，因此抑制門靜脈腫瘤細胞增殖應(yīng)與TIPS同時進行。研究發(fā)現(xiàn)TIPS聯(lián)合125I粒子植入治療肝癌合并PVTT患者可延長生存期。近期研究提示TIPS序貫全身靶向療法治療進展期肝癌合并PVTT是安全可行，患者中位生存時間為9.6個月。對于穩(wěn)定的肝內(nèi)腫瘤并發(fā)嚴重的門脈高壓患者，TIPS是可優(yōu)先考慮的治療策略。

2 TIPS治療相關(guān)并發(fā)癥及其預(yù)防措施

2.1 操作相關(guān)并發(fā)癥 在TIPS操作過程中引起膽道損傷很常見，但很少引起嚴重的后果。膽道出血是指誤傷膽道及鄰近血管造成門靜脈-膽道瘺或動脈-膽道瘺引發(fā)的出血。膽道出血多為自限性，無需特殊處理，熟練TIPS操作技術(shù)是減少并發(fā)癥的關(guān)鍵[10]〗。腹腔出血是TIPS手術(shù)最嚴重并發(fā)癥。穿刺時造成動脈或門靜脈損傷可引發(fā)出血。肝外門靜脈破裂引起腹腔內(nèi)出血是TIPS操作最危險的主要并發(fā)癥，實時超聲引導(dǎo)(經(jīng)腹或血管內(nèi))是避免這一并發(fā)癥的最佳方法之一。同時，在球囊擴張前，需要斜位透視，以確保門靜脈穿刺部位置于肝內(nèi)。在TIPS插管過程中，穿刺到肝動脈造成重大損傷的情況不常見，大約2%病例出現(xiàn)癥狀性動脈損傷。在手術(shù)過程中要密切觀察患者有無腹痛、血流動力學(xué)情況。若發(fā)現(xiàn)肝動脈損傷要及時處理。TIPS手術(shù)出現(xiàn)支架異位也比較常見。異位支架會導(dǎo)致分流道狹窄和閉塞。在采用覆蓋支架后，支架移位比較罕見。為減少支架異位，應(yīng)在術(shù)中準確測量分流道的長度，挑選適合的支架。

2.2 肝性腦病(HE) HE是TIPS術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為25%～45%，多發(fā)生在術(shù)后1～3個月。在TIPS術(shù)后，存在既往HE史、肌少癥、高肌酐水平、低血鈉、年齡>60歲、糖尿病，Child-Pugh和MELD評分高等人群容易發(fā)生HE。TIPS術(shù)后HE發(fā)生風(fēng)險模型可用于分層管理。對于TIPS術(shù)后發(fā)生HE高風(fēng)險患者，應(yīng)注意飲食調(diào)整，可用乳果糖或利福昔明預(yù)防HE的發(fā)生。應(yīng)用TIPS專用支架，術(shù)中栓塞自發(fā)性門體分流(如脾腎分流)和曲張靜脈，及從門靜脈左支建立分流道等措施可以降低TIPS術(shù)后HE的發(fā)生率。最近，研究表明，與裸支架相比，使用覆膜支架可以降低TIPS術(shù)后HE的發(fā)生風(fēng)險。

2.3 急性肝功能損傷 TIPS術(shù)將門脈血流分流至下腔靜脈導(dǎo)致肝臟血流灌注減少，而肝動脈無法代償減少的門靜脈血流，從而導(dǎo)致術(shù)后肝功能衰竭。TIPS植入后肝功能衰竭是一種嚴重的并發(fā)癥，預(yù)后不良。典型表現(xiàn)為肝功能明顯惡化、嚴重的凝血功能障礙和HE。對門脈高壓癥患者準確術(shù)前評估和合理介入方法治療選擇對減少急性肝功能損傷至關(guān)重要。美國肝病研究協(xié)會指南建議，如果門靜脈高壓患者MELD評分大于15～18或血清膽紅素>4 mg/dL時，TIPS術(shù)僅在無其他有效治療時進行，可減少術(shù)后肝衰竭的發(fā)生。如果門靜脈高壓并發(fā)難治性腹水患者存在血清膽紅素>5 mg/dL，INR≥2，Child-Pugh評分>11，當前HE≥2期或慢性HE，歐洲肝臟研究協(xié)會不建議使用TIPS治療。由于各種技術(shù)因素，TIPS支架引起肝動脈、肝靜脈的閉塞，以及門靜脈主要分支的閉塞，都可能導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生。