從中醫(yī)陰陽角度論腫瘤衰老微環(huán)境*

金梁，齊元富，夏蕾

（1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014）

大部分癌癥的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，特別是在老年人群中，癌癥已成為威脅該人群死亡的第一大原因[1]。癌癥既是一種惡性疾病，同時也是一種衰老性疾病[2]。衰老細胞及其相關的微環(huán)境可促進惡性突變，導致癌癥的發(fā)生。現(xiàn)多項研究將衰老細胞的局部與整體微環(huán)境聯(lián)系在一起，通過衰老微環(huán)境來解釋癌癥進展過程。中醫(yī)陰陽理論貫穿于疾病發(fā)展的始終，筆者以中醫(yī)陰陽觀為依托，以陰陽的動態(tài)變化來剖析衰老微環(huán)境對腫瘤的影響，并從“陰陽”角度闡明腫瘤衰老微環(huán)境的中醫(yī)見解，旨在為中醫(yī)理論適應現(xiàn)代腫瘤研究提供新思路、新方法。

1 衰 老

1.1 中醫(yī)學對衰老的認識“衰”與“老”是兩種不同卻又密切相關的生命狀態(tài)?！袄稀蓖ǔＪ悄昀希亲猿錾冀?jīng)歷生長壯老已的生命過程之一；“衰”有衰敗、敗壞之意，即機體存在不合時宜的功能減退[3]。二者相互影響，最終均可導致機體無法支持日常生命活動，故常以“衰老”并稱。

中醫(yī)學認為，生而長，長而壯，壯而老，老而衰，衰而亡，是所有生命周而復始的過程。衰老就是其中基本的生理變化之一?！澳晁氖帤庾园胍?，起居衰矣……年六十，陰萎，氣不衰，九竅不利，下虛上實，涕泣俱出矣。”“人五十以上，陽氣日衰。損與日至，心力漸退，忘前失后，興居怠惰?！笨梢娝ダ喜粌H有一定的規(guī)律性和階段性，而且常伴隨著陰陽動態(tài)改變。機體的盛衰興敗與陰陽變化息息相關，即所謂“人生有形，不離陰陽”，故需調(diào)攝陰陽平衡，達到“陰平陽秘，精神乃至”的狀態(tài)。

1.2 西醫(yī)學對衰老的認識 衰老是組織器官的功能隨著時間推移而逐漸喪失的過程。從細胞層面來講，衰老是一種高度穩(wěn)定的細胞周期停滯現(xiàn)象。衰老細胞有3個主要特征：細胞增殖停滯、抗凋亡和復雜的衰老相關分泌表型（senescenceassociated secretory phenotype，SASP）。在缺乏端粒酶的情況下，重復的DNA復制導致端粒逐漸縮短而功能失調(diào)，引發(fā)細胞增殖停滯，進而抑制細胞周期和誘導衰老相關分泌表型表達[4]。衰老細胞通常會被免疫細胞所清除，但仍有部分由于未被及時清除而分散于組織器官各部分。隨著年齡增長，衰老細胞不斷積累并釋放各種物質，引發(fā)機體不良反應。衰老細胞及其相關分泌物的累積構成了衰老及與年齡相關的疾病[5]，例如心血管疾病、腦神經(jīng)退化、腫瘤、骨關節(jié)病等。

2 腫瘤衰老微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）是腫瘤或腫瘤干細胞存在的細胞環(huán)境，包括周圍的免疫細胞、淋巴細胞、成纖維細胞、血管、細胞外基質、炎癥細胞及信號分子等[6]。各種組分之間相互作用，影響癌癥的發(fā)生和進展。研究證明，衰老細胞在各種生理和病理過程中發(fā)揮抑制腫瘤的有益作用[7]。但最新研究也發(fā)現(xiàn)，衰老可以顯著影響腫瘤微環(huán)境的正常細胞，引起代謝、結構、免疫、穩(wěn)態(tài)等諸多改變，驅動腫瘤轉移進展[8]。故衰老及其相關微環(huán)境變化在一定程度上增加了腫瘤疾病發(fā)生的風險。

3 腫瘤衰老微環(huán)境與中醫(yī)陰陽的關系

3.1 拮抗多效性——陰陽轉化 衰老細胞盡管無法增殖，但仍具有代謝活性，可分泌炎癥細胞因子、趨化因子、生長因子和蛋白酶等。該分泌組被定義為衰老相關分泌表型，可對周圍的微環(huán)境產(chǎn)生深遠的影響[9]。SASP具備拮抗多效性，可發(fā)揮促癌與抑癌的雙重作用。中醫(yī)學認為，任何事物總屬陰陽兩方面，且陰陽雙方在一定條件下可以向其相反的方向轉化。陰陽雙方拮抗效應的存在使SASP產(chǎn)生抑癌與致癌性質的轉變。

適度的SASP因子可以以旁分泌形式影響組織微環(huán)境，將自然殺傷細胞（natural killer，NK）或巨噬細胞等免疫細胞募集到受損的腫瘤微環(huán)境中，清除癌前衰老細胞，發(fā)揮“衰老監(jiān)視”作用[10]。中醫(yī)學認為，這種下降的、抑制的性質屬陰。SASP可啟動衰老監(jiān)視，保持穩(wěn)定的衰老表型，在一定范圍內(nèi)維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，抑制腫瘤發(fā)生。但隨著年齡增長，免疫功能下降導致“衰老監(jiān)視”失效，衰老細胞不斷積累，SASP分泌會持續(xù)存在[11]，過量SASP使巨噬細胞極化為促血管生成M2表型來促進腫瘤血管生成[12]。同時SASP可分泌炎癥因子，提升局部炎癥水平，改變鄰近細胞分化功能，并促使上皮-間充質轉化（epithelial-to-mesenchymal transformation，EMT），打破微環(huán)境平衡狀態(tài)，促進腫瘤侵襲、遷徙、轉移[13]。其性質為上升的、彌散的，屬陽。隨著SASP不斷增多，其分泌穩(wěn)定性被打破，由量變引發(fā)質變，抑癌特性轉變?yōu)榇侔┨匦?，由陰轉陽，同時其負性調(diào)節(jié)作用將顯現(xiàn)出來，引發(fā)腫瘤遷移。

3.2 結構變化與陰陽互根互用 細胞外基質（extracellular matrix，ECM）是構成組織和器官支架的網(wǎng)狀結構，并與微環(huán)境相互影響。ECM維持微環(huán)境中組織架構的穩(wěn)定性，微環(huán)境也為ECM的穩(wěn)定提供了必要的生長條件，陰陽雙方處于互相依托、互為根本的穩(wěn)定變化中，任何一方都不能獨立存在，即所謂“孤陰不生，獨陽不長”。若陰陽共濟失調(diào)，則會出現(xiàn)“陽損及陰，陰損及陽”的局面。

一方面，衰老細胞可干預ECM分泌，在ECM降解酶作用下破壞ECM的屏障作用，擾亂組織中的彈性蛋白和膠原纖維網(wǎng)絡及基底膜的完整性，削弱ECM的支持作用，降低組織張力和彈性，形成有利于腫瘤生長的微環(huán)境，同時擴散的癌細胞也可沿著老化的ECM支架內(nèi)的路徑遷移[14-15]。另一方面，微環(huán)境衰老改變也可反向刺激炎癥細胞激活常駐的成纖維細胞，使ECM分泌、交聯(lián)發(fā)生過度增殖，進一步強化基質硬度。這種僵硬可作為物理屏障，阻止免疫滲透且改變血管功能和完整性，在逃避免疫監(jiān)視的同時也加速腫瘤生長[16]?？傊ダ霞毎笶CM發(fā)生結構老化破壞了微環(huán)境結構的穩(wěn)定性，從而促使癌細胞的存活和增殖；另外，微環(huán)境衰老變化也會刺激ECM異常增生變異，改變正常的生長條件；二者互為因果，導致“無陰則陽無以生，無陽則陰無以化”，無法維系組織細胞正常更迭。

3.3 免疫衰老與陰陽對立消長 免疫系統(tǒng)是控制癌癥發(fā)展的有效屏障，抗腫瘤免疫是先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)協(xié)同作用的結果，持續(xù)存在的免疫能力可及時殺死異常突變的腫瘤細胞[17]。盡管衰老細胞本身具有免疫原性，并受到免疫監(jiān)視，吸引免疫細胞將自身清除并防止克隆突變的腫瘤細胞增生，發(fā)揮自身防御能力[18]，但是免疫能力會隨著年齡增長而下降，出現(xiàn)“免疫衰老”。其中SASP即可介導衰老微環(huán)境與各種免疫細胞群體之間的串擾，這些相互作用使衰老微環(huán)境具備抑制T細胞的潛力[19]。同時，衰老引起的胸腺萎縮退化也使T細胞生成減少、累積缺陷，并伴隨著自然殺傷細胞、吞噬細胞、單核細胞數(shù)量減少、功能降低，造成免疫監(jiān)視能力減弱，從而使衰老細胞規(guī)避先天性和適應性免疫反應，誘導腫瘤免疫微環(huán)境改變，促進腫瘤細胞增殖侵襲[20]。

免疫防御與免疫逃逸分屬陰陽兩端，二者處于既對立又統(tǒng)一的消長變化之中。細胞及其微環(huán)境衰老改變使免疫清除能力受抑制的同時也使細胞突變的免疫逃逸增強，腫瘤細胞失去免疫監(jiān)視發(fā)生惡性增殖遷移，陰的抑癌特性減弱，陽的特性增強，陰無以制陽。正氣無法抗邪而造成“陽盛陰衰”的促腫瘤效應發(fā)生，從而增加疾病易感性和老年人惡性腫瘤的發(fā)生。陰陽的消長變化說明免疫監(jiān)視或逃逸能力的增減可對腫瘤發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生抑制或促進的作用，出現(xiàn)偏盛偏衰的病理改變?！瓣柺t陰病”，故通過在體外和體內(nèi)逆轉免疫細胞受抑制作用，能改變細胞消長失衡狀態(tài)，及時清除衰老引發(fā)的突變細胞，進一步增強抗腫瘤免疫能力。

3.4 基質穩(wěn)態(tài)與陰陽平衡 隨著年齡增長，衰老細胞不斷積累，造成多種細胞成分改變，形成老化的基質環(huán)境。成纖維細胞是基質微環(huán)境中主要的細胞類型，可促進細胞基質中SASP因子SFRP2過度表達，激活WNT16B以刺激WNT信號通路轉導，造成腫瘤微環(huán)境的基質細胞損傷[21]。另有研究表明，60歲以上人群基質中的衰老成纖維細胞數(shù)量遠高于40歲以下人群。不斷增多的衰老成纖維細胞導致細胞角蛋白和E-鈣黏蛋白的表達降低，促進上皮間充質轉化[22]。同時，在腫瘤發(fā)展過程中，過多的衰老成纖維細胞也可轉變?yōu)榘┌Y相關成纖維細胞（cancer associated fibroblasts，CAFs），促進腫瘤惡性生長、侵襲和轉移[14]。

由此可見，基質穩(wěn)定性并非一成不變，而是保持在動態(tài)平衡之中。腫瘤基質中的成纖維細胞對于維持腫瘤內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)定性至關重要，癌細胞的增殖、遷移需要特定微環(huán)境的支持，微環(huán)境具備基質優(yōu)勢則可以推動癌癥的發(fā)展[23]。衰老成纖維細胞的激增不利于維持基質穩(wěn)態(tài)，可打破微環(huán)境平衡并促進細胞惡性轉化。中醫(yī)學認為陰陽失調(diào)是疾病發(fā)生發(fā)展的基本原因?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩疲骸爸斒夭C，各司其屬……疏其血氣，令其調(diào)達，而致和平?！被|中各種細胞應維持其平衡協(xié)調(diào)狀態(tài)，保持“陰陽自和”，其中任何一種細胞增多或減少都會打破基質微環(huán)境平衡而出現(xiàn)病態(tài)結果。故謹守“調(diào)整陰陽，以平為期”的治療原則，糾正盛衰失衡，“陽病治陰，陰病治陽”，維持基質內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

4 總 結

衰老誘導的腫瘤微環(huán)境變化對惡性腫瘤產(chǎn)生及發(fā)展至關重要。衰老細胞從代謝、結構及功能等多方面發(fā)生改變，產(chǎn)生致癌作用，同時衰老微環(huán)境也為腫瘤細胞的遷移提供更為便捷的條件。中醫(yī)學認為，事物變化發(fā)展之根本在于陰陽。陰陽的對立制約、互根互用、消長轉化進一步影響衰老組織的局部代謝、結構變化、免疫調(diào)節(jié)與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而產(chǎn)生致癌作用。但無論陰陽關系如何轉變，終歸在于微環(huán)境的陰陽平衡關系被打破，故平衡陰陽乃是治病之本。因此，運用中醫(yī)陰陽理論闡釋衰老微環(huán)境的致癌機制旨在構建陰陽理論與腫瘤衰老微環(huán)境關系的橋梁，以此豐富中醫(yī)理論內(nèi)涵，為后續(xù)中醫(yī)理論發(fā)展奠定基礎。