美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實(shí)踐指南：腎癌(2023.V3)更新解讀

張巖 管維

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)每年以最新臨床研究數(shù)據(jù)為依據(jù)，持續(xù)更新多種惡性腫瘤的臨床實(shí)踐指南，其指南在全球范圍內(nèi)應(yīng)用廣泛。2022年9月《NCCN腎癌臨床實(shí)踐指南》更新至2023.V3版，較2022.V4版主要在腎癌診斷檢查、治療、隨訪及遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估等方面進(jìn)行更新。

一、診斷檢查

與胸部X線片比較，胸部CT可更準(zhǔn)確地評估肺部轉(zhuǎn)移情況[1]。舊版指南中常規(guī)胸部X線片檢查，在有臨床指征時(shí)行胸部CT，而新版指南在初始檢查中首選胸部CT。有回顧性研究通過列線圖模型預(yù)測腎癌病人的肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑>4 cm、淋巴結(jié)腫大及有臨床癥狀的病人為肺轉(zhuǎn)移高危人群，建議行肺部CT；而腫瘤直徑≤4 cm、沒有臨床癥狀的病人出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，可考慮行胸片檢查[2-3]。該結(jié)論還需要更大規(guī)模的前瞻性多中心研究證實(shí)。

二、治療

1.高危局限性腎癌的輔助治療 ：高危局限性腎癌在術(shù)后通常需要進(jìn)一步輔助治療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。以血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物(如索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼)在高危局限性腎癌的輔助治療中的效果尚有爭議。有研究對多個(gè)結(jié)論不同的臨床試驗(yàn)(S-TRAC、ASSURE、ATLAS、PROTECT)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TKI藥物輔助治療對無病生存時(shí)間(DFS)及總生存時(shí)間(OS)未產(chǎn)生顯著影響，而且會(huì)增加藥物不良反應(yīng)[4]。帕博利珠單抗是一種應(yīng)用廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)藥物，可在體內(nèi)靶向阻斷T細(xì)胞表面程序性死亡蛋白(PD)-1，從而修復(fù)T細(xì)胞的腫瘤免疫應(yīng)答。KEYNOTE-564采用帕博利珠單抗單藥輔助治療腎切除術(shù)后的中高危局限性透明細(xì)胞型腎癌，或腎切除術(shù)和轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的M1期透明細(xì)胞型腎癌。隨訪至第24個(gè)月時(shí)，帕博利珠單抗治療組及安慰劑組的無病生存率分別為77.3%和68.1%，有顯著差異[5]。根據(jù)以上臨床試驗(yàn)的結(jié)果，目前新版指南已明確將帕博利珠單抗推薦用于含有4級成分伴/不伴肉瘤樣變的Ⅱ期透明細(xì)胞型腎癌，或Ⅲ期透明細(xì)胞型腎癌病人，去除了舊版指南中的臨床試驗(yàn)選項(xiàng)。由于目前Ⅲ期非透明細(xì)胞型腎癌術(shù)后輔助治療無公認(rèn)的有效手段，且相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行[6]，故新版指南在定期監(jiān)測的同時(shí)，也建議病人可考慮參與臨床試驗(yàn)。

2.復(fù)發(fā)或Ⅳ期腎癌的治療 ：寡轉(zhuǎn)移病灶的局部治療包括完整切除轉(zhuǎn)移灶、放療及消融。完整切除肺、肝臟、胰腺等受累器官的轉(zhuǎn)移病灶可改善轉(zhuǎn)移性腎癌的OS、腫瘤特異性生存(CSS)，放療可以起到控制局部癥狀的作用，消融可有效縮小轉(zhuǎn)移灶[7]。復(fù)發(fā)或Ⅳ期腎癌如果疾病出現(xiàn)進(jìn)展，新版指南認(rèn)為，在可行的情況下，仍可對轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行手術(shù)切除；若無法手術(shù)，則可考慮立體定向放射治療(SBRT)或消融[8]。

復(fù)發(fā)或Ⅳ期透明細(xì)胞型腎癌后線治療的首選方案中的侖伐替尼聯(lián)合依維莫司推薦等級在新版指南中從1級降到了2A級。在一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中納入了既往接受過抗血管生成TKI藥物治療的轉(zhuǎn)移或不可切除的晚期腎癌病人，與依維莫司單藥治療相比，侖伐替尼聯(lián)合依維莫司顯著延長病人的無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)及OS[9]。由于同在首選方案中的卡博替尼及納武利尤單抗的證據(jù)來源均為Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，證據(jù)等級更高，故將侖伐替尼聯(lián)合依維莫司推薦等級降為2A。

一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)TIVO-3納入了既往接受過超過兩種全身治療藥物的轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞型腎癌病人，替沃扎尼組的PFS顯著長于索拉非尼組，OS在兩組之間無明顯差異[10]。近期有研究采用質(zhì)量調(diào)整的無疾病或毒性癥狀生存時(shí)間(Q-TWiST)分析方法對比了兩種藥物的差異，替沃扎尼組平均Q-TWiST為15.04個(gè)月，顯著優(yōu)于索拉非尼組的12.78個(gè)月，提示替沃扎尼為病人帶來生存獲益的同時(shí)，兼顧了生活質(zhì)量[11]。由于更多證據(jù)的支持，新版指南在復(fù)發(fā)或Ⅳ期透明細(xì)胞型腎癌后線治療的其他推薦方案中替沃扎尼推薦等級升為1，而在舊版指南中推薦等級為2A。

新版指南在復(fù)發(fā)或Ⅳ期非透明細(xì)胞型腎癌的其他推薦方案中新增納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼，推薦等級為2A。一項(xiàng)開放Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了兩組非透明細(xì)胞型腎癌病人，第1組為乳頭狀、無法分類的或易位性腎癌病人，第2組為嫌色細(xì)胞腎癌病人，這兩組病人均接受納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼治療[12]。平均隨訪時(shí)間13.1個(gè)月，第1組病人客觀反映率(ORR)為48%，PFS為12.5個(gè)月，OS為28個(gè)月。第2組病人對藥物反應(yīng)較差，較早即停止入組。納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼可作為乳頭狀、無法分類的或易位性腎癌的一線或后線治療方案。

新版指南將納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗列為復(fù)發(fā)或Ⅳ期非透明細(xì)胞型腎癌的用于特定情況的治療方案，推薦等級為2B。Checkmate920是一項(xiàng)Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗(yàn)，納入了52例晚期非透明細(xì)胞型腎癌病人。所有病人接受4個(gè)周期納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療，然后采用納武利尤單抗單藥治療，總治療時(shí)間≤2年或至疾病進(jìn)展。經(jīng)過至少24.1個(gè)月的隨訪，ORR為19.6%，平均PFS為3.7個(gè)月，平均OS為21.2個(gè)月[13]。另外還有一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)SUNNIFORECAST采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療既往未接受治療的晚期非透明細(xì)胞型腎癌，其治療結(jié)果拭目以待。

3.腎髓質(zhì)癌的治療 ：腎髓質(zhì)癌是一種少見且預(yù)后較差的腎臟惡性腫瘤，常采用化療方案進(jìn)行治療。其中，吉西他濱聯(lián)合阿霉素對腎髓質(zhì)癌治療有一定的反應(yīng)率，但既往研究質(zhì)量不高，治療方案中摻雜有其他抗腫瘤藥物[14]。近期一項(xiàng)回顧性研究探討了吉西他濱聯(lián)合阿霉素治療腎髓質(zhì)癌，16例病人的部分緩解(PR)率為18.8%，PFS為2.8個(gè)月，治療后OS為8.1個(gè)月[15]。另外，新版指南還新增厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗用于治療腎髓質(zhì)癌。一項(xiàng)回顧性研究納入了10例既往接受過多種治療方案的腎髓質(zhì)癌病人，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療后2例病人病情達(dá)到PR，7例病人腫瘤負(fù)荷降低，PFS為3.5個(gè)月，治療后OS為7.3個(gè)月，提示厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對既往接受過多種治療方案的腎髓質(zhì)癌也有一定效果[16]。

三、隨訪

胸部影像學(xué)檢查作為術(shù)前的常規(guī)檢查，是術(shù)前臨床分期的重要依據(jù)。新版指南在主動(dòng)監(jiān)測的隨訪中指出，在準(zhǔn)備干預(yù)時(shí)，可考慮復(fù)查胸部影像學(xué)檢查。超聲檢查優(yōu)點(diǎn)是沒有電離輻射且費(fèi)用較低，可用于Ⅰ期(T1a)腎癌主動(dòng)監(jiān)測的隨訪，但是超聲檢查存在受檢查者影響較大且圖像清晰度欠佳的缺點(diǎn)，而CT及MRI的敏感性更高，圖像更清晰。在新版指南中，消融后、Ⅰ期腎癌腎部分切或腎根治術(shù)后隨訪中的檢查手段去除了超聲，首選CT及MRI。

無肉瘤樣變及低病理級別均為局限性腎癌良好預(yù)后的重要因素[17]。新版指南將Ⅰ期低危腎癌進(jìn)一步明確描述為低危病理學(xué)特征[無肉瘤樣變，低級別(1/2級)]的腎癌。

Ⅰ期腎癌腎部分切或腎根治術(shù)后的復(fù)發(fā)率約為20%～30%，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為32個(gè)月[18]，新指南中將隨訪時(shí)間延長至5年或根據(jù)臨床指征隨訪更長時(shí)間。

新版指南將Ⅱ期腎癌在腎部分切或腎根治術(shù)后的隨訪單獨(dú)進(jìn)行了闡述，更改后Ⅱ期的隨訪頻次降低。包括：(1)每年1次詢問病史和體格檢查。(2)根據(jù)臨床指征，每年1次行實(shí)驗(yàn)室檢查。(3)腹部影像學(xué)檢查：術(shù)后3～12個(gè)月行基線腹部CT或MRI(首選)，每6個(gè)月復(fù)查1次持續(xù)2年，然后每年復(fù)查1次持續(xù)5年或根據(jù)臨床指征隨訪更長時(shí)間；對于切緣陽性或不良病理學(xué)特征[如肉瘤樣變、高級別(3/4級)]的腎癌，可考慮采取更嚴(yán)格的影像隨訪計(jì)劃。(4)胸部影像學(xué)檢查：每年1次胸片或胸部CT持續(xù)至少5年，然后根據(jù)臨床指征而定；對于切緣陽性或不良病理學(xué)特征的腎癌，可考慮采取更嚴(yán)格的影像隨訪計(jì)劃(首選CT)。

四、遺傳性腎癌綜合征

約2%～4%的腎癌由易感基因胚系突變導(dǎo)致，通常發(fā)病早，多灶性腫瘤比例高，有腎癌家族史，稱為遺傳性腎癌綜合征[19]?；驒z測可以指導(dǎo)遺傳性腎癌的治療決策，并結(jié)合遺傳咨詢評估病人家族中親屬的患病風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。

新版指南對未發(fā)病個(gè)體的基因風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了單獨(dú)的闡述，較舊版指南篩查范圍縮小，去除1個(gè)二級親屬患有腎癌的情況，還將一級親屬及二級親屬患有腎癌的情況進(jìn)行了條件限定。第1種情況為：若該未發(fā)病個(gè)體有≥2位1級親屬或2級親屬患有腎癌(須同時(shí)來自于父系或母系親屬)，則建議進(jìn)行基因風(fēng)險(xiǎn)評估。第2種情況為：若該未發(fā)病個(gè)體的任何1級親屬患有腎癌且無法或不愿意行基因檢測，該腎癌病人符合以下情況則建議未發(fā)病個(gè)體進(jìn)行基因風(fēng)險(xiǎn)評估：(1)存在以下任一臨床特征：診斷時(shí)年齡≤46歲、雙側(cè)或多灶性腫瘤、≥1位1級親屬或2級親屬患有腎癌；(2)存在以下任一組織學(xué)特征：多灶性乳頭狀組織學(xué)特征；遺傳性平滑肌瘤病和腎癌(HLRCC)相關(guān)的腎癌、延胡索酸水合酶(FH)缺乏的腎癌或其他與HLRCC相關(guān)組織學(xué)特征的腎癌；Birt-Hogg-Dubé 綜合征(BHDS)相關(guān)的組織學(xué)特征(多發(fā)嫌色、嗜酸細(xì)胞瘤或嗜酸細(xì)胞混合型)；在同1個(gè)人身上有腎血管平滑肌脂肪瘤和1個(gè)符合結(jié)節(jié)性硬化癥的其他標(biāo)準(zhǔn)； 組織學(xué)為琥珀酰脫氫酶(SDH)缺乏的腎癌。新版指南還增加了1條腳注：在對未發(fā)病個(gè)體進(jìn)行檢測之前，可優(yōu)先考慮檢測最有可能攜帶致病/可能致病變異的家庭成員。

新版指南指出，在進(jìn)行基因風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)，可參考《乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌遺傳/家族高風(fēng)險(xiǎn)評估指南》中的癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估咨詢原則和家族譜系表。癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估咨詢涉及3個(gè)階段，即檢測前咨詢、基因檢測和檢測后咨詢。建議遺傳咨詢師、遺傳?？漆t(yī)師、腫瘤科醫(yī)生、外科醫(yī)生、腫瘤?？谱o(hù)士等全程參與。

近年來，在遺傳性腎癌的治療中，VHL綜合征相關(guān)腎癌取得一定進(jìn)展。貝組替芬(belzutifan)是一種小分子缺氧誘導(dǎo)因子-2α(HIF-2α)抑制藥。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，貝組替芬對VHL綜合征相關(guān)腎癌的客觀反應(yīng)率可達(dá)49%，對其他器官病變也有較好的效果(客觀反應(yīng)率30%～77%)，藥物不良反應(yīng)較輕[22]。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)貝組替芬用于治療無需立即手術(shù)的VHL突變導(dǎo)致的腎癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在新版指南中將貝組替芬納入復(fù)發(fā)或Ⅳ期透明細(xì)胞型腎癌后線治療的用于特定情況的方案中，其推薦等級為2B。

五、總結(jié)

本次腎癌臨床實(shí)踐指南(2023.V3)對高危局限性腎癌及晚期腎癌的治療進(jìn)行了全面的闡述，更加精準(zhǔn)細(xì)化了各期腎癌的隨訪，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了遺傳性腎癌的基因檢測。目前手術(shù)及系統(tǒng)治療是腎癌的主要治療方式，兩者結(jié)合給高危及晚期腎癌帶來了更多獲益。