美國國立綜合癌癥網絡臨床實踐指南：胃癌(2022.V2)更新解讀

蔣祈 張鵬 陶凱雄

2022年1月，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)發(fā)布了2022.V2版胃癌臨床實踐指南(以下簡稱指南)。新版指南在NCCN胃癌臨床指南2021.V4、V5及2022.V1版的基礎上，對胃癌診斷評估及系統(tǒng)治療等方面做出系列更新。

一、診斷

1．微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)和錯配修復(MMR)狀態(tài)：針對程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)或程序性死亡配體1(programmed death ligand-1，PD-L1)免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療較單純化療可顯著改善晚期胃癌病人無進展生存期(progression-free survival,PFS)及總生存期(overall survival,OS)，已成為晚期胃癌標準一線治療方案[1-3]。作為影響免疫治療療效的主要因素，MSI/MMR狀態(tài)被推薦作為晚期胃癌病人的重要檢測指標。近年來對新輔助化療及免疫治療探索逐漸深入，研究顯示，新輔助化療對MSI/dMMR胃癌病人似乎療效不佳[4]，而免疫治療應用于輔助治療及新輔助治療中可顯著改善進展期胃癌病人預后[5-6]。因此，指南推薦所有新確診胃癌病人均應行MSI/MMR狀態(tài)檢測。

2．二代測序(next generation sequencing，NGS)：隨著高通量測序技術發(fā)展，NGS檢測MSI/MMR狀態(tài)敏感性可達96%，特異性可達97%，整體效果不劣于PCR，且無需匹配正常組織，并可發(fā)現(xiàn)MMR基因胚系或體系突變、ERBB2 擴增、NTRK基因融合及TMB等[7-9]。指南強調了NGS在生物標志物檢測中的重要地位，在多處更新中刪除“在檢測完成后如有足量組織可考慮NGS”、“NGS存在固有局限性”及“IHC/ISH是金標準檢測方法”等表述，并將NGS與PCR并列作為MSI狀態(tài)推薦檢測方法。應該注意的是，由于國內各地經濟發(fā)展水平及醫(yī)保政策存在差異，從衛(wèi)生經濟學角度考慮，臨床應用時仍應優(yōu)先行IHC/ISH檢測；對部分經濟條件良好且有強烈需求的病人可考慮行NGS檢測。

3．液體活檢：晚期胃癌病人腫瘤負荷較高，可選擇血液循環(huán)腫瘤DNA檢測以進行疾病監(jiān)測與管理。指南進一步規(guī)范了液體活檢適應證，無法進行傳統(tǒng)活檢的轉移性或晚期胃癌以及需進行疾病進展監(jiān)測的病人，可考慮在美國臨床實驗室改進法修正案(clinical laboratory improvement amendments，CLIA)批準的實驗室中使用經過驗證的基于NGS綜合基因組譜分析。但若液體活檢為陰性結果，并不能排除腫瘤進展或存在基因突變的可能性。

4．腹腔鏡探查及細胞學檢查：腹腔鏡探查及細胞學檢查對隱匿性腹腔轉移敏感性較高，對提高腫瘤分期準確性以更好制定后續(xù)治療方案有重要意義，單純行FDG-PET/CT檢查不能取代其地位。此外，腹腔鏡探查作為一種有創(chuàng)性檢查，應用于不同分期胃癌病人時指南推薦程度存在差異。對身體狀況良好且腫瘤可手術切除的進展期胃癌病人，推薦行腹腔鏡探查及細胞學檢查；對身體狀況良好但無法手術切除的進展期胃癌病人，考慮腹腔鏡探查及細胞學檢查，推薦等級由2B類修改為2A類；對無法手術的進展期胃癌病人，則由既往考慮腹腔鏡探查及細胞學檢查修改為推薦直接行姑息治療。

二、圍術期治療

1．圍術期化療：對于cT2及以上、任何N分期的病人，圍術期化療不再作為首選方案，但仍是1類推薦。其中圍術期氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑化療方案由既往手術前后各3周期修改為手術前后各4周期。

2．術后放化療：INT-0116研究顯示，術中未行D2淋巴結清掃胃癌病人，術后行放化療對延長OS有顯著獲益；D2淋巴結清掃病人術后行放化療與單純化療OS相似[10]。故新版指南推薦術后放化療作為未行D2淋巴結清掃手術病人可選治療方案。同時考慮到方案毒性，若化療藥物為氟尿嘧啶及卡培他濱，建議在放療結束1個月后再行化療。

三、晚期胃癌治療

1．治療原則：雙藥化療方案因其毒性較低仍作為晚期胃癌病人首選治療方案之一。對于三藥聯(lián)合化療方案，指南僅推薦用于擁有良好的功能狀態(tài)(performance status，PS)且有便捷途徑接受頻繁藥物毒性評估的病人。

2．一線治療：(1)化療：指南調整了紫杉醇聯(lián)合順鉑方案用藥時間，推薦在每周期化療第1天進行紫杉醇135～200 mg/m2聯(lián)合順鉑75 mg/m2靜脈注射。(2)免疫治療：納武利尤單抗(nivolumab)是一種單克隆PD-1抗體。2021年4月美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準納武利尤單抗聯(lián)合氟尿嘧啶與鉑類藥物用于晚期或轉移性胃癌病人一線治療，同年7月多中心前瞻性隨機對照Ⅲ期試驗CheckMate-649結果正式發(fā)表于《Lancet》[11]。對于既往未接受治療、HER2陰性且不可切除胃、食管胃結合部或食管腺癌病人，納武利尤單抗聯(lián)合化療(XELOX或FOLFOX方案)較單純化療可顯著改善PD-L1 CPS≥5病人的OS(14.4月vs.11.1月,HR:0.71,P<0.000 1)及PFS(7.7月vs.6月,HR:0.68,P<0.000 1)，同時PD-L1 CPS≥1及全體病人OS(14 個月vs.11.3個月,HR:0.77;13.8個月vs.11.6個月,HR:0.80)和PFS(7.5個月 vs.6.9個月,HR:0.74;7.7個月 vs.6.9個月,HR:0.77)也均有改善，兩組3～4級治療相關不良事件發(fā)生率分別為59%和44%，相關死亡事件發(fā)生率分別為2.0%及0.5%。因此，指南推薦納武利尤單抗聯(lián)合氟嘧啶及奧沙利鉑作為PD-L1 CPS≥5且HER2陰性晚期胃癌病人首選一線治療方案，同時指出，在某些情況下PD-L1 CPS<5的病人選用該方案也可獲益(2B類推薦)。

3．二線及后續(xù)治療：對于復發(fā)轉移或不可切除胃癌病人二線及后續(xù)治療方案，指南在前期版本基礎上新增多塔利單抗(dostarlimb-gxly)作為MSI-H/dMMR病人的可選方案之一。多塔利單抗是一種抗PD-1抗體，多隊列I期試驗GARNET評估了多塔利單抗在209例未接受過抗PD-1、PD-L1或CTLA4抑制劑治療dMMR實體瘤病人中的安全性和抗腫瘤活性，103例病人為子宮內膜癌，其余106例非子宮內膜癌中99例為胃腸道腫瘤[12]。結果顯示，全體病人客觀緩解率(ORR)為42%，完全緩解率為9%，部分緩解率為33%，中位緩解時間為35個月；非子宮內膜癌病人中ORR為39%。最常見的治療相關不良事件包括疲勞、貧血、腹瀉和惡心，免疫相關不良事件主要包括肺炎、結腸炎、肝炎、內分泌疾病、腎炎和皮膚毒性。因此FDA于2021年8月批準多塔利單抗用于治療dMMR晚期或復發(fā)實體瘤病人。值得強調的是，病人先前接受的免疫治療可能會降低多塔利單抗療效。

四、放療

1．模擬定位與治療計劃：CT模擬和適形治療計劃應通過3D適形放療(3D conformal radiation，3D-CRT)或調強放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)開展。盡管指南刪除了“IMRT可用于需降低處于危險狀態(tài)器官(如心臟、肺、肝臟、腎臟、小腸)放療劑量的臨床環(huán)境下，而這無法通過3D技術實現(xiàn)”，但系列回顧性研究均顯示，相較于3D適形放療技術，IMRT可降低放療毒性并改善器官功能保留[13-16]。因此，在制定放療計劃時應仔細評估病人身體狀態(tài)，謹慎選擇放療方案。

2．放療劑量：指南在整體45～50.4 Gy放療劑量基礎上，強調應以每天1.8 Gy放療25～28次，并明確主要器官耐受劑量。(1)肺部：肺劑量體積直方圖參數(shù)是放療肺部并發(fā)癥重要預測指標，也是制定耐受劑量重要參考依據。盡管當前最佳耐受標準尚未達成共識，仍應盡可能將肺放射體積及劑量控制在最低限度。指南推薦肺部放療劑量為40 Gy區(qū)域應在10%以內，30 Gy區(qū)域應在15%以內，20 Gy區(qū)域應在20%以內，10 Gy區(qū)域應在40%以內，5 Gy區(qū)域應在50%以內。(2)心臟：放療時心臟邊界難以與肝臟及橫膈膜等組織區(qū)分，且會隨著呼吸及心跳周期性運動，心臟各區(qū)域對放療毒性的敏感性也尚未明確，因此界定心臟放療耐受劑量存在一定挑戰(zhàn)性。既往文獻報道，心包區(qū)平均放療劑量>26.1 Gy是心包炎/心包積液的獨立危險因素；劑量>30 Gy時，50%病人會出現(xiàn)心包積液，同時劑量>30 Gy也是缺血性心臟病/心肌梗死的獨立危險因素[17]。因此，心臟平均放療劑量應控制在30 Gy以內(26 Gy以內最佳)。(3)腸道：腸梗阻是胃腸道腫瘤放療常見并發(fā)癥。13%接受中位劑量54 Gy盆腔放療病人可出現(xiàn)小腸梗阻，中位發(fā)生時間為7個月，放療范圍擴展至第1或2腰椎平面的病人小腸梗阻發(fā)生率可高達30%[18]。指南將腸道最大放療劑量限制在54 Gy以內，以期更好保留小腸功能。

綜上，近年來隨著診斷技術不斷發(fā)展，MSI及MMR檢測、NGS、液體活檢等新技術在胃癌中的應用日益廣泛。圍術期治療作為進展期胃癌的主要治療手段之一，在極大改善病人預后的同時，應用也愈加規(guī)范。免疫治療不斷取得突破性進展，新興藥物層出不窮，為晚期胃癌病人帶來愈加多樣的選擇。放療技術不斷革新，不良反應不斷減小，但仍應注意限制劑量以控制毒性反應。相信通過診治技術不斷創(chuàng)新突破與診治方案持續(xù)革新規(guī)范，胃癌診治指南能更加科學有效地指導臨床實踐，造福更多胃癌病人。