美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)食管與食管胃結(jié)合部癌臨床實(shí)踐指南(2022.V1-V4)更新解讀

屠霖 趙恩昊

食管癌和食管胃結(jié)合部(esophagogastric junction，EGJ)癌是常見(jiàn)的上消化道惡性腫瘤，在歐美國(guó)家發(fā)病率呈逐年緩慢上升趨勢(shì)[1]，盡管食管癌和EGJ癌的發(fā)病原因、流行病學(xué)特點(diǎn)、病理類(lèi)型仍有差異，但基于WHO對(duì)于EGJ癌的定義以及AJCC對(duì)于EGJ癌的分期原則，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)將兩者共同發(fā)布臨床實(shí)踐指南，意味著兩者享有較為一致的診療策略。2022年9月7日NCCN發(fā)布了《NCCN臨床實(shí)踐指南：食管和食管胃結(jié)合部癌》2022年第4版(下簡(jiǎn)稱(chēng)指南)。本文將2022年第1～4版指南中對(duì)于分子標(biāo)志物檢測(cè)和基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、內(nèi)鏡和外科治療、圍術(shù)期治療、系統(tǒng)治療方案等方面的更新內(nèi)容進(jìn)行匯總并予以解讀。

一、食管與EGJ部癌的診斷與檢測(cè)

病理檢查與生物標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)食管與EGJ癌的診斷與分型有著重要意義，隨著越來(lái)越多的新藥獲批上市，相應(yīng)分子標(biāo)志物檢測(cè)的重要性進(jìn)一步凸顯，如曲妥珠單抗的使用基于HER2過(guò)表達(dá)的檢測(cè)，帕博利珠單抗和納武利尤單抗則基于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)和錯(cuò)配修復(fù)(mis-match repair，MMR)的檢測(cè)，細(xì)胞程序性死亡配體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分(combined positive score，CPS)和高腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden，TMB)[2]。同時(shí)，隨著二代測(cè)序(next generation sequencing，NGS)技術(shù)日趨成熟和規(guī)范，指南的推薦度進(jìn)一步提高，并放寬了NGS的指征。包括MSI檢測(cè)從舊版采用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)改為PCR或NGS；刪去舊版中提到的“應(yīng)該注意到NGS固有的局限性，因此只要可能，應(yīng)該首先使用免疫組化(immunohistochemistry，IHC)或原位雜交(in situ hybridization，ISH)的金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)手段，在有足夠組織的情況下，才考慮額外的NGS檢測(cè)”，改為“首選IHC/ISH檢測(cè)，然后進(jìn)行NGS最為恰當(dāng)”，將三種檢測(cè)手段基本保持了同一級(jí)別的推薦。對(duì)于HER2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增的評(píng)估中，刪去了對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性食管及EGJ癌病人，在臨床或影像學(xué)進(jìn)展時(shí)可以考慮重復(fù)進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測(cè)的建議。在新版指南中，相關(guān)術(shù)語(yǔ)的應(yīng)用也進(jìn)一步規(guī)范，如HER2陽(yáng)性改為HER2過(guò)表達(dá)，MMR突變改為MMR失活，PD-L1表達(dá)改為PD-L1 IHC表達(dá)。NGS一方面在腫瘤的個(gè)體化治療方面擁有重要作用和廣闊前景，另一方面也存在結(jié)果準(zhǔn)確性不足，指控標(biāo)準(zhǔn)不齊等問(wèn)題，如何規(guī)范化應(yīng)用成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者的努力方向，如NCCN指南就規(guī)定NGS檢測(cè)必須在臨床檢驗(yàn)改進(jìn)修正計(jì)劃(Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA)認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室完成。由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)家委員會(huì)牽頭編寫(xiě)的《二代測(cè)序技術(shù)在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷中的應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》于2018年發(fā)布[3]，對(duì)NGS技術(shù)質(zhì)量需求、臨床腫瘤相關(guān)NGS檢測(cè)內(nèi)容、樣本處理、測(cè)序流程、數(shù)據(jù)管理、信息學(xué)分析、結(jié)果報(bào)告解釋和咨詢(xún)等多方面內(nèi)容提出了一系列聲明，進(jìn)一步提高了我國(guó)NGS使用的規(guī)范性。

新版指南中對(duì)液體活檢適應(yīng)證的規(guī)定也更趨精準(zhǔn)，液體活檢是指利用人體體液作為標(biāo)本來(lái)源檢測(cè)獲取腫瘤相關(guān)信息的技術(shù)，主要包括循環(huán)腫瘤DNA和循環(huán)腫瘤細(xì)胞和外泌體等檢測(cè)[4]。指南建議主要用于晚期病人，尤其是無(wú)法接受臨床活檢病人的疾病檢測(cè)和管理，對(duì)于無(wú)法接受傳統(tǒng)活檢病人或用于疾病進(jìn)展的監(jiān)控，則可使用NGS檢測(cè)[5-6]。

此外，新版指南還新增了需在治療前對(duì)病人是否存在貧血進(jìn)行評(píng)估的要求，并建議“如果懷疑存在貧血，可參考《NCCN指南：造血生長(zhǎng)因子》”，后者對(duì)于腫瘤及化療所致貧血的管理做出了極為詳細(xì)的規(guī)定，充分體現(xiàn)了對(duì)于腫瘤病人整體狀態(tài)和化療血液學(xué)毒性的關(guān)注和重視。

二、基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則

新版指南對(duì)于食管和EGJ癌高危綜合征進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)新增了條款：明確家族中的致病基因突變最有效的策略是檢測(cè)一位有癌癥的近親屬，但如果這位親屬不愿意或無(wú)法進(jìn)行檢測(cè)，則考慮對(duì)于未患病的近親屬進(jìn)行檢測(cè)。詳細(xì)的遺傳咨詢(xún)和檢測(cè)建議進(jìn)一步參考《NCCN指南：結(jié)直腸癌遺傳性/家族性的高危評(píng)估》和《NCCN指南：乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌遺傳性/家族性的高危評(píng)估》。

三、早期食管與EGJ的內(nèi)鏡治療

早期食管癌和EGJ癌，尤其是重度不典型增生(high grade dysplasia，HGD)或原位癌的內(nèi)鏡治療包括內(nèi)鏡下切除(endoscopic resection，ER)、單純消融和ER后再消融3種手段，新版指南對(duì)于其治療選擇的排序做出調(diào)整，ER后再消融成為繼ER后的第二選擇，排在單純消融之前。其中完全平坦、直徑≤2 cm的鱗狀細(xì)胞HGD和巴雷特食管合并平坦HGD者屬于ER的適應(yīng)證，因其能提供較為準(zhǔn)確的病灶組織學(xué)診斷。直徑>2 cm的平坦型病灶也可行ER，但并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高，采用單純消融治療則缺乏臨床數(shù)據(jù)的支持。對(duì)于鱗狀細(xì)胞癌實(shí)施ER后再消融也缺乏較強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但對(duì)于多病灶的食管HGD，追加消融治療有望達(dá)到更徹底的治療效果，但對(duì)于已經(jīng)完整切除者則無(wú)需追加。

四、外科手術(shù)和圍術(shù)期治療

新版指南對(duì)于外科手術(shù)適應(yīng)證、手術(shù)方式等方面并無(wú)特別更新，但在圍術(shù)期治療的原則、新輔助治療方案和策略上有一定修改。

對(duì)于未接受術(shù)前放化療或化療的病人實(shí)施R0切除后增加了治療的選擇，包括針對(duì)術(shù)后病理pT3N0或pT4aN0的病人進(jìn)行輔助化療；對(duì)任意T分期伴淋巴結(jié)陽(yáng)性的病人可采用術(shù)后隨訪而不行輔助治療。

在圍術(shù)期化療和放化療方面，部分方案進(jìn)行了修改或新的闡述，包括術(shù)前放化療中伊立替康聯(lián)合順鉑的方案明確了每35天為一個(gè)周期，分別在第1、8、22和29天用藥；針對(duì)胸段食管或EGJ腺癌的圍術(shù)期化療中奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶的方案從原來(lái)術(shù)前術(shù)后各3周期增加至4周期[7]；針對(duì)EGJ腺癌的術(shù)后放化療方案中，可采用放療前2周期、放療后4周期的靜脈用藥(氟尿嘧啶和亞葉酸)，或者放療前1周期、放療后2周期的口服卡培他濱單藥，但均強(qiáng)調(diào)在放療后1月須開(kāi)始化療[8]。

五、食管與EGJ癌的放療

放療是食管癌和EGJ癌的重要治療手段，在新版指南中，對(duì)于模擬和治療方案制定方面，基于新的影像學(xué)技術(shù)，強(qiáng)調(diào)了將三維適形和調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)用于CT模擬和適形方案的制定。而質(zhì)子束療法適用于需要降低如心、肺等重要器官治療劑量的臨床環(huán)境下，但無(wú)法通過(guò)三維適形技術(shù)實(shí)現(xiàn)，更理想的情況下是在臨床試驗(yàn)或注冊(cè)研究中開(kāi)展。

同時(shí)，新版指南對(duì)于放療的安全性也更為重視，不僅對(duì)部分正常器官的最大耐受劑量進(jìn)行了一定的修改，包括肝臟采用30 Gy照射時(shí)范圍不得超過(guò)總體積的33%，胃的平均劑量<45 Gy,心臟平均劑量<30 Gy(最佳劑量為接近26 Gy)，同時(shí)對(duì)于放療的劑量分割也進(jìn)一步細(xì)化，如術(shù)前放療總劑量41.4～50.4 Gy，共分23～28次完成；術(shù)后放療總劑量45～50.4 Gy，共分25～28次完成；根治性放療總劑量50～50.4 Gy，共分25～28次完成，并刪除了對(duì)于頸部食管癌如不考慮手術(shù)者，可考慮更高的放療劑量的建議及其腳注。

六、不可切除局部進(jìn)展或復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性食管與食管胃結(jié)合部癌的系統(tǒng)治療

在系統(tǒng)治療的用藥原則方面，將原來(lái)“三藥方案應(yīng)保留用于體力狀況良好且能頻繁進(jìn)行藥物毒性評(píng)估的病人”，改為“三藥方案應(yīng)保留用于體力狀況極佳且能頻繁進(jìn)行藥物毒性評(píng)估的病人”，雖然僅僅一字之差，但凸顯更趨嚴(yán)格的用藥前評(píng)估以及藥物不良反應(yīng)檢測(cè)的要求。

新版指南對(duì)于免疫治療，尤其是免疫聯(lián)合化療在不可切除局部進(jìn)展或復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性食管與EGJ癌的系統(tǒng)治療做出重大更新。CheckMate 648是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、全球的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在比較免疫聯(lián)合化療或雙免與單純化療在晚期食管鱗癌一線治療中的療效。試驗(yàn)按照1∶1∶1比例分為三組，分別采用納武利尤單抗聯(lián)合順鉑加5-Fu、納武利尤單抗與伊匹木單抗、單純化療，主要研究終點(diǎn)為總生存(overall survival，OS)和無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)。結(jié)果顯示，在至少13個(gè)月的隨訪中，納武利尤單抗聯(lián)合化療在總?cè)巳旱闹形籓S(13.2個(gè)月vs.10.7個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比hazard ratio，HR=0.74，P=0.002)和腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%人群的中位OS(15.4個(gè)月vs.9.1個(gè)月，HR=0.54，P<0.001)中，均顯示優(yōu)于單純化療的生存獲益。雙免組合在總?cè)巳褐械闹形籓S為12.7個(gè)月(HR=0.78，P=0.01)，腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%的病人則為13.7個(gè)月(HR=0.64，P=0.001)，與單純化療相比也有顯著差異。同時(shí)，納武利尤單抗聯(lián)合化療在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%人群的中位PFS也顯著優(yōu)于單純化療(HR=0.65，P=0.002)，但雙免組合與單純化療相比則無(wú)差異?；贑heckMate 648試驗(yàn)結(jié)果，新版指南中在HER2過(guò)表達(dá)陰性的晚期食管與EGJ部鱗癌的一線治療方案中，加入了納武利尤單抗聯(lián)合鉑類(lèi)(奧沙利鉑或順鉑)和氟嘧啶類(lèi)(氟尿嘧啶或卡培他濱)的方案，并在2022年第4版中將其推薦程度從2B升至2A，同時(shí)，納武利尤單抗與伊匹木單抗的雙免治療也被列為一線治療方案。

新版指南對(duì)既往一線方案中的免疫治療適應(yīng)人群也有明顯擴(kuò)大，尤其對(duì)于低CPS的人群。如對(duì)于HER2過(guò)表達(dá)陰性晚期食管與EGJ部腺癌，納武利尤單抗聯(lián)合奧沙利鉑和氟嘧啶類(lèi)作為PD-L1 CPS 1-4的2B類(lèi)推薦修訂為PD-L1 CPS<5，帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類(lèi)(奧沙利鉑或順鉑)和氟嘧啶類(lèi)(氟尿嘧啶或卡培他濱)作為PD-L1 CPS 1-9的2B類(lèi)推薦修訂為PD-L1 CPS<10，凸顯了免疫治療在CPS<1人群中的獲益，也更有利于拓展免疫標(biāo)志物的探索。對(duì)于傳統(tǒng)的一線化療，新版指南并無(wú)較大幅度的改動(dòng)，僅對(duì)于部分化療方案的用法進(jìn)行了修改，主要體現(xiàn)在晚期一線其他推薦方案中的紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類(lèi)(順鉑或卡鉑)方案，將三周方案中順鉑第2天靜脈注射改為第1天，并去除四周方案中紫杉醇80 mg/m2靜脈注射周療中必須在第1天用藥的規(guī)定。

指南在針對(duì)MSI-H或dMMR的晚期食管與EGJ癌的二線及后線治療中納入了新的抗PD-1的單克隆抗體，即多塔利單抗。2021年8月17日，基于一項(xiàng)非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多隊(duì)列、多中心臨床試驗(yàn)GARNET試驗(yàn)(NCT02715284)結(jié)果，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了該藥的用于治療二線及二線后dMMR的復(fù)發(fā)或晚期實(shí)體瘤的成人病人。該研究納入209例經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后進(jìn)展且沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代治療方案的復(fù)發(fā)或晚期實(shí)體瘤病人，入組的隊(duì)列F為經(jīng)過(guò)二線或二線后的系統(tǒng)治療的非子宮內(nèi)膜癌的實(shí)體瘤病人(包含結(jié)直腸癌、小腸癌、胃和EGJ癌)共106例，其中胃和食管胃結(jié)合部癌8例，方案為每3周接受一次多塔利單抗500 mg靜脈輸注，共4周期，隨后每6周接受1次1 000 mg的靜脈輸注，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。其主要研究終點(diǎn)顯示ORR達(dá)到41.6%，包括9.1%的完全緩解和32.5%的部分緩解，DOR達(dá)到34.7個(gè)月，其中95.4%的病人可以持續(xù)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(≥20%)包括疲勞/虛弱、貧血、腹瀉和惡心，其中3～4級(jí)的不良反應(yīng)包括貧血、疲勞/虛弱、轉(zhuǎn)氨酶升高、膿毒癥和急性腎損傷。免疫相關(guān)的不良反應(yīng)則包括肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、腎炎和皮膚毒性。但目前該藥在EGJ癌中的應(yīng)用仍然處于探索階段，因此，指南中的用法和劑量完全參考了GARNET試驗(yàn)中的方案。

七、結(jié)論

在日新月異的時(shí)代，伴隨著不斷新出現(xiàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，NCCN指南也不斷地做出更新和挑戰(zhàn)，僅2022年間就發(fā)布了4版食管和EGJ癌指南的更新。從中不難發(fā)現(xiàn)，新的檢測(cè)手段在精準(zhǔn)治療時(shí)代越來(lái)越占據(jù)重要的地位，在食管和EGJ癌的診斷、療效評(píng)估、預(yù)后和遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中發(fā)揮著重要的作用。免疫和靶向治療在晚期食管和EGJ癌系統(tǒng)治療中的地位日益上升，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估上也顯得更加謹(jǐn)慎，而新藥的臨床研究也為后線治療提供了更多的選擇，充分體現(xiàn)了對(duì)于病人長(zhǎng)期生存和生命質(zhì)量的無(wú)限追求。