卵母細(xì)胞冷凍及相關(guān)倫理思考

林芳旭，郭藝紅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，鄭州 450052)

自應(yīng)用冷凍卵母細(xì)胞獲得第1次活產(chǎn)以來(lái)，卵母細(xì)胞冷凍已成為輔助生殖技術(shù)(ART)的重要組成部分。卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)的發(fā)展為女性在未來(lái)?yè)碛凶陨砩飳W(xué)遺傳后代提供了可能與希望。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和生育、生活觀念的變化，使得許多女性推遲生育年齡以追求個(gè)人理想，以及年輕惡性腫瘤患者生存率不斷提高、“一對(duì)夫妻可以生育三個(gè)子女”的政策等都增加了生育需求。生育力保存為這些女性帶來(lái)了再生育的希望，臨床及社會(huì)上對(duì)卵母細(xì)胞冷凍保存的關(guān)注度也日益提高。本文簡(jiǎn)要梳理了卵母細(xì)胞冷凍保存的發(fā)展歷程和現(xiàn)狀，探討了目前卵母細(xì)胞冷凍保存的風(fēng)險(xiǎn)和倫理爭(zhēng)議。

一、卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)

冷凍保存是指將細(xì)胞和組織冷卻至零下溫度，以便停止所有生物活動(dòng)并保存它們以備將來(lái)使用。卵母細(xì)胞冷凍是育齡期女性保存生育力的手段之一，也是近年來(lái)備受關(guān)注的一項(xiàng)新興技術(shù)。卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)指經(jīng)過(guò)促排卵后，將所獲卵母細(xì)胞進(jìn)行冷凍，待準(zhǔn)備生育時(shí)再?gòu)?fù)蘇并通過(guò)ART幫助母體受孕[1]。

1.卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)發(fā)展：卵母細(xì)胞冷凍到成功妊娠分娩在1986年才首次實(shí)現(xiàn)[2]。然而，由于技術(shù)問(wèn)題和成功率低，該領(lǐng)域缺乏進(jìn)一步的研究發(fā)展。為進(jìn)一步尋找用于卵母細(xì)胞臨床冷凍保存的可靠方案，后來(lái)有學(xué)者引入了玻璃化冷凍作為緩慢冷凍的替代方案，減少了對(duì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的損害并且?guī)?lái)了優(yōu)異的成功率?；诖?，1999年世界首例玻璃化冷凍卵母細(xì)胞嬰兒于澳大利亞蒙納什大學(xué)誕生[3]。2006年中國(guó)首例玻璃化冷凍卵母細(xì)胞嬰兒于山東省立醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心誕生[4]。玻璃化冷凍目前已應(yīng)用于卵巢組織、胚胎和卵母細(xì)胞的冷凍保存[5]。

近年來(lái)，卵巢組織冷凍、卵母細(xì)胞冷凍保存均取得了一定成果和重大進(jìn)展。臨床上卵母細(xì)胞冷凍多應(yīng)用于醫(yī)療因素，臨床醫(yī)生根據(jù)患者的自身情況制定合適的促排卵方案，應(yīng)用玻璃化冷凍方法將分離的卵母細(xì)胞冷凍保存，待再生育時(shí)復(fù)蘇并通過(guò)ART助孕。卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)已經(jīng)成為生育力保存的重要選擇。然而，卵母細(xì)胞冷凍保存并不是適用于所有人。成年女性可選用卵母細(xì)胞冷凍、胚胎冷凍、卵巢組織冷凍進(jìn)行生育力保存。青少年、無(wú)法推遲放化療時(shí)間的患者并不適用卵母細(xì)胞冷凍，卵巢組織冷凍是當(dāng)前可供選擇的唯一方法[6]。

2.卵母細(xì)胞冷凍涉及的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)：由于卵母細(xì)胞自身的特殊性，卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)并不像胚胎冷凍和精子冷凍那樣成熟，并且具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。通常為了獲取較多的卵母細(xì)胞，需要應(yīng)用促排卵藥物，這不僅會(huì)誘發(fā)卵巢過(guò)度刺激綜合征，還會(huì)對(duì)女性的卵巢產(chǎn)生一定的影響，嚴(yán)重者甚至危及生命。另外，取卵手術(shù)作為一種有創(chuàng)手術(shù)，不能完全排除對(duì)臟器造成損傷，導(dǎo)致盆腔出血及傷口感染發(fā)生的可能。目前卵母細(xì)胞有效冷凍保存的最合適年齡尚不清楚，為保障卵母細(xì)胞及胚胎質(zhì)量，年齡建議在20～35歲之間[7]。如果過(guò)早進(jìn)行冷凍保存，女性不需要借助卵母細(xì)胞就能自然生育的可能很大，這時(shí)將會(huì)不必要的承擔(dān)卵巢過(guò)度刺激綜合征等與刺激和取卵相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。若高齡(>38歲)實(shí)施卵母細(xì)胞冷凍會(huì)導(dǎo)致獲卵數(shù)過(guò)少，且增加非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致妊娠率極低[8]。

體外受精-胚胎移植技術(shù)可能增加胎兒表觀遺傳異常的風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)來(lái)自供體的冷凍卵母細(xì)胞與新鮮卵母細(xì)胞的妊娠結(jié)果進(jìn)行比較時(shí)，妊娠率、累計(jì)妊娠率、活產(chǎn)率均沒(méi)有顯著差異[9]，并且與自然受孕嬰兒對(duì)比發(fā)生先天性異常的風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有顯著增加[9-10]。但是，由于涉及的研究隨訪時(shí)間短、方法不均一、樣本量有限，并且尚缺乏卵母細(xì)胞凍存時(shí)間超過(guò)4年的長(zhǎng)期研究[9]，故現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以排除卵母細(xì)胞冷凍對(duì)出生缺陷及長(zhǎng)期不良影響的可能性。

卵母細(xì)胞玻璃化冷凍的應(yīng)用相對(duì)較晚，雖然有數(shù)據(jù)顯示，卵母細(xì)胞玻璃化冷凍后長(zhǎng)時(shí)間保存似乎不會(huì)對(duì)臨床結(jié)局產(chǎn)生不利影響。但是從臨床實(shí)踐來(lái)看，若冷凍時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，可能造成解凍失敗或冷凍損傷等問(wèn)題，同時(shí)卵母細(xì)胞在液氮罐中長(zhǎng)期儲(chǔ)存也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)表明卵母細(xì)胞玻璃化冷凍后存活率為90%～97%，受精率71%～79%，著床率17%～41%，每個(gè)冷凍卵母細(xì)胞的臨床妊娠率為4.5%～12%[11]。卵母細(xì)胞玻璃化冷凍復(fù)蘇后行卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)治療時(shí)，優(yōu)質(zhì)胚胎率較新鮮卵母細(xì)胞ICSI明顯降低[12]。研究表明，至少需要冷凍8～10個(gè)MⅡ期卵母細(xì)胞才能獲得活產(chǎn)，在35歲以下的婦女中，冷凍10個(gè)卵母細(xì)胞獲得活產(chǎn)的概率為60.5%，而在35歲以上的婦女中為29.7%[13]。

二、卵母細(xì)胞冷凍相關(guān)倫理爭(zhēng)議

卵母細(xì)胞冷凍主要分為醫(yī)療因素的卵母細(xì)胞冷凍和社會(huì)因素的卵母細(xì)胞冷凍。醫(yī)療因素卵母細(xì)胞冷凍主要見于：(1)已經(jīng)確診為惡性腫瘤的患者：在擬接受化療、放療、外科手術(shù)治療前接受卵母細(xì)胞冷凍為其保存生育力[9，14]；(2)特定遺傳性疾病患者：如乳腺癌1號(hào)基因(BRCA1)或乳腺癌2號(hào)基因(BRCA2)的突變攜帶者[15-16]、卵巢早衰高風(fēng)險(xiǎn)者[17-18]、性染色體疾病者[19-20]；(3)影響卵巢功能的良性疾病患者；(4)特定情況下行ART助孕的夫婦：如行ART助孕治療，在獲卵數(shù)達(dá)到15枚自用前提下，自愿捐贈(zèng)剩余卵母細(xì)胞或者取卵當(dāng)日丈夫取精失敗時(shí)進(jìn)行應(yīng)急性卵母細(xì)胞冷凍。社會(huì)因素卵母細(xì)胞冷凍主要見于健康育齡女性缺乏合適的伴侶[21-23]或暫時(shí)沒(méi)有生育計(jì)劃、希望保存生育力以利于將來(lái)生育的情況，主要包括單身女性、已婚夫婦推遲生育計(jì)劃者[24]，還可見于某些國(guó)家由于宗教、立法等因素禁止冷凍胚胎而選擇卵母細(xì)胞冷凍的女性。

1.醫(yī)療因素卵母細(xì)胞冷凍相關(guān)倫理爭(zhēng)議：隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和卵母細(xì)胞冷凍保存技術(shù)的發(fā)展，年輕惡性腫瘤患者生存率不斷提高，生育需求增加，妊娠結(jié)局也得到明顯改善[25-26]。生育力保存為這些女性帶來(lái)了再生育的希望，但由于對(duì)子代安全、患者健康等多方面的考慮，專家學(xué)者對(duì)卵母細(xì)胞冷凍仍持有不同的態(tài)度。

除外卵母細(xì)胞冷凍的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，促排卵、取卵等干預(yù)性和創(chuàng)傷性操作也可能有害身體健康。部分專家學(xué)者認(rèn)為惡性腫瘤治愈后患者可能會(huì)發(fā)生表觀遺傳學(xué)改變，對(duì)生殖系基因產(chǎn)生持續(xù)影響，并影響子代。雖然冷凍卵母細(xì)胞的安全性和冷凍卵母細(xì)胞的質(zhì)量無(wú)法得到保證，但部分專家學(xué)者認(rèn)為卵母細(xì)胞冷凍提高了生育自由。醫(yī)療因素卵母細(xì)胞冷凍為女性生育提供了一種可能性，當(dāng)患有某些癌癥和遺傳性疾病時(shí)，她們擁有一個(gè)生育自己的孩子的機(jī)會(huì)。

2.社會(huì)因素卵母細(xì)胞冷凍相關(guān)倫理爭(zhēng)議：過(guò)去的幾十年中，隨著女性角色的發(fā)展，追求高等教育和職業(yè)理想、經(jīng)濟(jì)原因以及人類社會(huì)關(guān)系的變化等都促使了晚育現(xiàn)象的出現(xiàn)[27]，女性擁有第1個(gè)孩子的平均年齡顯著上升[3]。社會(huì)因素卵母細(xì)胞冷凍雖然促進(jìn)了女性的生育自由，使生育年齡更加可控，減少因生育帶來(lái)的實(shí)現(xiàn)人生理想和目標(biāo)道路上的時(shí)間壓力，有利于追求職業(yè)理想[28-29]，也使夫妻雙方有更充足的時(shí)間調(diào)整自己，為成為父母而做準(zhǔn)備。但是，社會(huì)因素卵母細(xì)胞冷凍是ART領(lǐng)域最具爭(zhēng)議的問(wèn)題之一，受到了廣泛的科學(xué)關(guān)注和公眾關(guān)注[30]，存在著諸多的倫理爭(zhēng)議。

首先，冷凍卵母細(xì)胞的質(zhì)量無(wú)法得到保證。卵母細(xì)胞冷凍在表觀遺傳水平上的安全性尚未得到很好的研究。促排卵、卵母細(xì)胞的冷凍和復(fù)蘇過(guò)程等都可能會(huì)干擾卵母細(xì)胞的表觀遺傳標(biāo)記發(fā)生改變，進(jìn)一步影響后續(xù)胚胎的發(fā)育狀況，并可能跨代遺傳影響子代健康[31-32]。因此冷凍和復(fù)蘇過(guò)程對(duì)卵細(xì)胞表觀遺傳學(xué)的影響仍需長(zhǎng)期觀察。

其次，由于冷凍卵母細(xì)胞的安全性未知，對(duì)未來(lái)子代和選擇晚孕的母親可能造成的影響沒(méi)有大數(shù)據(jù)分析，不確定度較高[33]。冷凍保存的卵母細(xì)胞不能保證未來(lái)成功懷孕，在懷孕前很難預(yù)測(cè)，就會(huì)帶來(lái)“虛假的希望”，無(wú)緣無(wú)故地承受治療的生理和情感壓力[34]。因此，投入時(shí)間和金錢在卵母細(xì)胞冷凍保存上可能被認(rèn)為是對(duì)資源的浪費(fèi)，同時(shí)也會(huì)威脅到女性通過(guò)這項(xiàng)技術(shù)追求生殖目標(biāo)的情感健康[35]。

卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)為女性延遲生育、自主選擇生育時(shí)間、實(shí)現(xiàn)生育自由提供了技術(shù)上的可能性，但由于技術(shù)和制度尚不完善，建立卵子庫(kù)在我國(guó)仍存在諸多困難，極易引發(fā)倫理問(wèn)題。卵母細(xì)胞冷凍及復(fù)蘇過(guò)程中影響因素較多，卵母細(xì)胞冷凍的技術(shù)發(fā)展晚且并不十分成熟；取卵為有創(chuàng)操作，易對(duì)身體造成傷害，有潛在風(fēng)險(xiǎn)；社會(huì)因素卵母細(xì)胞冷凍易導(dǎo)致女性生育延遲，出現(xiàn)高危妊娠等，且妊娠結(jié)局受年齡影響較大，因此目前單身女性應(yīng)用ART受孕何時(shí)能取得法律上的支持仍是未知數(shù)。

3.冷凍卵母細(xì)胞的歸屬權(quán)：冷凍保存的卵母細(xì)胞不具備人的屬性，又不屬于物的范疇，但蘊(yùn)含生命特征，具有發(fā)育為人的潛能，必須秉以倫理道德意識(shí)，以尊重和敬畏的態(tài)度給予特殊對(duì)待。雖然冷凍卵母細(xì)胞的第一所有權(quán)和使用權(quán)是該婦女本身，但是如若該婦女不幸去世，卵母細(xì)胞的所有權(quán)和使用權(quán)歸屬誰(shuí)呢？如果該婦女單身，是否可以歸屬于其父母？如果該婦女已婚，是否歸屬于她的丈夫？如果該婦女沒(méi)有直系親屬，是否可用于醫(yī)療研究或者提供給他人使用[36]？隨著世界生育力水平的不斷下降，每1顆卵母細(xì)胞都變得尤為重要，然而現(xiàn)行的衛(wèi)生部門的法律法規(guī)、生育政策和相關(guān)管理規(guī)定對(duì)冷凍卵母細(xì)胞的所有權(quán)并沒(méi)有十分詳盡的規(guī)定，因此這一系列問(wèn)題都值得我們深刻思考。現(xiàn)行的生育政策、法律法規(guī)和對(duì)配子所屬權(quán)的觀念在未來(lái)都可能發(fā)生變化[37]。實(shí)施卵母細(xì)胞冷凍的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該未雨綢繆，根據(jù)相關(guān)管理規(guī)定提前與患者進(jìn)行溝通協(xié)商對(duì)冷凍卵母細(xì)胞的所有權(quán)和使用權(quán)達(dá)成一致意向，并在患者(或夫婦)簽署的知情同意書授權(quán)對(duì)剩余冷凍卵母細(xì)胞進(jìn)行妥善的處理[38]。

三、我國(guó)對(duì)社會(huì)因素卵母細(xì)胞冷凍的態(tài)度

單身女性進(jìn)行社會(huì)因素卵母細(xì)胞冷凍存在相關(guān)倫理爭(zhēng)議，我國(guó)目前的法律法規(guī)對(duì)單身女性通過(guò)冷凍卵母細(xì)胞懷孕尚無(wú)明確的規(guī)定。

2019年末，全國(guó)首例“單身女性爭(zhēng)取凍卵案”在北京市朝陽(yáng)區(qū)法院開庭審理，2021年9月，此案再次開庭審理，雖然至今尚未得到最后的判決，但一時(shí)間，單身女性是否可以進(jìn)行社會(huì)因素冷凍卵母細(xì)胞的爭(zhēng)論在網(wǎng)絡(luò)發(fā)酵。關(guān)于冷凍卵母細(xì)胞、精子、受精胚胎的法律訴訟，近5年陸續(xù)出現(xiàn)，也是社會(huì)關(guān)注度極高的一個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。

2020年兩會(huì)期間，全國(guó)政協(xié)委員彭靜提交了《保障女性平等生育權(quán)》的提案，建議賦予單身女性實(shí)施卵母細(xì)胞冷凍等輔助生育技術(shù)的權(quán)利。同時(shí)全國(guó)人大代表孫偉則帶來(lái)了一份關(guān)于“禁止醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展單身女性凍卵”的建議。反應(yīng)了卵母細(xì)胞冷凍配套法律規(guī)范亟待完善，希望可以適時(shí)啟動(dòng)相關(guān)法律制度修改、完善生育權(quán)利保障適用范圍、加快配套措施的研究和制定。國(guó)家衛(wèi)生健康委在答復(fù)[39]中稱：目前以延遲生育為目的，為單身女性凍卵不符合我國(guó)法律法規(guī)有關(guān)規(guī)定；但我國(guó)憲法未對(duì)單身女性生育權(quán)作出特殊規(guī)定，《中華人民共和國(guó)婦女權(quán)益保障法》規(guī)定：婦女有按照國(guó)家有關(guān)規(guī)定生育子女的權(quán)利，也有不生育的自由；未來(lái)將繼續(xù)密切關(guān)注社會(huì)呼聲，跟蹤生育力保存相關(guān)技術(shù)進(jìn)展，審慎推進(jìn)臨床應(yīng)用，維護(hù)人的生命倫理尊嚴(yán)，維護(hù)婦女和子代健康權(quán)益。

2022年兩會(huì)“生育”再次成為熱點(diǎn)話題，不少代表委員就提高生育率積極建言獻(xiàn)策。全國(guó)政協(xié)委員花亞偉在其中一份提案中建議，允許超過(guò)30歲的健康女性不論婚否，均可自愿取卵凍卵。全國(guó)政協(xié)委員金李建議，對(duì)單身大齡女性或暫時(shí)找不到適合結(jié)婚對(duì)象而主觀愿意生育力保存的女性，都應(yīng)放開生育力保存。再次引發(fā)各界對(duì)“要不要凍卵及怎么使用凍卵”的激烈討論。

四、小結(jié)與展望

綜上，卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)目前尚未成熟，雖然卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)已在部分國(guó)家廣泛應(yīng)用，但業(yè)界關(guān)于卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)的倫理討論從未停止，尤其是社會(huì)因素卵母細(xì)胞冷凍。本文對(duì)卵母細(xì)胞冷凍保存的風(fēng)險(xiǎn)和倫理爭(zhēng)議進(jìn)行概述，期待可以推動(dòng)相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)章制度的建立健全，推動(dòng)卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)隨科技的進(jìn)步和制度的完善不斷發(fā)展，使女性的生育需求在合理范圍內(nèi)得到充分的滿足，在謹(jǐn)慎使用該項(xiàng)技術(shù)的同時(shí)，造福更多的家庭。