放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的協(xié)同作用

王 倩 鄭永法 戈 偉

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常見的類型。放療在Ⅲ期不可手術(shù)的NSCLC患者中優(yōu)勢明顯；在Ⅳ期和進(jìn)展后的NSCLC患者中，放療僅用于姑息性治療。根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，男性肺癌病死率下降了5.2%，女性肺癌病死率下降了4.3%[1]。在對病死率下降的原因分析中，新療法(靶向藥物和免疫治療)的應(yīng)用占很大比例。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)包括針對程序性死亡受體-1(programmed death-1, PD-1)或者程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1, PD-L1)的抗體以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)的抗體等。ICI作為單藥治療，在NSCLC中具有顯著的臨床獲益，其總體客觀緩解率為15%～20%[2]。研究顯示，使用納武利尤單抗的肺鱗癌患者的5年生存率為16%，這相對于既往Ⅳ期NSCLC的1%～8%的生存率來說是驚人的進(jìn)步[3]。ICI聯(lián)合放療在黑色素瘤、腎癌等幾種癌癥中顯示出了治療前景，有可能減少ICI的耐藥性并改善預(yù)后。但I(xiàn)CI聯(lián)合放療在NSCLC中的生存獲益仍在探索階段，關(guān)于ICI聯(lián)合放療的作用機(jī)制，仍需要進(jìn)一步研究。本文主要對放療聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體在晚期NSCLC中的作用機(jī)制及相關(guān)臨床研究進(jìn)行綜述。

一、放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用機(jī)制

由于輻射與免疫系統(tǒng)的相互作用復(fù)雜且受腫瘤微環(huán)境的影響，放療與ICI的結(jié)合存在兩種機(jī)制：免疫治療調(diào)節(jié)放射敏感度或者射線調(diào)節(jié)免疫治療的反應(yīng)。

1.免疫治療調(diào)節(jié)放射敏感度：局部放療旨在實(shí)現(xiàn)有效消除癌細(xì)胞的目標(biāo)，同時對正常的鄰近組織造成最小的毒性。Withers將其對細(xì)胞的作用機(jī)制定義為放療的“4R”，即組織對分級輻射的反應(yīng)：放射損傷的修復(fù)(repair)、細(xì)胞周期內(nèi)再分布(redistribution)、再群體化(repopulation)和氧效應(yīng)及缺氧細(xì)胞再氧合(reoxygenation)[4]?？紤]到不同癌細(xì)胞的內(nèi)在脆弱性存在顯著差異，Steel增加了第5個因素——放射敏感度(radiosensitivity)[5]。

在臨床前研究中，射線照射免疫缺陷動物的腫瘤，其細(xì)胞殺傷程度不如免疫正常系統(tǒng)，提示免疫細(xì)胞和分子在增強(qiáng)輻射反應(yīng)中發(fā)揮作用[6]。但隨著對免疫的雙重宿主保護(hù)和腫瘤塑造作用的理解，“癌癥免疫編輯(cancer immunoediting)”的概念逐漸清晰。這個過程由3個階段組成，稱為“癌癥免疫編輯的3個E”，即消除(elimination)、平衡(equilibrium)和逃避(escape)[7]。通過這些階段，腫瘤免疫原性被重新編輯，并轉(zhuǎn)變成了使疾病進(jìn)展的免疫抑制狀態(tài)。因此，放療后的腫瘤的臨床病灶的存在表明免疫消除的失敗，并進(jìn)展到平衡或逃逸。各種形式的免疫治療(例如T效應(yīng)細(xì)胞輸入、ICI)目前旨在將免疫狀態(tài)從平衡和逃逸轉(zhuǎn)變?yōu)橄齕8]。此外，ICI可以放大放療的促免疫作用，尤其是促進(jìn)向T淋巴細(xì)胞的抗原遞呈(成熟/激活)、刺激和恢復(fù)T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)功能或中和腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用[9]。研究顯示，放療已經(jīng)顯示出較高的局部腫瘤控制率，免疫治療不會顯著增加放療靶病灶的局部療效[10]。

2.射線調(diào)節(jié)免疫治療的反應(yīng)：放療通過誘導(dǎo)作為免疫系統(tǒng)主要刺激物的DNA損傷、氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡可以觸發(fā)免疫反應(yīng)[11]。事實(shí)上，放療對腫瘤細(xì)胞DNA的破壞誘導(dǎo)釋放額外的腫瘤抗原并通過主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)觸發(fā)免疫反應(yīng)。經(jīng)治療的腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞碎片損傷關(guān)聯(lián)分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMP)：熱休克蛋白和高遷移率組蛋白在腫瘤微環(huán)境中聚集和刺激樹突狀細(xì)胞功能；電離輻射也導(dǎo)致炎性反應(yīng)和細(xì)胞黏附分子和選擇素表達(dá)增加，從而導(dǎo)致血管通透性增加和免疫細(xì)胞的輸送。放療也改變了細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的硬度和密度。腫瘤ECM通常比正常ECM更密集和堅(jiān)硬。這些變化對惡性細(xì)胞的侵襲、存活和增殖有顯著影響。ECM硬度和密度與疾病侵襲性、無進(jìn)展生存期和對放療的抵抗力相關(guān)[12]。

放療的另一個作用機(jī)制是修飾腫瘤微環(huán)境。常規(guī)放療后，血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的產(chǎn)生增加，細(xì)胞運(yùn)輸增加T淋巴細(xì)胞募集并因此使腫瘤部位“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變成“熱”腫瘤，更有可能對全身免疫治療有促進(jìn)作用，并且富含樹突狀細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的“熱”腫瘤對ICI的反應(yīng)更為有效和強(qiáng)烈[13]。但放療對ICI同樣具有抑制作用：放療可以通過募集髓源抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T lymphocyte, Treg)的失活或通過巨噬細(xì)胞的表型修飾來誘導(dǎo)免疫抑制效應(yīng)。這種效應(yīng)的強(qiáng)度取決于放療的劑量、照射體積和腫瘤模型。照射后循環(huán)血流中的T淋巴細(xì)胞死亡，特別是在淋巴結(jié)區(qū)域出現(xiàn)輻射的附帶損傷，也是輻射抑制免疫反應(yīng)在NSCLC中的一種機(jī)制[14]。

二、臨床研究進(jìn)展

2019年報道的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)——PEMBRO-RT試驗(yàn)，是關(guān)于帕博利珠單抗(Pembrolizumab、PEMBRO)聯(lián)合放療的首個臨床研究[15]。該試驗(yàn)納入76例晚期NSCLC患者，接受帕博利珠單抗聯(lián)合放療的患者與單純接受免疫治療的患者比較，其12周客觀緩解率(open radical rectectomy, ORR)分別為36%和18%，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)分別為6.6個月和1.9個月(P=0.19)，中位總生存期(overall survival, OS)分別為15.9個月和7.6個月(P=0.16)。雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但能觀察到生存時間延長及療效獲益。另一項(xiàng)研究二次分析了一家機(jī)構(gòu)(美國加州大學(xué)洛杉磯分校)進(jìn)行的Ⅰ期KEYNOTE-001試驗(yàn)的晚期NSCLC患者的數(shù)據(jù)[16]。

在這次二次分析中，患者被分為先前接受放療的患者和未接受放療的患者兩個亞組，中位PFS分別為4.4個月和2.1個月(P=0.019)，中位OS分別為10.7個月和5.3個月(P=0.026)，生存期明顯延長。上述研究表明，免疫治療和放療可能具有協(xié)同作用，聯(lián)合使用時在晚期NSCLC中具有一定的療效。然而，并不是所有的證據(jù)都支持在免疫治療的基礎(chǔ)上增加放療[17]。在一項(xiàng)納入269例患者的回顧性研究中，其中102例(38%)患者接受了放療聯(lián)合免疫治療，與單用免疫治療的患者比較，中位PFS (3.0個月 vs 2.0個月，P=0.515)和中位OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.0個月 vs 9.0個月，P=0.917)[17]。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)(NCT02444741)中，納入了2015年9月～2018年8月的100例晚期的NSCLC患者，其中Ⅰ期隊(duì)列20例，Ⅱ期隊(duì)列80例[18]。在所有患者中，單獨(dú)使用免疫治療(帕博利珠單抗)的中位PFS為5.1個月，而免疫治療聯(lián)合放療為9.1個月(P=0.52)，ORR為22%，帕博利珠單抗組ORR為25%。此研究中沒有發(fā)現(xiàn)ORR和中位PFS的顯著差異。對于這一有爭議的結(jié)果，許多大型的多中心、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中[19]。

三、安全性

與ICI相關(guān)的獨(dú)特不良反應(yīng)稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune related adverse event, IRAE)，通常是免疫刺激性質(zhì)的。幾乎所有的器官、系統(tǒng)都可能受到IRAE的影響，包括皮膚系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)[20]。在PEMBRO-RT臨床試驗(yàn)中，放療聯(lián)合ICI組治療相關(guān)3～4級不良事件為17%。在KEYNOTE-001臨床試驗(yàn)的二次分析中，4例接受放療的患者發(fā)生治療相關(guān)肺部不良事件。與單純免疫治療比較，放療聯(lián)合免疫治療并不會增加其治療相關(guān)不良事件[16]。但在另外一項(xiàng)回顧性研究中，雖然放療聯(lián)合免疫治療3級以上不良事件發(fā)生率為10.7%，與單獨(dú)放療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.472)，但相對單純放療來說，三級以上肺炎的發(fā)生風(fēng)險增加(P=0.007)[21]。NIPRO研究回顧性分析了187例使用放療聯(lián)合ICI的患者的臨床資料，旨在評價聯(lián)合用藥的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，13例患者表現(xiàn)出放療相關(guān)不良事件，43例(23.9%)表現(xiàn)出免疫治療相關(guān)不良事件，兩種毒性不良反應(yīng)相互獨(dú)立；但有1例肺炎為5級不良事件，可能為聯(lián)合治療作用導(dǎo)致[22]。這提示，放療聯(lián)合ICI治療NSCLC患者總體耐受性良好；但進(jìn)行胸部照射時，需要警惕聯(lián)合治療所致嚴(yán)重肺炎的發(fā)生。

四、展 望

實(shí)現(xiàn)腫瘤消除的最佳方法將放療與免疫治療組合，以促進(jìn)免疫激活和T淋巴細(xì)胞啟動，抑制腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制信號并維持腫瘤組織內(nèi)T淋巴細(xì)胞的存在，同時降低免疫耐受和衰竭。放療與免疫治療組合的臨床潛力是否應(yīng)定義為“5R+3E”，表明該組合具有累加效應(yīng)，或者是否應(yīng)進(jìn)一步理解為“5R×3E”，認(rèn)為放射免疫療法以協(xié)同方式起作用。為了更好地利用“5R”和釋放“3E”，應(yīng)該考慮許多個體化治療方面的問題，例如：劑量、免疫治療的時序等。目前大量的用于評估該組合安全性和最佳療效的臨床試驗(yàn)正在開展，為將免疫治療聯(lián)合放療的模式安全有效的運(yùn)用于臨床提供更多的數(shù)據(jù)支撐。