免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)血液學(xué)毒性的診治進(jìn)展

金相紅 張炎 莊俊玲

近年來(lái)，免疫治療在腫瘤治療中顯示出優(yōu)異療效，成為腫瘤治療的新策略。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)通過(guò)阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA)-4或程序性死亡受體(PD)-1等相關(guān)信號(hào)通路，解除免疫抑制狀態(tài)，恢復(fù)免疫監(jiān)控功能，重建T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，是腫瘤治療的主要進(jìn)展之一。ICIs應(yīng)用后可能引起T淋巴細(xì)胞過(guò)度活化，導(dǎo)致免疫相關(guān)不良事件(irAEs)發(fā)生[1]。傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物的不良反應(yīng)以骨髓抑制或器官損傷多見(jiàn)，而irAEs以遲發(fā)性不良反應(yīng)和免疫紊亂、炎癥反應(yīng)為主。irAEs可累及各個(gè)系統(tǒng)，其中以皮膚、肺臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等較為常見(jiàn)。多項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯匡@示，血液學(xué)irAEs占所有irAEs的0.6%～3.6%[2-4]，中位發(fā)作時(shí)間出現(xiàn)在ICIs使用后的前10周內(nèi)，最遲超過(guò)1年發(fā)生，治療1～2個(gè)月左右緩解[2，5-6]。血液學(xué)irAEs常見(jiàn)表現(xiàn)為血細(xì)胞減少，貧血、粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥發(fā)生率分別為9.80%、2.80%和0.94%[7]，但也有部分患者出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征(HLH)等危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)[8]。一項(xiàng)納入20 128例患者的回顧性研究顯示，82例irAEs相關(guān)死亡事件中，血液學(xué)原因排在第4位(5/82)，僅次于呼吸衰竭、心血管事件和感染[9]。此外，各種血液irAEs治療后的完全緩解率也有所區(qū)別，全血細(xì)胞減少/再生障礙性貧血(AA)的緩解率最低[10]。近年來(lái)已有19種ICIs在世界各地獲得批準(zhǔn)。截至2022年7月，4種國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗(信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗及特瑞普利單抗)均進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，其適應(yīng)證也在不斷擴(kuò)大。為了提高對(duì)ICIs相關(guān)治療風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)、歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)等國(guó)內(nèi)外權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)irAEs診療指南不斷更新完善?；谖墨I(xiàn)報(bào)道和本中心診治經(jīng)驗(yàn)[11]，本文梳理了ICIs相關(guān)血液學(xué)irAEs，并對(duì)不良事件(AEs)分級(jí)、診斷流程和治療方案給出具體建議。

一、表現(xiàn)為血細(xì)胞減少的irAEs

1.貧血：腫瘤患者發(fā)生貧血有多種機(jī)制，如化療相關(guān)骨髓抑制、原發(fā)腫瘤等引起的慢性病性貧血(ACD)等。ICIs貧血irAEs主要包括自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、AA、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)。

(1)AIHA：截至2020年初，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)共有68例ICIs相關(guān)AIHA病例報(bào)告[12]，其中的大部分病例報(bào)道來(lái)自北美洲(49%)和歐洲(34%)，少數(shù)為亞洲(10%)和澳大利亞(7%)。發(fā)生AIHA患者的基礎(chǔ)疾病主要是黑色素瘤(41%)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC，26%)[8]，這可能與ICIs最早獲批應(yīng)用于以上兩種疾病有關(guān)，腎癌、霍奇金淋巴瘤或皮膚腫瘤等相對(duì)少見(jiàn)。60%的患者為單獨(dú)應(yīng)用抗PD-1單抗，19%為單獨(dú)應(yīng)用抗CTLA-4單抗，16%為二者合用，還有4%為單獨(dú)應(yīng)用抗PD-配體1(PD-L1)單抗[8]。臨床表現(xiàn)為新近出現(xiàn)的貧血、黃疸，伴乳酸脫氫酶(LDH)、間接膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞(Ret)均明顯升高。多數(shù)患者為溫抗體型，極少數(shù)患者為冷抗體型。AIHA好發(fā)于首次ICIs用藥60天內(nèi)(中位時(shí)間50天)，也有少數(shù)超過(guò)180天的報(bào)道，中位周期數(shù)為3個(gè)(范圍1～12個(gè))[13]。所有AEs均≥3級(jí)，AIHA可合并血小板減少、內(nèi)分泌腺體功能障礙、胃腸道不良反應(yīng)等多系統(tǒng)irAEs。超過(guò)80%患者出現(xiàn)重度貧血，需要輸血支持，死亡率為15%左右[2,12-13]。腫瘤進(jìn)展或其他因素也可導(dǎo)致貧血，鑒別時(shí)需檢測(cè)血清鐵和鐵蛋白、血清葉酸、維生素B12等以排除營(yíng)養(yǎng)性貧血。確診指標(biāo)主要包括Ret計(jì)數(shù)、間接膽紅素、LDH升高及Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。骨髓檢查并非必需，為排查其他病因[如骨髓異常增生綜合征(MDS)、腫瘤骨髓侵犯]時(shí)需進(jìn)行骨髓穿刺和活檢。同時(shí)需通過(guò)病史詢問(wèn)，逐一排除藥物、昆蟲(chóng)、蛇咬傷、細(xì)菌、病毒感染等導(dǎo)致的溶血性貧血。

(2)AA和PRCA：ICIs相關(guān)AA和PRCA發(fā)病率很低。在948例接受抗PD-1或PD-L1單抗治療的患者中，僅有5例出現(xiàn)全血細(xì)胞減少[5]?；颊咧形荒挲g分別為59歲和65歲，病種主要為黑色素瘤，其中10例為單獨(dú)應(yīng)用抗PD-1單抗[8]。AA/PRCA好發(fā)于首次ICIs用藥后10周左右；各系血細(xì)胞減少程度不盡相同，中性粒細(xì)胞減少可達(dá)3～4級(jí)，貧血從2～4級(jí)不等；臨床表現(xiàn)為各系血細(xì)胞減少的癥狀，如貧血、感染、出血等[5,8]。AA和PRCA的診斷依賴于骨髓檢查，建議進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)和病理活檢，一方面可準(zhǔn)確了解骨髓增生情況，另一方面排除腫瘤浸潤(rùn)等其他原因。典型AA的骨髓象表現(xiàn)為所有造血細(xì)胞增生減低，巨核細(xì)胞未見(jiàn)，非造血細(xì)胞和漿細(xì)胞升高；PRCA的紅系比例低于5%?？赡艹霈F(xiàn)抗核抗體(ANA)高滴度陽(yáng)性[14]。細(xì)小病毒B19感染為PRCA常見(jiàn)病因之一，因此在診斷ICIs相關(guān)PRCA前，務(wù)必排除該病因。

2.血小板減少癥：第二位發(fā)生率最高的血液學(xué)irAEs為免疫性血小板減少癥(ITP)。2019年報(bào)道的57例ICIs相關(guān)ITP患者主要來(lái)自北美洲(53%)和亞洲(33%)，少數(shù)為歐洲(14%)，基礎(chǔ)疾病仍以黑色素瘤和NSCLC最為常見(jiàn)；65%患者為單獨(dú)應(yīng)用抗PD-1單抗，16%為單獨(dú)應(yīng)用抗CTLA-4單抗，18%為二者合用，2%為單獨(dú)應(yīng)用抗PD-L1單抗[8]。應(yīng)用ICIs前存在免疫疾病可能增加ITP的發(fā)生率[15]?；颊呖沙霈F(xiàn)不同程度皮膚、黏膜出血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自發(fā)性內(nèi)臟出血，甚至危及生命。出血嚴(yán)重程度與血小板計(jì)數(shù)直接相關(guān)。大多數(shù)ITP發(fā)生在用藥后12周內(nèi)，中位時(shí)間約41天，此外還有少數(shù)合并皮膚和內(nèi)分泌異常病例[5,8]。ITP屬于除外性診斷，由于腫瘤患者出現(xiàn)血小板減少較常見(jiàn)，即使在應(yīng)用ICIs后發(fā)生血小板減少，亦需排查其他病因(如感染、腫瘤進(jìn)展或其他藥物相關(guān))。自身抗體檢測(cè)陽(yáng)性為診斷ITP的有力佐證，但陰性并不能排除ITP。骨髓涂片和骨髓活檢并非診斷ITP必須，但考慮到血小板減少原因眾多，仍應(yīng)進(jìn)行骨髓檢查予以明確。巨核細(xì)胞數(shù)量正?；蛟龆?，伴有成熟障礙，更支持ITP診斷。另需排查感染所致血小板減少，如細(xì)菌培養(yǎng)(臨床懷疑)、Epstein-Barr病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、細(xì)小病毒B19、肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)等[16]?；熕幬锵嚓P(guān)血小板減少一般在結(jié)束治療7～10天出現(xiàn)，2周左右恢復(fù)，時(shí)間上與irAEs不同。

3.中性粒細(xì)胞減少癥：較少見(jiàn)，其中以抗CTLA-4單抗治療例數(shù)最多，基礎(chǔ)疾病主要為黑色素瘤、NSCLC和前列腺癌[2,5,9]。替雷利珠單抗治療復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期研究顯示，所有級(jí)別粒細(xì)胞減少發(fā)生率達(dá)到14.3%[17]。單純粒細(xì)胞減少通常無(wú)癥狀，部分患者出現(xiàn)嚴(yán)重疲乏、口腔潰瘍等表現(xiàn)；繼發(fā)感染患者可出現(xiàn)發(fā)熱。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)<500/μl時(shí)，出現(xiàn)重癥感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生的中位時(shí)間為用藥后1～2個(gè)月，均為3～4級(jí)減少。20%～30%患者合并其他irAEs(包括皮疹、消化道反應(yīng)和其他血液學(xué)異常等)[2,5]。ICIs相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥缺少特征性診斷指標(biāo)，需與其他病因鑒別,應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，重點(diǎn)排查合并使用藥物、病毒感染及自身免疫性疾病或血液腫瘤(如大顆粒淋巴細(xì)胞白血病)等。

二、血細(xì)胞增多

ICIs導(dǎo)致血細(xì)胞增多的irAEs報(bào)道較少，其中嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)增多最為常見(jiàn)。在909例接受抗PD-1/PD-L1單抗治療的患者中，26例患者出現(xiàn)ICIs相關(guān)EOS增多(EOS絕對(duì)值>500/μl)；絕大部分是黑色素瘤；EOS升高的中位時(shí)間為用藥后3個(gè)月(0.6～31.0個(gè)月)，EOS峰值出現(xiàn)在用藥后6個(gè)月左右，最高計(jì)數(shù)約為1 000/μl；65%患者合并其他irAEs[18]。另一項(xiàng)37例ICIs相關(guān)中重度EOS增多的研究顯示，原發(fā)疾病主要為NSCLC和黑色素瘤，男性更常見(jiàn)。首次出現(xiàn)EOS升高的中位時(shí)間為6周，中位EOS絕對(duì)值為2 700/μl；21例為免疫相關(guān)EOS升高，其中7例為3～4級(jí)AEs，不乏合并心肌炎、肺炎等病例；其余16例為繼發(fā)因素[19]。EOS增多通常無(wú)相關(guān)臨床癥狀，也無(wú)患者因EOS增多而調(diào)整治療。另有繼發(fā)于皮膚病變(如DRESS綜合征)、腎上腺皮質(zhì)功能不全、嗜酸性粒細(xì)胞性筋膜炎的EOS增多報(bào)道[20-22]。

其他血細(xì)胞增多的irAEs報(bào)道非常罕見(jiàn)。中性粒細(xì)胞增多通常與各種炎癥反應(yīng)相伴存在，如繼發(fā)機(jī)化性肺炎，通常歸屬于呼吸系統(tǒng)irAEs。亦有抗CLTA-4單抗治療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞增多癥合并SWEET綜合征的個(gè)案報(bào)道[23]。筆者單位有7例復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤患者接受信迪利單抗(抗PD-1單抗)治療，其中4例患者Hb水平由治療前正常范圍升高至160～180 g/L，所有患者均無(wú)任何臨床癥狀，停藥后Hb恢復(fù)正常。既往研究對(duì)血細(xì)胞增多未予重視，隨著ICIs的廣泛應(yīng)用，應(yīng)加以關(guān)注。

三、HLH和細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)

1.HLH：是一組免疫異常導(dǎo)致過(guò)度炎癥反應(yīng)的臨床綜合征。該病進(jìn)展快，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可繼發(fā)于自身免疫性疾病、血液腫瘤、病毒感染等，又與這些疾病表現(xiàn)有很多相似之處，臨床上易誤診。近年來(lái)，已有ICIs相關(guān)HLH的報(bào)道[6,24]，推測(cè)與ICIs異常激活T淋巴細(xì)胞有關(guān)。一項(xiàng)納入全球49 883例ICIs治療患者的回顧性研究顯示，共有38例ICIs相關(guān)HLH，男女比例為3∶1，大部分患者基礎(chǔ)疾病為黑色素瘤和肺癌，其中55%為抗PD-1單抗相關(guān)，21%同時(shí)合并其他irAEs；HLH的中位發(fā)病時(shí)間為6.7周，26%患者最終死亡[2]。另一項(xiàng)Meta分析報(bào)道了26例HLH患者的資料，結(jié)果顯示抗CTLA-4單抗發(fā)生率較抗PD1/PD-L1單抗更高(58%比34%，P=0.02)。HLH的中位發(fā)病時(shí)間為首劑ICIs用藥26天，死亡率達(dá)23%[8]。目前HLH的診斷參照HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)[25]。鑒于多種原因可誘發(fā)HLH，需充分除外其他病因后方可診斷為ICIs相關(guān)HLH。

2.CRS：是一組由于大量細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致的臨床綜合征，臨床癥狀包括體質(zhì)性癥狀、系統(tǒng)性炎癥、多臟器功能不全等。輕癥者僅有發(fā)熱、咽痛等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)低血壓、休克、腦病、多臟器功能衰竭等。CRS首先報(bào)道于嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)治療后，與T淋巴細(xì)胞迅速擴(kuò)增、大量炎癥因子釋放相關(guān)，IL-1β、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子(TNF)-α和干擾素(IFN)-γ是關(guān)鍵細(xì)胞因子。此后在ICIs治療、重癥感染等情況下，均有CRS的個(gè)案報(bào)道[25-27]。CRS與HLH在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)等方面有很多重疊，鑒別診斷難度較大。2019年一項(xiàng)研究報(bào)道了7例CRS合并HLH患者，其中包括2例序貫使用小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1(BRAF)抑制劑和抗PD-1單抗患者，考慮與多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)有關(guān)[2]。雖然缺少CRS的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱伴多種炎癥因子水平升高，并排除感染、原發(fā)疾病進(jìn)展等因素后應(yīng)考慮CRS診斷。

四、其他少見(jiàn)類型的血液學(xué)irAEs

目前已有5例ICIs相關(guān)獲得性血友病A的個(gè)案報(bào)道[28-31]。主要臨床表現(xiàn)包括消化道出血、血尿等，伴活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)明顯延長(zhǎng)、凝血酶Ⅷ(FⅧ)活性下降并出現(xiàn)FⅧ抑制物。對(duì)于此類患者，應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)、凝血指標(biāo)、APTT糾正實(shí)驗(yàn)、凝血因子活性測(cè)定、Bethesda因子抑制物測(cè)定等檢查，以明確診斷，并對(duì)出血部位進(jìn)行影像學(xué)檢查以評(píng)估出血量和其他風(fēng)險(xiǎn)。

血栓形成與ICIs的相關(guān)性并不明確。惡性腫瘤患者因其高凝狀態(tài)發(fā)生靜脈血栓事件(VTE)的風(fēng)險(xiǎn)增高。盡管有研究報(bào)道，在672例使用ICIs的患者中有47例(7%)出現(xiàn)VTE[32]。另一項(xiàng)研究表明，ICIs相關(guān)VTE的發(fā)生率與其他治療相關(guān)VTE發(fā)生率相當(dāng)[33]。且有研究發(fā)現(xiàn)，接受ICIs治療的肺癌患者比接受鉑類化療的患者發(fā)生VTE的比例更低[34]。因此，暫無(wú)證據(jù)支持ICIs應(yīng)用期間給予預(yù)防性抗凝治療。

血栓性血小板減少性紫癜(TTP)是一種以微血管病性溶血、血小板減少性紫癜、發(fā)熱、腎功能異常及神經(jīng)系統(tǒng)功能異常(如癲癇、偏癱和視覺(jué)障礙等)為特征的疾病，可表現(xiàn)為急性或亞急性發(fā)作，不及時(shí)治療則死亡率高達(dá)80%以上。截止2021年底，美國(guó)FDA登記的所有ICIs使用患者中，共有35例TTP[35]。其他中心也有TTP的個(gè)案報(bào)道[36-37]，但其相關(guān)性和機(jī)制尚不明確。

美國(guó)FDA登記處中另有4例使用ICIs后出現(xiàn)冷球蛋白血癥的個(gè)案報(bào)道[38-41]。

五、血液系統(tǒng)irAEs的評(píng)估及處理建議

1.基線評(píng)估：擬接受ICIs治療的患者，建議完善如下評(píng)估，包括血常規(guī)、Ret計(jì)數(shù)、外周血涂片、肝功能(膽紅素、LDH)、腎功能、凝血功能等。對(duì)于既往接受聯(lián)合化療和(或)ICIs治療前存在血細(xì)胞減少的患者，基線檢查應(yīng)包括骨髓涂片和骨髓活檢，以了解骨髓增殖情況。

2.血液學(xué)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)：目前對(duì)于血液學(xué)irAEs分級(jí)可依據(jù)CTCAE 5.0不良反應(yīng)分級(jí)系統(tǒng)。

3.血液學(xué)不良反應(yīng)的處理：目前ASCO、美國(guó)腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)(SITC)、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、ESMO、CSCO等多個(gè)權(quán)威腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)均已發(fā)布ICIs相關(guān)irAEs處理的指南或推薦意見(jiàn)[42-46]。ICIs相關(guān)血液學(xué)irAEs整體處理原則如下：1級(jí)可繼續(xù)ICIs用藥，監(jiān)測(cè)病情變化；2級(jí)暫停ICIs，應(yīng)用中等劑量糖皮質(zhì)激素治療；3級(jí)建議患者入院，停用ICIs，應(yīng)用足量糖皮質(zhì)激素治療；4級(jí)建議入院治療，必要時(shí)在ICU搶救，同時(shí)永久停用ICIs，盡早開(kāi)始大劑量糖皮質(zhì)激素治療。對(duì)于3～4級(jí)AEs患者，根據(jù)治療反應(yīng)決定是否加用其他免疫抑制藥物。2～3級(jí)AEs患者后續(xù)是否再挑戰(zhàn)ICIs治療，需要權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)/獲益比。下面分別對(duì)幾種常見(jiàn)血液學(xué)毒性處理進(jìn)行詳述。

(1)AIHA：ASCO指南認(rèn)為，ICIs治療期間出現(xiàn)Hb<100 g/L時(shí)即可啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療[42]。對(duì)于合并心腦血管疾病的患者，建議輸血維持Hb≥70 g/L。有研究表明，66%患者在2周內(nèi)對(duì)糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)有效應(yīng)答，這些患者可在2～4周開(kāi)始糖皮質(zhì)激素減量，總計(jì)3個(gè)月左右逐漸停用。過(guò)早停用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致AIHA復(fù)發(fā)，再次應(yīng)用仍有效。3級(jí)及以上AIHA尚可聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)[2,7]。若一線治療無(wú)效，可考慮二線治療(包括利妥昔單抗、環(huán)孢素A及霉酚酸酯等免疫抑制劑)[42]。

(2)ITP：若ICIs治療中，血小板計(jì)數(shù)較基線數(shù)值下降50%，應(yīng)警惕ITP發(fā)生。血小板減少合并出血事件或血小板計(jì)數(shù)<10 000/μl的患者，應(yīng)輸注血小板，積極控制出血以降低嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。ICIs相關(guān)ITP與成人原發(fā)性ITP治療原則相近[16]。糖皮質(zhì)激素用量及療程與AIHA相似。IVIG可應(yīng)用于重度血小板減少或出血患者的緊急治療。大部分輕中度血小板減少患者停用ICIs后可自行恢復(fù)。一項(xiàng)Meta分析顯示，重型血小板減少患者接受糖皮質(zhì)激素及IVIG治療，仍有約22%患者血小板計(jì)數(shù)未恢復(fù)正常。對(duì)于一線治療失敗的患者，可考慮利妥昔單抗、促血小板生成素(TPO)或血小板生成素受體激動(dòng)劑(如艾曲波帕)等二線治療藥物；切除脾臟治療經(jīng)驗(yàn)尚不充分；其他三線免疫抑制藥物(如環(huán)孢素A、硫唑嘌呤等)也可嘗試。

(3)中性粒細(xì)胞減少：鑒于目前報(bào)道的粒細(xì)胞減少AEs均為3～4級(jí)，所有患者均應(yīng)停用ICIs，同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，粒細(xì)胞約在治療2周左右恢復(fù)正常。盡管糖皮質(zhì)激素增加感染風(fēng)險(xiǎn)，但單純應(yīng)用G-CSF是否足夠尚無(wú)定論。對(duì)于一線治療無(wú)效的患者，可嘗試聯(lián)合其他免疫抑制藥物，如霉酚酸酯、環(huán)孢菌素A和抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)等。若出現(xiàn)早期無(wú)治療應(yīng)答，可考慮大劑量IVIG用于骨髓正常的患者。環(huán)孢素A可用于骨髓造血低下或停滯的患者[10]。需注意的是，粒細(xì)胞減少患者易出現(xiàn)各種感染，發(fā)熱患者應(yīng)盡早留取病原學(xué)標(biāo)本，并經(jīng)驗(yàn)性使用抗感染治療。若粒細(xì)胞在2周后仍未恢復(fù)，出現(xiàn)真菌感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，應(yīng)開(kāi)始真菌預(yù)防治療。

(4)AA：對(duì)于1級(jí)AA患者，建議暫停ICIs，適當(dāng)給予造血刺激因子進(jìn)行支持治療；對(duì)于2級(jí)患者，在細(xì)胞因子、輸血支持治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合潑尼松治療，若2周后無(wú)改善，應(yīng)盡快加用環(huán)孢素A 3～5 mg·kg-1·d-1；必要時(shí)應(yīng)用TPO/艾曲波帕和(或)ATG治療。輸血時(shí)均應(yīng)使用輻照血制品或應(yīng)用白細(xì)胞濾器。2021年CSCO指南中并未提及糖皮質(zhì)激素治療AA。AA/PRCA的結(jié)局并不像單一血細(xì)胞減少那樣樂(lè)觀。既往研究報(bào)道，17例中僅有3例完全恢復(fù)，有1例因粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱最終死于感染，兩系血細(xì)胞下降的患者恢復(fù)起來(lái)稍快[5,8]。尚未有AA患者再次嘗試ICIs的報(bào)道。

(5)獲得性血友病A：新鮮血漿輸注對(duì)改善獲得性血友病A患者的出血無(wú)幫助，應(yīng)采用旁路途徑替代[人凝血酶原復(fù)合物(PCC)]或重組人活化凝血Ⅶ因子(rhFⅦa)進(jìn)行止血治療，并警惕血栓事件發(fā)生。免疫抑制治療首選足量糖皮質(zhì)激素，若凝血因子抑制物滴度高(>5 Bethesda Unit)，初始治療即可酌情聯(lián)合利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺[31,43,46]。

(6)EOS增多：對(duì)于輕度EOS增多且不伴有臨床癥狀的，可定期復(fù)查，無(wú)需特殊干預(yù)。對(duì)于中-重度EOS增多或已出現(xiàn)靶器官損傷患者，應(yīng)積極使用足量糖皮質(zhì)激素治療。既往研究報(bào)道21例EOS升高的irAEs患者中有10例接受糖皮質(zhì)激素治療，均獲得完全緩解；其余未治療者也自行緩解[19]。激素減停方案可參考AIHA部分。

(7)HLH：ICIs相關(guān)HLH并無(wú)確定指南可遵循，就目前報(bào)道來(lái)看，治療仍以大劑量糖皮質(zhì)激素為主，亦有聯(lián)合依托泊苷、霉酚酸酯或利妥昔單抗的報(bào)道[47]。我們建議參照國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)的HLH-94和2004方案[48-49]，即以大劑量地塞米松為主，聯(lián)合依托泊苷或環(huán)孢素A等。我國(guó)尚有聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星、依托泊苷和甲潑尼松龍作為成人難治性HLH患者的挽救治療，即DEP方案[50]。對(duì)于初始治療效果不佳的患者，可考慮生物制劑[如英夫利昔單抗、托珠單抗、ATG或JAK通路抑制劑(如蘆可替尼)等][51]。

(8)ICIs再挑戰(zhàn)問(wèn)題：irAEs控制后是否恢復(fù)ICIs的使用仍有相當(dāng)爭(zhēng)議[1]。2020年一項(xiàng)Meta分析報(bào)道30例血液學(xué)irAEs患者再挑戰(zhàn)ICIs，結(jié)果10例再次出現(xiàn)irAEs?？笴TLA-4單抗治療、初始AEs為結(jié)腸炎、肝炎、肺炎與ICIs再挑戰(zhàn)失敗相關(guān)[3]。個(gè)案報(bào)道方面，在AIHA、ITP患者中均有ICIs再挑戰(zhàn)成功的報(bào)道；1例霍奇金淋巴瘤患者應(yīng)用2劑nivolumab療效肯定，因AIHA停藥，糖皮質(zhì)激素治療3個(gè)月溶血緩解，再次應(yīng)用nivolumab 5次未再發(fā)生AIHA[52]。尚未檢索到中性粒細(xì)胞減少、AA或其他血液學(xué)irAEs患者中ICIs再挑戰(zhàn)的報(bào)道。此外，ICIs治療同時(shí)出現(xiàn)多種血液學(xué)毒性的個(gè)案報(bào)道較少[53]，目前暫未發(fā)現(xiàn)ICIs藥物轉(zhuǎn)換(抗PD-1單抗或抗PD-L1單抗作為一類，抗CTLA-4單抗作為另一類)和再次出現(xiàn)irAEs或AEs加重相關(guān)[54-55]。ICIs再挑戰(zhàn)治療應(yīng)基于irAEs的級(jí)別，發(fā)生2級(jí)irAEs的患者，可待不良反應(yīng)緩解至1級(jí)后，再次嘗試ICIs。對(duì)于3級(jí)irAEs，一般建議停用ICIs，基于患者的風(fēng)險(xiǎn)/受益比評(píng)估是否再次嘗試ICIs治療。若出現(xiàn)4級(jí)AEs，多數(shù)建議不再嘗試ICIs。ICIs再挑戰(zhàn)目前尚無(wú)定論，應(yīng)根據(jù)患者療效和irAEs是否控制進(jìn)行個(gè)體化決策。

六、總結(jié)

ICIs的廣泛應(yīng)用極大改善了腫瘤患者的預(yù)后，但其潛在的irAEs風(fēng)險(xiǎn)不容小覷。ICIs相關(guān)的血液學(xué)irAEs較為罕見(jiàn)，可表現(xiàn)為一系或多系血細(xì)胞增多/減少，或更為罕見(jiàn)的凝血異常等，嚴(yán)重者如HLH可危及生命。血液學(xué)irAEs的診療流程目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化指南參考，一旦出現(xiàn)可疑癥狀，建議完善血液和骨髓相關(guān)檢查，并與感染、腫瘤進(jìn)展、其他藥物不良反應(yīng)等病因進(jìn)行鑒別。治療上以大劑量糖皮質(zhì)激素為主，必要時(shí)加用其他免疫抑制劑，同時(shí)做好感染防控和支持治療，待緩解后重新啟動(dòng)ICIs治療需進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。只有深入認(rèn)識(shí)并管理好irAEs，才能更大發(fā)揮ICIs的抗腫瘤作用，以改善患者生存。