艾司氯胺酮臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

朱 慧，于松楊

（1.濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264003 ；2.威海市立醫(yī)院麻醉科，山東 威海 264200）

氯胺酮在20 世紀(jì)60 年代被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床麻醉。但此藥具有神經(jīng)損傷作用。有研究顯示，氯胺酮可以誘發(fā)新生動(dòng)物神經(jīng)缺陷和神經(jīng)元細(xì)胞死亡。此藥曾是深受大家喜愛(ài)的完美的麻醉劑，而這一角色被改變的一個(gè)重要原因就是它的精神副作用[1]。研究表明，氯胺酮是由其兩種光學(xué)對(duì)映體——左旋和右旋氯胺酮組成的苯甲酰己基胺衍生物[2]。1971 年，hudyma 等將艾司氯胺酮從氯胺酮中拆分出來(lái)。20 世紀(jì)90 年代，艾司氯胺酮注射液在德國(guó)等歐洲國(guó)家上市，用于臨床鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜。此藥不僅麻醉鎮(zhèn)痛催眠作用強(qiáng)，且使用劑量小，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。此藥于2019 年在我國(guó)正式上市，隨后得到了醫(yī)務(wù)工作者的廣泛關(guān)注。本文主要對(duì)艾司氯胺酮作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行分析。

1 艾司氯胺酮的作用機(jī)制

我們現(xiàn)在臨床常用的氯胺酮是由兩個(gè)純光學(xué)異構(gòu)體組成的手性結(jié)構(gòu)物, 這兩個(gè)異構(gòu)體的麻醉效力和結(jié)合位點(diǎn)不同[3]。艾司氯胺酮的作用位點(diǎn)與外消旋氯胺酮相同。氯胺酮的作用機(jī)制復(fù)雜，可以與很多結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，例如：谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)、NMDA(N- 甲基-D-天冬氨酸)和非NMDA 受體[4]。氯胺酮的促遺忘、鎮(zhèn)痛、保護(hù)神經(jīng)等作用與NMDA 受體的拮抗作用有關(guān)，右旋氯胺酮對(duì)NMDA 受體的活性是其對(duì)映體的3 ～4 倍[5]。除此之外，氯胺酮還與阿片受體、單胺受體、膽堿受體、煙堿受體和毒扁豆堿受體等結(jié)合位點(diǎn)相互作用。左旋氯胺酮對(duì)阿片受體的親和力僅為右旋氯胺酮的1/2 ～1/3。氯胺酮還可以與鈉通道、L 型鈣通道和鉀通道相互作用而產(chǎn)生其他作用[6], 例如氯胺酮的局部麻醉特性與氯胺酮對(duì)鈉通道的拮抗作用有關(guān)[7]。艾司氯胺酮在麻醉效力方面是外消旋氯胺酮的2 倍[8]。研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后給予亞麻醉劑量的氯胺酮能夠抑制顱腦損傷后IL-6 和TNF-α 的產(chǎn)生, 發(fā)揮抗炎作用，提高ATP 含量，減少自噬蛋白的合成，初步揭示了亞麻醉劑量氯胺酮神經(jīng)保護(hù)的作用機(jī)制[9]。Zou 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)正在發(fā)育過(guò)程中的動(dòng)物使用氯胺酮，則會(huì)使更多的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。艾司氯胺酮的使用劑量比氯胺酮小，清除率比氯胺酮高，所以相比之下艾司氯胺酮的神經(jīng)毒性會(huì)小很多。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量的促炎因子；而有研究表明，艾司氯胺酮可以降低這些炎癥因子的水平，從而產(chǎn)生抗炎作用。Luggya等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)也證實(shí)，在擇期手術(shù)中使用小劑量的艾司氯胺酮可以降低患者的IL-6 水平。

2 艾司氯胺酮的臨床應(yīng)用

2.1 小兒麻醉

小兒各項(xiàng)生理功能的特殊性決定了小兒麻醉需要比成人麻醉更加慎重，尤其在藥物使用劑量方面需要更為嚴(yán)格。艾司氯胺酮可以保持心肺功能的穩(wěn)定，并且緩慢給藥后還可以保留自主呼吸。自此藥上市以來(lái)，大量的研究已證實(shí)其安全性較高，可以用于小兒手術(shù)的麻醉[12]。

2.1.1 麻醉前用藥 劉光等[13]對(duì)行尿道下裂手術(shù)的患兒（觀察組）在麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射艾司氯胺酮0.5mg/kg，結(jié)果顯示觀察組患兒的術(shù)中疼痛評(píng)分顯著低于對(duì)照組，并且觀察組炎癥因子水平顯著下降，不良反應(yīng)較輕，對(duì)其術(shù)后康復(fù)有益。Marhofer 等[14]在研究中將艾司氯胺酮通過(guò)直腸給藥用于小兒麻醉前，結(jié)果顯示，單用艾司氯胺酮組和艾司氯胺酮與咪達(dá)唑侖合用組的麻醉效果沒(méi)有顯著差異，但是單用艾司氯胺酮組的不良反應(yīng)比另外兩組多，可見(jiàn)對(duì)于艾司氯胺酮經(jīng)直腸用于小兒麻醉前還需要進(jìn)行更多的研究。

2.1.2 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜 艾司氯胺酮具有明確的鎮(zhèn)痛作用，其可以促使人體產(chǎn)生一種特殊的麻醉狀態(tài)（即分離麻醉），其促發(fā)這種麻醉狀態(tài)的效果優(yōu)于其他麻醉鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥，且鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)[12]。Koinig 等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)比在兒童骶管內(nèi)和肌肉中注射艾司氯胺酮效果的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在骶管內(nèi)注射艾司氯胺酮比肌注作用時(shí)間更長(zhǎng)，效果更好，注射后血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，且不會(huì)引起呼吸抑制。艾司氯胺酮還可以與局麻藥布比卡因聯(lián)合應(yīng)用于骶管阻滯，鎮(zhèn)痛時(shí)間遠(yuǎn)長(zhǎng)于單獨(dú)使用布比卡因，不會(huì)增加患兒的血壓心率，沒(méi)有任何不良反應(yīng)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)腸套疊需行復(fù)位患兒進(jìn)行鎮(zhèn)靜時(shí)，相比嗎啡組，使用艾司氯胺酮組的鎮(zhèn)靜成功率更高，達(dá)到90%，且復(fù)發(fā)概率低，同時(shí)還可以縮短手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間[17]。Haeseler 等[18]將咪達(dá)唑侖復(fù)合艾司氯胺酮用于小兒磁共振檢查中的鎮(zhèn)靜，結(jié)果顯示鎮(zhèn)靜效果好，患兒的住院時(shí)間縮短，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

2.1.3 急診科的應(yīng)用 Patel 等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，發(fā)現(xiàn)為急診科前臂骨折患兒使用艾司氯胺酮進(jìn)行鎮(zhèn)靜的效果較好，151 例患兒中無(wú)1 例出現(xiàn)不良反應(yīng)。Kuypers 等[20]發(fā)現(xiàn)，兒科患者在急診科進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜（PSA）治療時(shí)最常使用的藥物是艾司氯胺酮，而異丙酚更適合用于年齡大一點(diǎn)兒的患者。

2.2 成人麻醉

2.2.1 全身麻醉 目前已證實(shí)艾司氯胺酮可以安全地用于成人麻醉的誘導(dǎo)和維持中，適用于多類(lèi)手術(shù)。Tu 等[21]將80 例老年患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，觀察組給予艾司氯胺酮(0.5mg/kg) 和異丙酚誘導(dǎo)，對(duì)照組給予舒芬太尼和異丙酚誘導(dǎo)；結(jié)果顯示，艾司氯胺酮更利于老年患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可減輕應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能的恢復(fù)有利。有研究者[22]在心臟手術(shù)中行麻醉誘導(dǎo)之后，為患者靜脈注射艾司氯胺酮75μg/kg,15 分鐘后以1.25μg/kg/min 的速度持續(xù)泵注此藥48 小時(shí)；結(jié)果顯示，術(shù)后患者使用鎮(zhèn)痛藥物的劑量明顯少于安慰劑組，其鎮(zhèn)痛滿意度更高，認(rèn)知功能和鎮(zhèn)靜評(píng)分較好。有研究者[23]在脊柱手術(shù)中為患者靜脈注射艾司氯胺酮0.5mg/kg,然后繼續(xù)為其靜脈滴注此藥0.25mg/kg/h，直到手術(shù)結(jié)束；結(jié)果顯示，術(shù)后1 年艾司氯胺酮組每天使用止痛藥的藥量減少，視覺(jué)模擬評(píng)分較低，患者術(shù)后仍工作的比例高于安慰劑組。

2.2.2 椎管內(nèi)麻醉 有研究[24]表明，艾司氯胺酮能夠以硬膜外輸注的方式用于胸外科手術(shù)中。該研究中，對(duì)照組從切皮開(kāi)始使用0.25% 羅哌卡因，術(shù)中以6mL/h 的速度持續(xù)硬膜外輸注此藥；氯胺酮組使用艾司氯胺酮，以0.25mg/kg/h 的速度硬膜外給藥。結(jié)果顯示，氯胺酮組術(shù)中使用芬太尼的劑量顯著小于對(duì)照組，術(shù)后48 小時(shí)內(nèi)的鎮(zhèn)痛效果也優(yōu)于對(duì)照組，且沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)。Himmelseher 等[25]在研究中將艾司氯胺酮聯(lián)合羅哌卡因硬膜外麻醉應(yīng)用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，對(duì)照組只使用羅哌卡因進(jìn)行硬膜外麻醉，觀察組使用羅哌卡因和艾司氯胺酮（0.25mg/kg）進(jìn)行硬膜外麻醉，術(shù)后都采用羅哌卡因進(jìn)行硬膜外自控鎮(zhèn)痛。研究結(jié)果顯示，兩組在術(shù)中和術(shù)后8 小時(shí)內(nèi)的鎮(zhèn)痛評(píng)分和疼痛程度無(wú)明顯差異，但在術(shù)后24 小時(shí)和48 小時(shí)，聯(lián)合使用羅哌卡因和艾司氯胺酮的患者其疼痛評(píng)分和疼痛程度明顯低于單用羅哌卡因的患者。

2.2.3 神經(jīng)阻滯麻醉 有研究者[26]為接受臂叢神經(jīng)阻滯麻醉的上肢手術(shù)患者在切皮前10 分鐘緩慢靜脈注射艾司氯胺酮0.5mg/kg，結(jié)果顯示，使用艾司氯胺酮的患者術(shù)中的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比安慰劑組更穩(wěn)定，且不抑制呼吸，術(shù)后使用鎮(zhèn)痛藥更少。

2.3 產(chǎn)科麻醉

有研究[27]表明，艾司氯胺酮用于剖宮產(chǎn)手術(shù)中安全有效，對(duì)胎兒和產(chǎn)婦沒(méi)有明顯的不良影響，且不影響母乳喂養(yǎng)。該研究中在進(jìn)行硬膜外麻醉后，先為產(chǎn)婦肌內(nèi)注射艾司氯胺酮0.5mg/kg, 待胎兒出生10 分鐘后再以2μg/kg/min 的速度持續(xù)靜脈注射此藥12 小時(shí)，術(shù)后行嗎啡靜脈注射自控鎮(zhèn)痛。結(jié)果顯示，這些產(chǎn)婦的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無(wú)明顯差異，但其在術(shù)后首次追加嗎啡的時(shí)間明顯更長(zhǎng), 嗎啡消耗總量更少，鎮(zhèn)痛效果更好。

2.4 鎮(zhèn)痛

艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用有目共睹，這可能與艾司氯胺酮可以減輕病人術(shù)后的內(nèi)臟疼痛敏感化有關(guān)[25]。艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果與劑量有關(guān)系，Argiriadou 等[28]將艾司氯胺酮用于腹部手術(shù)，他們將行腹部手術(shù)的病人隨機(jī)分為三組，第Ⅰ組注射生理鹽水作為安慰劑組，第Ⅱ組在術(shù)前給予艾司氯胺酮0.5mg/kg, 第Ⅲ組術(shù)前給予艾司氯胺酮0.5mg/kg, 術(shù)中每隔20min 重復(fù)注射艾司氯胺酮0.2mg/kg。結(jié)果顯示，第Ⅲ組病人術(shù)后追加使用額外鎮(zhèn)痛藥（非甾體抗炎藥）的劑量小于前兩組，其情緒比前兩組更好。Snijdelaar 等[29]研究了前列腺癌根治術(shù)中使用艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果，分別在誘導(dǎo)前5 分鐘靜脈注射0.1mg/kg 艾司氯胺酮（觀察組）或者生理鹽水（對(duì)照組）, 之后持續(xù)泵注2μg/kg/min的艾司氯胺酮或生理鹽水，術(shù)中若有血壓、心率升高超過(guò)基線10% 的情況（表明可能存在鎮(zhèn)痛效果不佳的情況），則通過(guò)靜脈給予嗎啡50mg/kg 來(lái)完善鎮(zhèn)痛，縫皮時(shí)停止泵注艾司氯胺酮或生理鹽水，術(shù)后讓患者使用自控鎮(zhèn)痛泵進(jìn)行鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵里的藥物是艾司氯胺酮和嗎啡或生理鹽水和嗎啡。研究結(jié)果顯示，使用艾司氯胺酮的觀察組其鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于對(duì)照組，并且前者在術(shù)中和術(shù)后48 小時(shí)的嗎啡用量比后者減少約三分之一，可見(jiàn)艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果很好。

2.5 診斷性檢查中的應(yīng)用

將艾司氯胺酮與苯磺酸瑞馬唑侖聯(lián)合用于內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)中，病人鎮(zhèn)痛效果好，蘇醒時(shí)間短，呼吸和循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定[30]。有研究[31]顯示，在宮腔鏡檢查中，丙泊酚復(fù)合艾司氯胺酮組比單獨(dú)丙泊酚組的蘇醒時(shí)間更短，應(yīng)用艾司氯胺酮可減輕術(shù)后宮縮痛，減少丙泊酚用量。小兒MRI 檢查中使用艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的效果好，且安全性較高[32]。

2.6 難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生時(shí)突觸上NMDA 受體進(jìn)行性增加，作為NMDA 受體的拮抗劑，艾司氯胺酮可用于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療[33]。當(dāng)一線和二線藥物治療無(wú)效時(shí)，可以在腦電圖的監(jiān)測(cè)之下使用艾司氯胺酮治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，并且研究顯示在早期使用效果最好[34]。

2.7 抗抑郁

2019 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)艾司氯胺酮鼻噴劑應(yīng)用于難治性抑郁癥的治療。艾司氯胺酮的抗抑郁作用機(jī)制比較復(fù)雜，比較流行的相關(guān)學(xué)說(shuō)首先是艾司氯胺酮對(duì)NMDA 受體的阻斷和AMPA 受體的激活可促進(jìn)腦源性營(yíng)養(yǎng)因子的釋放，從而產(chǎn)生抗抑郁作用；其次是艾司氯胺酮可促進(jìn)突觸的發(fā)生和增強(qiáng)[35]。早在2000 年就有研究表明，靜脈注射氯胺酮可使抑郁癥患者在72 小時(shí)內(nèi)有明顯的癥狀改善[36]。Wang等[37]研究了不同劑量艾司氯胺酮對(duì)宮頸癌患者的抗抑郁作用，結(jié)果顯示，0.5mg/kg 和0.25mg/kg 的艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用和短期的抗抑郁作用比消旋氯胺酮好，且高劑量的療效優(yōu)于低劑量。有研究者[38]在剖宮產(chǎn)手術(shù)中于胎兒娩出后為產(chǎn)婦靜脈注射0.5mg/kg 的艾司氯胺酮（濃度1mg/mL）, 輸注10 分鐘，結(jié)果顯示這些產(chǎn)婦術(shù)后使用鎮(zhèn)痛藥的劑量、術(shù)后3 天和6 周的愛(ài)丁堡產(chǎn)后抑郁量表評(píng)分均低于對(duì)照組。

2.8 慢阻肺和哮喘治療中的應(yīng)用

艾司氯胺酮可以用于COPD 和 哮喘患者氣管插管時(shí)的誘導(dǎo)用藥和維持用藥。慢阻肺患者接受無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)，艾司氯胺酮和咪達(dá)唑侖、異丙酚聯(lián)合鎮(zhèn)靜可以減少患者通氣時(shí)的不適，避免患者的焦慮和躁動(dòng)[34]。

2.9 其他應(yīng)用

艾司氯胺酮麻醉誘導(dǎo)可以安全應(yīng)用于眼科手術(shù)，但會(huì)小幅度地增加眼內(nèi)壓，在患者睜眼的情況下或者對(duì)于有青光眼的患者，最好避免使用艾司氯胺酮。有報(bào)道顯示，艾司氯胺酮會(huì)使甲狀腺功能亢進(jìn)的患者或接受甲狀腺素治療的患者出現(xiàn)高血壓和室上性心動(dòng)過(guò)速，所以這兩類(lèi)患者應(yīng)避免使用艾司氯胺酮[39]。

3 不良反應(yīng)

艾司氯胺酮常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐，血壓心率增加，還有患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)，如頭暈、噩夢(mèng)、多夢(mèng)等，但這些不良反應(yīng)通常與劑量和輸注速度呈正相關(guān)，且大多是自發(fā)可逆的。

4 結(jié)語(yǔ)

艾司氯胺酮在國(guó)外已經(jīng)廣泛應(yīng)用，安全性高，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯胺酮，且不良反應(yīng)較氯胺酮輕。國(guó)內(nèi)在引進(jìn)此藥以后，也在逐漸使用并積累經(jīng)驗(yàn)，希望未來(lái)艾司氯胺酮能在臨床中擁有更好的發(fā)展前景。