大腦能量代謝對老年人認知衰弱影響的研究進展

秦麗 黃婷婷 張丹妹 曹清 劉娟

隨著醫(yī)療科技水平的迅速發(fā)展，健康衰老，而不是衰弱，成為了人們追求的目標[1]。認知衰弱是在排除病理性癡呆癥(AD、血管性癡呆等)的前提下，合并存在輕度認知損害(mild cognitive impairment，MCI)和生理衰弱的老化相關(guān)性疾病，是衰弱的一種亞型[2-3]。認知衰弱對老年人的生理、心理健康以及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重的不良影響，導(dǎo)致失能、死亡的風險增加[4]。雖然近十年來，認知衰弱越來越受到學者們的廣泛關(guān)注，但其具體的發(fā)病機制目前仍未明確。大腦能量代謝與大腦功能密切相關(guān)，充足的能量攝取是維持正常認知功能水平的重要原因。因此，本篇綜述將從大腦能量代謝的角度探討認知衰弱的發(fā)生發(fā)展機制，并為臨床干預(yù)認知衰弱提供新的線索。

1 認知衰弱的定義

2013年，國際營養(yǎng)與衰老學會(International Academy of Nutrition and Aging，IANA)和國際老年病學與老年醫(yī)學協(xié)會(International Association of Gerontology and Geriatrics，IAGG)組成了國際共識小組，第一次提出了認知衰弱的概念，即需符合以下條件：(1)老年人同時存在生理衰弱和MCI(生理衰弱指由Fried在2001年提出的衰弱表型標準，包括不明原因的體質(zhì)量下降、力量下降、感到疲乏、步伐緩慢和活動減少，滿足上述5項中的3項標準即為生理衰弱[5]；MCI指臨床癡呆評估量表的評分等于0.5[6])；(2)排除未來會發(fā)生但目前未能診斷的AD或其他類型癡呆的MCI者[2]。

2 認知衰弱的發(fā)生率及其危害

因為難以確定MCI老年人最終是否會患癡呆癥，所以目前關(guān)于認知衰弱發(fā)生率的報道存在明顯差異。研究顯示，認知衰弱的總體發(fā)生率為0.72%～50.10%：亞洲地區(qū)認知衰弱的發(fā)生率(0.76%～50.10%)較歐美地區(qū)(0.72%～39.70%)略高，而目前我國對于認知衰弱的研究較少，現(xiàn)有報道顯示發(fā)生率為1.6%～27.5%[7-9]。橫斷面調(diào)查及縱向研究都發(fā)現(xiàn)，認知衰弱的老年人發(fā)生失能的風險遠遠高于正常老年人的2倍，并且致殘率、住院風險更高，最終死亡風險也顯著增加了1.8倍[4,7]。因此，認知衰弱是威脅老年人健康的重要疾病，有必要對其發(fā)病機制進行深入的研究。

3 老化時大腦結(jié)構(gòu)和能量代謝的變化

研究表明，65歲以后腦容積每年減少約7 cm3，腦血流量不同程度地減少5%～20%，同時神經(jīng)元結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，包括神經(jīng)元的樹突丟失、髓鞘逐漸喪失、神經(jīng)組織網(wǎng)絡(luò)紊亂以及神經(jīng)血管耦聯(lián)功能減弱[10]。此外，神經(jīng)元內(nèi)微結(jié)構(gòu)也發(fā)生相應(yīng)改變，如線粒體數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)破壞，細胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白、能量代謝的關(guān)鍵酶、細胞膜或核上的受體數(shù)量變少以及功能下降[11-12]。除了神經(jīng)元發(fā)生老化性改變外，老年人大腦中的突觸、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體也相應(yīng)減少。雖然神經(jīng)元能代償性形成新的突觸，但其丟失速率遠遠大于新生速率[13]。因此，老化時神經(jīng)元細胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)、突觸結(jié)構(gòu)、突觸間神經(jīng)遞質(zhì)等均發(fā)生顯著改變，使腦組織攝取能量的能力下降，進而導(dǎo)致大腦能量供應(yīng)不足[11]。18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，相較于年輕大腦，老化的大腦需要消耗更多的能量來募集更多的神經(jīng)元以執(zhí)行日常生活工作功能[11-12]。即便如此，研究者發(fā)現(xiàn)在認知健康的老年人中，大腦的攝取葡萄糖供能仍比健康成年人少9%；而MCI的老年人大腦的葡萄糖攝取率更低，比健康成年人低12%[12]。總之，老化時大腦的結(jié)構(gòu)和能量代謝都會發(fā)生相應(yīng)的改變，導(dǎo)致其功能下降，而當大腦發(fā)生病理變化時，其結(jié)構(gòu)和能量代謝的改變會更加顯著，并且對其功能產(chǎn)生不可逆的損害。

4 大腦能量代謝與認知功能

研究發(fā)現(xiàn)，雖然人腦質(zhì)量僅占體質(zhì)量的2%，但靜息時其耗氧量占全身耗氧總量的20%～25%，因而大腦是能量代謝的關(guān)鍵器官[11]。神經(jīng)元是大腦功能的基本單位，主要利用葡萄糖供能，饑餓時主要利用酮體供能，但也可以利用乳酸、脂肪酸等能源物質(zhì)供能。人腦每天消耗約91 g葡萄糖，通過FDG-PET發(fā)現(xiàn)，在認知健康的年輕人中，葡萄糖通過三羧酸循環(huán)為大腦提供了約95%的能量[12]。但是，大腦中的葡萄糖儲備僅能滿足其幾分鐘的能量需求，當葡萄糖不足以滿足大腦能量需要時，乳酸和酮體作為替代的能源物質(zhì)為其供能[12,14]。突觸是神經(jīng)元之間功能活動聯(lián)系及信息傳遞的關(guān)鍵部位，包括興奮性突觸和抑制性突觸。興奮性突觸和抑制性突觸均需要充足的能量供給，因此神經(jīng)元攝取的大部分能量都用于突觸間信號傳遞[15]。其中，80%～85%的能量由興奮性神經(jīng)元通過Na+/K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶消耗利用，其余15%～17%的能量則由抑制性神經(jīng)元和其他細胞消耗利用，極小部分能量用于生物合成[11,15]。

目前研究證實，大腦能量代謝與認知功能緊密相關(guān)。小鼠研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細胞的糖原動員能力與其大腦的長期記憶有關(guān)[16]。而另外一種能源物質(zhì)——乳酸可增強海馬神經(jīng)元合成、突觸和記憶形成，從而改善認知功能[14]。相反，當?shù)脱菚r，腦能量缺乏，神經(jīng)毒性蛋白堆積，導(dǎo)致突觸丟失、神經(jīng)元死亡，使大腦認知功能下降[15,17]。此外，在PD、AD的發(fā)生進程中，大腦炎癥狀態(tài)致使神經(jīng)元能量代謝相對缺乏，從而導(dǎo)致認知功能障礙[18-19]。因此，大腦能量代謝與認知功能密切相關(guān)。

5 大腦能量代謝與神經(jīng)退行性疾病(NDAs)的關(guān)系

事實上，目前研究已證實，大腦能量代謝異常是老年NDAs發(fā)生發(fā)展的重要原因[12,20]。

5.1 AD AD發(fā)生時，不僅神經(jīng)元主動攝取能源物質(zhì)的能力顯著下降，而且參與三羧酸循環(huán)的線粒體結(jié)構(gòu)紊亂、關(guān)鍵酶活性下降，致使大腦攝取和利用能量的能力顯著受損[21]。另外一方面，作為神經(jīng)元能量的“輔助庫”——星形膠質(zhì)細胞的支持能力下降，使神經(jīng)元興奮性、突觸可塑性下降，氧化應(yīng)激過度激活、神經(jīng)毒性蛋白蓄積，從而促進AD的發(fā)生[16,22-23]。最近甚至有研究發(fā)現(xiàn)，在AD的臨床前期，內(nèi)嗅區(qū)域能量代謝低下是認知功能下降的獨立預(yù)測因素，這可以作為AD早期定位診斷的標志[24-25]。也有學者提出，由于神經(jīng)元糖代謝受損，導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元死亡，最終導(dǎo)致AD[26]。

5.2 血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI) VCI發(fā)生的根本原因是各種病因引起的血管病變所導(dǎo)致的腦組織缺血、出血或遞質(zhì)環(huán)路的損害[27]。實際上，血管是能量運輸?shù)耐ǖ?，當VCI發(fā)生時，腦血流量減少，神經(jīng)血管單位(包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞和周細胞)遭到嚴重破壞，腦血流調(diào)節(jié)、血腦屏障(BBB)交換、免疫監(jiān)測、營養(yǎng)支持和止血平衡的功能都顯著下降，從而使得供給神經(jīng)元的能量降低，腦組織結(jié)構(gòu)發(fā)生相應(yīng)改變，出現(xiàn)認知功能障礙[12,28]。

5.3 其他NDAs 最近有科學家發(fā)現(xiàn)，多巴胺能神經(jīng)元的線粒體損傷會使小鼠大腦神經(jīng)元能量代謝不足，產(chǎn)生類似人類PD的癥狀[29]。人體研究也證實，PD病人神經(jīng)元中線粒體復(fù)合物Ⅰ活性降低30%～40%，導(dǎo)致能量供應(yīng)不足，多巴胺釋放減少，促進PD的發(fā)生發(fā)展[29]。另外，研究人員發(fā)現(xiàn)，亨廷頓病(Huntington disease，HD)病人大腦神經(jīng)元的葡萄糖攝取、糖酵解和氧化磷酸化水平均降低，這也可能是HD發(fā)生的原因之一[30]。

總之，在NDAs還未達到臨床診斷的早期階段，大腦能量代謝即開始下降。反之，大腦能量代謝下降會導(dǎo)致大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)的退行性改變，使其功能受損,進一步導(dǎo)致NDAs的發(fā)生發(fā)展。因此，NDAs和大腦能量代謝降低兩者互為因果，形成惡性循環(huán)。

6 大腦能量代謝與認知衰弱的關(guān)系

目前大部分的文獻主要研究大腦能量代謝在MCI中的作用，而MCI包含了認知衰弱和NADs早期兩種疾病狀態(tài)；由于認知衰弱是一個較新的概念，目前尚無文獻明確MCI僅僅是認知衰弱而不是NADs早期時的大腦能量代謝的改變，所以我們從已有更廣泛研究的NDAs與大腦能量代謝的關(guān)系的角度來分析和推理大腦能量代謝與認知衰弱的可能關(guān)系。根據(jù)現(xiàn)有報道，MCI病人的大腦能量代謝下降，而大腦能量缺乏又會進一步導(dǎo)致認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展。所以我們推測，認知衰弱和大腦能量代謝的關(guān)系與NADs和大腦能量代謝的關(guān)系相似，都是相互促進、互為因果的關(guān)系；與之不同的是，認知衰弱可能主要呈現(xiàn)的是能量代謝下降導(dǎo)致的MCI，而并不會出現(xiàn)NADs所特有的病理特征[12,31-32]。

7 從大腦能量代謝的角度干預(yù)認知衰弱

目前尚無指南或?qū)＜夜沧R建議從大腦能量代謝的角度干預(yù)認知衰弱，大多是從行為、生活方式的改變來對MCI病人進行干預(yù)。但我們有理由認為大腦能量代謝可能是認知衰弱干預(yù)的重要靶點。

7.1 運動鍛煉 首先，眾所周知，運動導(dǎo)致的乳酸增加可為大腦神經(jīng)元提供能量底物，從而顯著改善記憶功能。其次，動物研究發(fā)現(xiàn)，僅僅1個月的運動就可以使久坐不動的老年鼠的大腦神經(jīng)元及其膠質(zhì)細胞的數(shù)量顯著增加，使其認知功能得到改善[33]。此外，運動鍛煉還可以增強神經(jīng)元突觸的可塑性、減少炎癥反應(yīng)、保護神經(jīng)元，從而提高執(zhí)行能力和注意力。因此，運動鍛煉可以通過改善大腦能量代謝進而提高認知功能水平。目前公認，中高等強度的運動益處更大，但對于認知衰弱的運動治療尚缺乏個體化的運動處方建議[34]。

7.2 生酮飲食 酮體是大腦能量代謝的主要備用能源之一。研究發(fā)現(xiàn)，在禁食12 h后，血酮濃度僅為0.1～0.2 mmol/L，提供了大腦能量需求的3%～5%；但當禁食3～4 d時，血酮濃度可高達5～6 mmol/L，提供了50%以上的大腦能量需求[11-12]。多項研究證實，生酮飲食可以通過增加能量代謝底物，改善MCI、AD和PD的認知功能[12,35]。因此，生酮飲食可能是干預(yù)認知衰弱的一種重要手段。

7.3 改善線粒體功能 線粒體是大腦細胞內(nèi)能量代謝的“發(fā)電站”?；瘜W合成的三環(huán)吡喃酮中的一種——CP2，可以通過促進線粒體的生物合成，改善大腦能量代謝狀態(tài)，從而提高轉(zhuǎn)基因AD小鼠的認知和行為能力[36]。因此，CP2可能成為預(yù)防認知衰弱的一種藥物。

8 展望

隨著年齡增長，大腦能量代謝逐漸下降，使大腦功能紊亂，進一步導(dǎo)致認知衰弱的發(fā)生發(fā)展。因此，通過改善大腦能量代謝可以有效地預(yù)防及治療認知衰弱。目前對大腦能量代謝的研究主要集中于衰老、MCI和NADs，但這也為我們探索認知衰弱的發(fā)生發(fā)展提供了新的方向。未來的研究需要進一步闡明大腦能量代謝和認知衰弱之間的詳細機制，以大腦能量代謝為著手點，為遏制認知衰弱的發(fā)生發(fā)展提供新的、有效的治療策略。