甘草酸及其制劑抗新冠感染作用機(jī)制研究進(jìn)展

高曉黎， 王子航， 單 宇， 謝湘云,2， 常占瑛,2， 王 梅

(1新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院； 2新疆及中亞特色醫(yī)藥資源教育部工程研究中心； 3新疆天然藥物活性組分與釋藥技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 烏魯木齊 830017)

2019年12月，中國(guó)湖北省武漢市報(bào)告了不明微生物引起的病毒性肺炎。2020年1月3日，中國(guó)國(guó)家病毒疾病控制和預(yù)防研究所(IVDC)的科學(xué)家通過(guò)結(jié)合Sanger測(cè)序、Illumina測(cè)序和納米孔測(cè)序鑒定出新的人類感染冠狀病毒[1]。國(guó)際病毒分類委員會(huì)將該病毒命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2(Severeacute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[2]，世界衛(wèi)生組織將其引起的肺炎定義為Corona Virus Disease 2019 簡(jiǎn)稱 COVID-19[3]。由于 COVID-19具有較強(qiáng)的傳染性并造成較大范圍的傳播，世界衛(wèi)生組織宣布新冠肺炎構(gòu)成國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件[4]。2022年12月26日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布公告，將新型冠狀病毒肺炎更名為新型冠狀病毒感染，簡(jiǎn)稱新冠感染。

以中藥甘草中活性成分三萜類化合物為主藥研發(fā)上市的制劑，主要有甘草甜素片、復(fù)方甘草酸苷片、復(fù)方甘草酸苷注射液、復(fù)方甘草酸單銨S注射液以及對(duì)其分離α單體為主成分的甘草酸二銨腸溶膠囊和異甘草酸鎂注射液等。由于甘草酸類制劑具有抗炎癥作用、免疫調(diào)節(jié)作用(對(duì)T細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)作用；對(duì)γ干擾素的誘導(dǎo)作用；活化NK細(xì)胞作用；促進(jìn)胸腺外T淋巴細(xì)胞分化作用)、對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝細(xì)胞損傷的抑制作用，甘草酸苷有抑制由四氯化碳所致的肝細(xì)胞損傷作用、抑制病毒增殖和對(duì)病毒的滅活等藥理作用，在2003 年曾作為治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS)有效藥物參與臨床的治療。Cinatl等[5]分離了德國(guó)法蘭克福大學(xué)臨床中心SARS患者的冠狀病毒，體外對(duì)比分析了利巴韋林、6-氮尿苷、吡唑呋喃菌素、麥考酚酸和甘草酸苷抗嚴(yán)重急性呼吸綜合征樣冠狀病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)活性，結(jié)果顯示甘草酸苷能夠顯著抑制SARS-CoV復(fù)制，且在病毒復(fù)制早期能抑制病毒吸附和侵入宿主細(xì)胞，其抗SARS-CoV活性最強(qiáng)。

2003年SARS疫情之后國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)甘草酸苷用于SARS-CoV及其他病毒的有效性與抗病毒機(jī)制開(kāi)展了研究，邱振寧對(duì)此發(fā)表綜述[6]。根據(jù)這些研究基礎(chǔ)，2020年楊磊等[7]進(jìn)行了“復(fù)方甘草酸苷治療新型冠狀病毒肺炎的可行性分析”的研究。2020年4月，中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)特組織臨床和藥學(xué)專家，參考國(guó)內(nèi)外最新的診療方案和研究成果，并結(jié)合國(guó)內(nèi)各地新冠感染患者的救治經(jīng)驗(yàn)，制定出《新型冠狀病毒肺炎臨床合理用藥專家共識(shí)》中指出口服甘草酸二銨+維生素C可用來(lái)防治新冠感染導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴[8]?？哲娷娽t(yī)大學(xué)西京醫(yī)院重癥醫(yī)療隊(duì)建議“新冠感染合并急性肝損傷時(shí)可使用甘草酸類制劑抗炎保肝”[9]。與此同時(shí)，新冠感染疫情發(fā)生以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)甘草酸及其相關(guān)制劑抗新冠感染的作用機(jī)制開(kāi)展了一系列研究，以期從天然產(chǎn)物中尋找有效的治療藥物，為甘草酸類藥物制劑治療新冠感染提供理論依據(jù)。

1 SARS-CoV-2分子生物學(xué)特點(diǎn)

SARS-CoV-2屬于 β- 冠狀病毒[10]，單鏈基因組RNA為29 891個(gè)核苷酸，編碼9 860個(gè)氨基酸，G+C含量為38%，其基因組包含兩個(gè)非翻譯區(qū)和一個(gè)編碼多蛋白的長(zhǎng)開(kāi)放閱讀框(Open Reading Frame，ORF)，并按照5’-復(fù)制酶-3’的順序排列[11]。ORF1a和ORF1b兩個(gè)主要ORF與核糖體框架移位重疊，包含基因組的三分之二，分別翻譯為多聚蛋白pp1a和pp1ab[12]，這些多聚蛋白經(jīng)病毒蛋白酶加工，產(chǎn)生非結(jié)構(gòu)蛋白(Nonstructural，Nsps)，Nsp1 至 Nsp16[13]。Nsps 和一些宿主因子在雙膜囊泡內(nèi)形成復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，是病毒基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的中心樞紐[14]。其余三分之一的基因組具有重疊的ORF，編碼四種主要結(jié)構(gòu)蛋白：棘突蛋白(S)、膜蛋白(M)、包膜蛋白(E)和核衣殼蛋白(N)，以及一些輔助蛋白[15]。在病毒感染期間，SARS-CoV-2通過(guò)S蛋白與人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiotensinconverting enzyme 2，ACE2)結(jié)合介導(dǎo)包膜與宿主細(xì)胞膜直接融合，將其基因組注射到宿主細(xì)胞中[16]。進(jìn)入宿主細(xì)胞后，SARS-CoV-2未被包覆的向?qū)NA釋放到宿主細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中，并由宿主核糖體翻譯。翻譯產(chǎn)物的多聚蛋白pp1a和pp1ab被病毒蛋白酶PLpro和Mpro蛋白水解成Nsp1-16并在宿主細(xì)胞內(nèi)形成RTC進(jìn)行復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，RNA(+)鏈?zhǔn)紫葟?fù)制到RNA(-)鏈，然后負(fù)鏈用于復(fù)制到RNA(+)鏈以進(jìn)行新病毒粒子組裝或轉(zhuǎn)錄亞基因組mRNAs，這些亞基因組mRNA被翻譯成結(jié)構(gòu)蛋白S、M、E、N和輔助蛋白。S、M和E蛋白進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，N蛋白附著在基因組RNA(+)鏈上，產(chǎn)生核蛋白復(fù)合物[17]。核蛋白復(fù)合物和結(jié)構(gòu)蛋白移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體中間區(qū)，病毒粒子在那里以小囊泡的形式聚集、成熟并從高爾基體萌發(fā)。這些囊泡進(jìn)入宿主細(xì)胞膜，通過(guò)胞吐作用釋放到細(xì)胞外區(qū)域。釋放的病毒粒子感染一組新的細(xì)胞，導(dǎo)致疾病進(jìn)展[18]。

2 新冠感染病理生理特點(diǎn)

新冠感染的癥狀與普通感冒相似，包括發(fā)燒、咳嗽和呼吸急促[19]，感染可導(dǎo)致肺炎， 《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》中論述“嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)、膿毒血癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等”[20]。

2.1 肺部病理特征新冠感染病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，雙肺纖維樣肺泡損傷與細(xì)胞黏液樣滲出物有關(guān)。右肺顯示明顯的肺細(xì)胞脫落和透明膜形成，提示ARDS。左肺組織表現(xiàn)為肺水腫伴透明膜形成，提示早期ARDS。雙肺間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)以淋巴細(xì)胞為主的單核細(xì)胞浸潤(rùn)。肺泡內(nèi)可見(jiàn)多核合胞體細(xì)胞，肺細(xì)胞不典型增大，其特征為細(xì)胞核大，嗜兩性顆粒細(xì)胞質(zhì)，核仁突出，提示病毒性細(xì)胞病變樣改變[21]。

2.2 新冠感染導(dǎo)致ARDSARDS是一種危及生命的肺部疾病，阻止足夠的氧氣進(jìn)入肺部和循環(huán)，導(dǎo)致大多數(shù)呼吸系統(tǒng)疾病和急性肺損傷的死亡[22]，在人類SARS-CoV-2感染的致命病例中，個(gè)體表現(xiàn)出需要機(jī)械通氣的嚴(yán)重呼吸窘迫，組織病理學(xué)結(jié)果也支持ARDS[23]。

2.3 免疫功能障礙在重癥新冠感染患者中，嗜酸性粒細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少以及 CD4+和 CD8+T 細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的嚴(yán)重降低是一個(gè)共同特征[24]。在感染后幾天內(nèi)幾乎普遍檢測(cè)到病毒特異性IgM、IgG和IgA以及中和IgG抗體所證明觸發(fā)強(qiáng)烈的體液免疫反應(yīng)[25]。

2.4 細(xì)胞因子風(fēng)暴SARS-CoV-2引起的組織損傷導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的過(guò)度分泌和其他促炎細(xì)胞(如粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)的募集，這導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌和白細(xì)胞募集形成“瀑布效應(yīng)”，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，稱為巨噬細(xì)胞激活綜合征或繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥，俗稱細(xì)胞因子風(fēng)暴(Cytokine storm，CS)[26]。感染SARS-COV-2的患者血漿中出現(xiàn)以下情況：IL-1、IL-1RA、IL-7、IL-8、IL-10、IFN-γ、MCP-1、MIP-1α、G-CSF和TNF-α[27]，這些細(xì)胞因子升高的水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。CS通過(guò)多途徑介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

3 抗新冠感染的治療藥物

3.1 莫諾拉韋莫諾拉韋(Molnupiravir)由默沙東公司(默克)與Ridgeback生物治療公司共同開(kāi)發(fā)。是一款廣譜抗病毒藥物。最初是針對(duì)委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒而開(kāi)發(fā)，后來(lái)被用于流感病毒、呼吸道輪狀病毒等多種病毒的治療。Molnupiravir的作用機(jī)制不是直接消滅或抑制病毒，而是誘導(dǎo)病毒RNA聚合酶和自己結(jié)合，進(jìn)行錯(cuò)誤復(fù)制(突變)，最終合成沒(méi)有感染性的假病毒。該藥物的作用機(jī)制決定了其需要在感染早期服用，才能取得較好的效果[28]。2022年12月29日，國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批，附條件批準(zhǔn)默沙東公司新冠病毒治療藥物莫諾拉韋膠囊(商品名稱：利卓瑞/LAGEVRIO)進(jìn)口注冊(cè)。莫諾拉韋是口服小分子新冠病毒治療藥物，能夠降低輕中度新冠感染患者的住院率及病死率[29]。

3.2 奈瑪特韋-利托那韋輝瑞開(kāi)發(fā)的奈瑪特韋-利托那韋(商品名：Paxlovid)已在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得了治療新冠感染的緊急使用授權(quán)。Paxlovid是由利托那韋和奈瑪特韋組成的復(fù)合藥。利托那韋早就是一種抗艾滋病藥物，能夠破壞病毒中酶的正常功能，使病毒無(wú)法完成組裝和釋放。而奈瑪特韋則是新冠病毒主要蛋白酶Mpro的擬肽類抑制劑，能夠讓Mpro無(wú)法處理多蛋白前體，從而抑制新冠病毒在人體內(nèi)的增殖[30]。Paxlovid被證明可降低輕中度新冠感染患者的住院風(fēng)險(xiǎn)與重癥新冠感染患者的死亡率[31]。

3.3 阿茲夫定2021年，阿茲夫定(Azvudine)作為抗艾滋病藥物獲批上市。2022年7月，阿茲夫定獲得國(guó)家藥監(jiān)局緊急附加條件批準(zhǔn)，成為中國(guó)緊急批準(zhǔn)授權(quán)使用的國(guó)產(chǎn)抗新冠口服藥。阿茲夫定的作用機(jī)制和Molnupiravir相似，都是通過(guò)“誘騙”RNA病毒與自己結(jié)合來(lái)抑制病毒的復(fù)制[32]。Paxlovid以及阿茲夫定目前在中國(guó)臨床一線的用途主要有兩個(gè)：一是對(duì)高危人群進(jìn)行干預(yù)用藥，二是用于重癥、危重癥感染者的抗病毒治療。

3.4 VV116VV116 是我國(guó)自主研發(fā)的對(duì) SARS-CoV-2 具有強(qiáng)效活性的口服抗病毒藥，屬于 SARS-CoV-2的RNA復(fù)制酶小分子抑制劑。在III期臨床試驗(yàn)中VV116在持續(xù)臨床康復(fù)時(shí)間、臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間、新冠病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間均非劣于奈瑪特韋-利托那韋，且不良事件更少[33]。

3.5 羥氯喹羥氯喹具有廣譜抗病毒作用，并具有調(diào)節(jié)免疫的 功能，可以顯著下調(diào)多種炎癥因子的表達(dá)[34]。已在臨床用于抗新冠病毒的治療。但長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致嚴(yán)重錐體外系反應(yīng)、抑制竇房結(jié)、心律失常等副作用[35]。

3.6 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)效抗炎與免疫抑制作用，可能會(huì)降低新冠感染患者的死亡率，常用于患者氧合指標(biāo)惡化或出現(xiàn)ARDS癥狀[36]。但其使用具有一定的爭(zhēng)議，較大劑量的糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生的免疫抑制作用會(huì)延緩機(jī)體清除新冠病毒并產(chǎn)生糖尿病、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。

3.7 托珠單抗新冠重癥感染患者可能會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴，促炎性細(xì)胞因子IL-6的生成可能是導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的重要途徑[37]。IL-6拮抗劑托珠單抗可用于IL-6水平升高的重癥患者。但其具有嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括致死性的超敏反應(yīng)，且有活動(dòng)性結(jié)核感染者禁用[38]。

4 甘草酸及其制劑抗新冠感染作用機(jī)制

甘草酸及其制劑可通過(guò)直接作用SARS-CoV-2產(chǎn)生良好的抗病毒作用；也可通過(guò)靶向宿主產(chǎn)生抗炎、類皮質(zhì)激素樣作用和免疫調(diào)節(jié)作用，抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，緩解免疫損傷導(dǎo)致的ARDS。

4.1 甘草酸及其制劑抗SARS-CoV-2作用機(jī)制

4.1.1 阻斷S蛋白 運(yùn)用表面等離子共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)甘草酸對(duì)SARS-CoV-2的S1亞單位表現(xiàn)出高度親和力并具有濃度依賴性，表明甘草酸可能通過(guò)影響S蛋白與人 ACE2 蛋白之間的相互作用而具有潛在的抗SARS-CoV-2活性。通過(guò)納米比特技術(shù)發(fā)現(xiàn)甘草酸在低濃度下破壞了SARS-CoV-2 S-RBD/ACE2的相互作用，表明甘草酸能有效抑制 SARS-CoV-2 S-RBD/ACE2相互作用[39]，并且甘草酸阻斷S蛋白結(jié)合超過(guò)95%[40]。甘草酸在Vero E6細(xì)胞中抑制了SARS-CoV-2的復(fù)制，并在高劑量時(shí)不表現(xiàn)出細(xì)胞毒性[41]。

4.1.2 調(diào)節(jié)跨膜絲氨酸蛋白酶2 跨膜絲氨酸蛋白酶2(Transmembrane protease serine 2，TMPRSS2)可以切割SARS-CoV-2的S蛋白，促進(jìn)SARS-CoV-2與細(xì)胞膜的融合[42]。甘草酸可以抑制TMPRSS2的表達(dá)[43]，阻止SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞。

4.1.3 結(jié)合Nsp-15 通過(guò)分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)甘草酸與SARS-CoV-2的Nsp-15內(nèi)切核糖核酸酶的結(jié)合位點(diǎn)有強(qiáng)相互作用[44]，推測(cè)甘草酸可抑制SARS-CoV-2的 復(fù)制。

4.1.4 結(jié)合ACE2 Sessu等[45]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用分子對(duì)接技術(shù)預(yù)測(cè)了甘草酸在SARS-CoV-2刺突蛋白受體結(jié)構(gòu)域處有效結(jié)合，且在ACE2結(jié)合界面表現(xiàn)相似的結(jié)合親和力，結(jié)果表明甘草酸可用于制定抗SARS-CoV-2的輔助療法。中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)[46]發(fā)現(xiàn)甘草酸苷具有能與 ACE2 的分子結(jié)合從而抑制SARS-CoV 和SARS-CoV-2入侵細(xì)胞的潛能，因其可減輕CS、預(yù)防ARDS和多臟器損傷而減少炎癥性疾病重癥化，而且還具有抗病毒潛能，建議將甘草甜素嘗試用于新型冠狀病毒感染的治療。

4.2 甘草酸及其制劑靶向宿主抗新冠感染作用機(jī)制

4.2.1 抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用 甘草酸可明顯抑制脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的ARDS中IL-1β、MCP-1、COX2、HMGB1等炎癥因子的產(chǎn)生，并通過(guò)上調(diào)ACE2和抑制caveolin-1/NF-κB 信號(hào)通路減輕ARDS[47]。甘草酸能夠顯著減輕肺損傷，并減少了LPS誘導(dǎo)的炎癥因子TNF-α、IL-1β和HMGB1的產(chǎn)生。甘草酸誘導(dǎo)的自噬表現(xiàn)為通過(guò)上調(diào)LC3-II/I和Beclin-1的蛋白水平并下調(diào)SQSTM1/P62來(lái)增加自噬體的數(shù)量。通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR通路相關(guān)的自噬抑制ARDS炎癥因子的產(chǎn)生[48]。HMGB1是炎癥過(guò)程中重要的細(xì)胞外介質(zhì)，并且能夠調(diào)節(jié) ACE2 受體的表達(dá)，對(duì)SARS-CoV-2 進(jìn) 入 宿 主 細(xì) 胞 有 重 要 作 用 ，并 且HMGB1 是炎癥的報(bào)警分子[49]。甘草酸作為 HMGB1的天然抑制劑，能夠直接與HMGB1結(jié)合抑制其細(xì)胞因子活性[50]。在氣管內(nèi)LPS給藥之前用甘草酸單銨預(yù)處理顯著降低肺組織濕干重比、支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中的總白細(xì)胞數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比，并以劑量依賴性方式降低肺組織中的髓過(guò)氧化物酶活性。用甘草酸單銨預(yù)處理也顯著提高了超氧化物歧化活性并誘導(dǎo)了BALF中的丙二醛含量，抑制了肺組織中的環(huán)磷酸腺苷磷酸二酯酶活性的增加。此外，它可以上調(diào)ARDS肺組織中白細(xì)胞介素IL-10的水平，下調(diào)TNF-α的水平。這些結(jié)果表明，甘草酸單銨對(duì)LPS誘導(dǎo)的ARDS的抗炎作用是由于其抑制cAMP-PDE活性、氧化應(yīng)激及其對(duì)細(xì)胞因子作用的調(diào)節(jié)的能力。因此，使用甘草酸單銨有利于治療ARDS[51]。LPS在細(xì)胞中誘導(dǎo)TLR2上調(diào)，TLR2過(guò)表達(dá)激活TLR信號(hào)通路促進(jìn)ARDS。甘草酸處理后，TLR2的表達(dá)降低。此外，還發(fā)現(xiàn)ARDS小鼠的炎癥細(xì)胞數(shù)量、膠原沉積、MIP-2、KC、IL-4、IL-6、GM-CSF 和IFN-γ表達(dá)增加，而甘草甜素可改善這種情況[52]。

4.2.2 保肝與保護(hù)細(xì)胞膜作用 甘草酸苷通過(guò)阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平，保護(hù)肝細(xì)胞膜，具有保肝降酶作用[53]。通過(guò)對(duì)復(fù)方甘草酸苷臨床治療SARS分析的結(jié)果表明，甘草酸苷因具有糖皮質(zhì)激素的功能，其可產(chǎn)生保護(hù)細(xì)胞膜的作用，具有保肝降酶的作用[54-55]。Kroes等人實(shí)驗(yàn)表明甘草酸苷可以促進(jìn)肝細(xì)胞再生，是肝細(xì)胞的保護(hù)劑[56]。

4.3 甘草酸類制劑在抗新冠感染中的臨床應(yīng)用2020年初武漢新冠感染疫情初期，武漢大學(xué)藥學(xué)院專家采用已上市甘草酸制劑對(duì)居家隔離治療的患者進(jìn)行嘗試性救助。復(fù)方甘草酸苷片(每片含甘草酸單銨鹽(以甘草酸苷計(jì))25 mg、甘氨酸25 mg、DL-甲硫氨酸25 mg)曾在新疆新冠定點(diǎn)診療醫(yī)院用于新冠感染的臨床治療，特別是對(duì)并發(fā)肝損傷患者的治療發(fā)揮了協(xié)同抗病毒作用，替代或減少激素使用(緩解炎癥風(fēng)暴)的作用。根據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心官網(wǎng)公開(kāi)信息，甘草酸二銨腸溶膠囊聯(lián)用維生素C片在治療新型冠狀病毒肺炎的有效性和安全性的臨床研究，已完成臨床試驗(yàn)注冊(cè)備案登記[57]。

在近三年抗擊新冠感染的過(guò)程中，將甘草制劑運(yùn)用于臨床治療已被多篇文獻(xiàn)報(bào)道。周外民等將甘草酸二銨用于治療新冠感染，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明甘草酸可降低肝損傷不良反應(yīng)[58]。李璐等[59]將新冠感染合并肝功能異?；颊叻譃橛^察組與對(duì)照組。觀察組患者出現(xiàn)肝功能異常后使用甘草酸二銨治療，對(duì)照組患者使用其他保肝藥治療，所有患者均按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)甘草酸二銨治療新冠感染合并肝功能異?；颊呖捎行б种苹颊叩难装Y反應(yīng)并保肝。何蓉會(huì)等[60]使用甘草酸二銨聯(lián)合抗病毒治療了重癥新冠感染患者。廣西地區(qū)新冠感染定點(diǎn)醫(yī)院采用阿比多爾聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊治療新冠感染[61]。Elsersy等通過(guò)對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)聚維碘酮和甘草酸鼻腔口腔聯(lián)合噴霧劑可加速新冠感染患者在疾病早期的實(shí)驗(yàn)室和臨床恢復(fù)，并減少病毒的家庭傳播[62]。Gomma等將甘草酸聯(lián)合乳香酸治療新冠感染輕中度患者取得顯著療效[63]。武漢市第三醫(yī)院對(duì)349例新冠感染患者給予甘草酸二銨或者異甘草酸鎂輔助治療，發(fā)現(xiàn)其能抑制炎癥反應(yīng)，預(yù)防肺纖維化，延遲器官損傷[64]。王濤等[65]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用異甘草酸鎂注射液與甘草酸二銨腸溶膠囊，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合甘草酸制劑可縮短新冠感染患者臨床癥狀持續(xù)時(shí)間。孫信林等[66]對(duì)新冠感染患者給予甘草酸二銨腸溶膠囊預(yù)防性保肝治療，發(fā)現(xiàn)甘草酸二銨對(duì)新冠感染患者的肝功能具有保護(hù)作用。劉積慶等[67]給予危重型新冠感染致肝損傷患者異甘草酸鎂注射液，發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂注射液在危重型新冠感染致肝損傷患者中療效明顯。Liu等[68]給予189名新冠感染合并肝損傷的患者甘草酸二銨與異甘草酸鎂，發(fā)現(xiàn)其在改善肝功能、抑制炎癥、增強(qiáng)免疫方面具有顯著療效。

5 討論

綜上所述，甘草酸類制劑通過(guò)靶向病毒與宿主，發(fā)揮多重機(jī)制，治療早期新冠感染。已上市的甘草酸藥物制劑在國(guó)內(nèi)外抗擊新冠疫情中已獲得寶貴的臨床“人用經(jīng)驗(yàn)”，有必要開(kāi)展復(fù)方甘草酸苷片等甘草酸類制劑治療新冠感染的系統(tǒng)規(guī)范的臨床研究，為規(guī)范臨床應(yīng)用方案提供依據(jù)。