肝纖維化的中西醫(yī)結(jié)合診治進(jìn)展

張雪萍， 尚小飛， 李秀惠

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心， 北京 100069

肝纖維化是指由多種病因?qū)е碌穆愿闻K疾病發(fā)展過(guò)程中，肝細(xì)胞被反復(fù)破壞后再生，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在肝臟彌漫性過(guò)度沉積與異常分布，引發(fā)肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生、肝臟匯管區(qū)和小葉內(nèi)結(jié)締組織增生和沉積，其實(shí)質(zhì)是肝臟對(duì)慢性損傷的病理性自我修復(fù)反應(yīng)。如果肝纖維化沒(méi)有得到治療和控制，最終將導(dǎo)致肝功能減退、門靜脈高壓，甚至發(fā)展為肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病[1-2]。因此，肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵步驟和影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。

目前，世界范圍內(nèi)肝纖維化的發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者身體健康，造成巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)損失[3]。但迄今為止，尚無(wú)治療肝纖維化的特效藥。中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化被認(rèn)為是控制肝纖維化發(fā)生發(fā)展的有效路徑，針對(duì)乙型肝炎患者肝纖維化的“雙抗”治療也已成為專家共識(shí)[4]。為更好的了解肝纖維化的中西醫(yī)結(jié)合研究進(jìn)展，筆者從中醫(yī)、西醫(yī)兩方面探討肝纖維化的發(fā)病機(jī)制、診斷方法和治療路徑，為中西醫(yī)結(jié)合防治肝纖維化的臨床應(yīng)用提供思路。

1 肝纖維化的發(fā)病機(jī)制

1.1 西醫(yī)的發(fā)病機(jī)制 肝纖維化是由病毒性肝炎、酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎和膽汁淤積性肝病等多種病因?qū)е碌穆愿闻K疾病共同病理過(guò)程，其實(shí)質(zhì)是細(xì)胞過(guò)度分泌細(xì)胞因子、活性氧、趨化因子和生長(zhǎng)因子等刺激肝星狀細(xì)胞(HSC)，促進(jìn)其合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，進(jìn)而產(chǎn)生纖維瘢痕，導(dǎo)致肝臟組織結(jié)構(gòu)異常改變，最終形成肝纖維化。其中，HSC的持續(xù)激活是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。當(dāng)肝毒性藥物、氧化應(yīng)激信號(hào)等刺激因子通過(guò)多種細(xì)胞及其細(xì)胞因子和信號(hào)通路激活HSC時(shí)，產(chǎn)生大量ECM等纖維化成分并沉積在肝臟Disse間隙，此時(shí)非纖維化的IV型膠原逐漸被纖維化I型和III型膠原纖維代替，富集透明質(zhì)酸等物質(zhì)，致使肝竇間隙血流不暢、ECM大量沉積，導(dǎo)致肝臟硬度增加，繼而發(fā)生肝纖維化[5-6]。當(dāng)損傷刺激因素持續(xù)存在，不可溶性纖維持續(xù)增加，肝臟結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，其彈性降低，血管收縮，門靜脈產(chǎn)生高壓，導(dǎo)致肝組織損傷的因素如果沒(méi)有根除，肝纖維化將進(jìn)展為不可逆的肝硬化，甚至轉(zhuǎn)變成肝癌[7]。

肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展過(guò)程，除了與HSC、肝巨噬細(xì)胞、自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞相關(guān)因子等有關(guān)，還有一些更為復(fù)雜的因素，例如氧化應(yīng)激反應(yīng)、慢性炎癥反應(yīng)等，其具體發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明[8]。

1.2 中醫(yī)的發(fā)病機(jī)制 縱觀中醫(yī)古籍，沒(méi)有肝纖維化的概念，但依據(jù)其癥狀及臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“脅痛”“痞塊”“積聚”“鼓脹”等范疇，《素問(wèn)·臟氣法時(shí)論》云:“肝病者，兩脅下痛引少腹，令人善怒”，與肝纖維化早期出現(xiàn)脅肋不適癥狀相吻合?！夺t(yī)宗必讀》記載:“積之成者，正氣虧虛而后邪氣踞之”，高度概括了肝纖維化發(fā)生的病因病機(jī)。符燕青等[9]認(rèn)為肝體陰而用陽(yáng)，為將軍之官，主謀慮，主疏泄，暢情志，主藏血，調(diào)節(jié)全身之氣機(jī)。肝臟感受邪氣或因情志、勞累、飲食所傷致氣血運(yùn)行失調(diào)，損傷正氣，日久則氣血陰陽(yáng)津液運(yùn)行失調(diào)，遷延日久為徵瘕積聚，致肝纖維化、肝硬化的形成；胡義揚(yáng)教授團(tuán)隊(duì)[10]認(rèn)為肝纖維化基本病機(jī)為正虛邪盛，邪毒久稽，肝絡(luò)受損，氣滯血瘀，可歸納為“虛損生積”，“血瘀為積之體(標(biāo))、虛損為積之根(本)”。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，肝纖維化會(huì)表現(xiàn)為肝臟細(xì)胞群的代謝功能異常、炎癥穩(wěn)態(tài)失衡，這與“肝體陰用陽(yáng)”的中醫(yī)理論相契合[11]。另外，肝細(xì)胞是發(fā)揮肝臟合成代謝功能、調(diào)節(jié)鐵代謝的重要場(chǎng)所，肝臟調(diào)節(jié)鐵蛋白儲(chǔ)存和鐵代謝的功能亦與中醫(yī)“肝藏血，主疏泄”理論相似。因此肝纖維化中醫(yī)基本病機(jī)“正虛血瘀”的現(xiàn)代分子生物學(xué)機(jī)制可能與鐵過(guò)載誘導(dǎo)的肝細(xì)胞鐵死亡有關(guān)[12]。

2 肝纖維化的診斷

肝纖維化的準(zhǔn)確診斷是判斷病情、決定治療方式和評(píng)估預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，早期肝纖維化的診斷尤為重要，有益于控制疾病的發(fā)展或促進(jìn)逆轉(zhuǎn)。

2.1 西醫(yī)對(duì)肝纖維化的診斷 西醫(yī)診斷肝纖維化可根據(jù)慢性肝病病史、臨床表現(xiàn)、肝組織病理學(xué)檢查、肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)、影像學(xué)檢查等進(jìn)行診斷?！陡卫w維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)》[13]的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：臨床上慢性肝病史患者如經(jīng)肝組織病理檢查確定纖維化程度在F2以上，即可確診為肝纖維化；未行肝活組織檢查的患者，可用無(wú)創(chuàng)傷診斷方法如血清無(wú)創(chuàng)傷診斷模型、瞬時(shí)彈性檢測(cè)、磁共振彈性成像、二維剪切波彈性成像或聲輻射力脈沖彈性成像技術(shù)達(dá)到肝臟纖維化硬度值，可確診為肝纖維化；如不具備以上檢查條件，肝臟B超檢查見肝包膜粗糙、回聲增密增粗不均勻或呈網(wǎng)絡(luò)狀，血管顯示欠清晰、門靜脈內(nèi)徑增寬、脾臟增厚等；肝功能生化檢查正常或長(zhǎng)期不穩(wěn)定；血清纖維化標(biāo)志物值異常升高等，可懷疑肝纖維化。

2.2 中醫(yī)對(duì)肝纖維化的診斷 中醫(yī)診斷肝纖維化時(shí)需要對(duì)患者四診信息分析、總結(jié)，即病證結(jié)合、辯證論治以診治疾病。病可以是西醫(yī)病名，也可以是中醫(yī)病名和病機(jī)，證是對(duì)臨床證候的概括。常見的臨床表現(xiàn)有：疲倦乏力、食欲不振、大便異常、肝區(qū)不適或脹或痛、睡眠障礙、舌質(zhì)暗紅或暗淡、舌下靜脈曲張、脈弦細(xì)等。肝纖維化的中醫(yī)辨證分型繁雜，需醫(yī)者結(jié)合具體的體征和癥狀加以判斷，大多認(rèn)為瘀血阻絡(luò)貫穿疾病始終，故以血瘀為基礎(chǔ)進(jìn)行臨床辨證分型，分為氣滯血瘀、氣虛血瘀、肝郁脾虛和肝絡(luò)瘀阻四型[14]。張娜等[15]認(rèn)為本病病因病機(jī)復(fù)雜，病久造成臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)或虛損，病程中往往虛實(shí)夾雜，辨證時(shí)應(yīng)分清標(biāo)本虛實(shí)，可分為肝郁脾虛、肝膽濕熱、痰瘀互結(jié)、肝腎陰虛和脾腎陽(yáng)虛。筆者認(rèn)為病證標(biāo)結(jié)合，即上述的病證結(jié)合了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、病理和影像檢查，使中醫(yī)辨證內(nèi)容更豐富完整和精確。

3 肝纖維化的治療

肝纖維化是所有慢性肝病可逆的前期病理過(guò)程，如不及早診治，將可能進(jìn)展為肝硬化、肝癌，其治療的目標(biāo)在于控制其進(jìn)一步發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)，從而提高患者生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期[16]。

3.1 西藥治療肝纖維化

西藥對(duì)肝纖維化的治療主要為病因治療，抗纖維化治療尚無(wú)特效藥物。

3.1.1 病因治療 針對(duì)致病因子治療原發(fā)病，如長(zhǎng)期有效抑制肝炎病毒復(fù)制、戒酒、制定合理飲食結(jié)構(gòu)計(jì)劃等。研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，病毒性肝炎更容易轉(zhuǎn)化為慢性肝炎，進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝癌，抗病毒治療可較好地發(fā)揮抑制病毒、調(diào)節(jié)免疫、阻遏細(xì)胞增殖、抑制腫瘤生長(zhǎng)等生物效應(yīng)，進(jìn)而控制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化。

3.1.2 抗肝纖維化治療 抗肝纖維化治療多通過(guò)抑制HSC激活、促進(jìn)膠原生成與降解的動(dòng)態(tài)平衡、促進(jìn)活化HSC的衰老及凋亡、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)能、抑制組織炎癥反應(yīng)、調(diào)控細(xì)胞自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等方式來(lái)實(shí)現(xiàn)[19-20]。但迄今為止，還未見有上市的抗肝纖維化西藥。有研究[21]指出，PC3分泌微蛋白通過(guò)受體C-C基序趨化因子受體2介導(dǎo)來(lái)激活HSC促進(jìn)肝纖維化，可作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

3.2 中醫(yī)治療肝纖維化

研究[22-23]發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥發(fā)揮著多靶標(biāo)、多通路、多成分的抗肝纖維化作用方式，具有良好的臨床效果。

3.2.1 中藥單體 研究[24-25]表明，中藥中的很多活性成分具有良好的抗肝纖維化活性，其可作用于多個(gè)信號(hào)通路或靶標(biāo)，是很多中藥發(fā)揮其抗肝纖維化療效的物質(zhì)基礎(chǔ)。如從中藥川芎中分離提純的生物堿川芎嗪，可顯著改善患者肝功能，降低肝組織中的膠原蛋白，透明質(zhì)酸和層粘連蛋白及丙二醛含量，還可抑制成纖維細(xì)胞分裂、增殖，從而達(dá)到防治肝纖維化的目的[26]。吳朕等[27]研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1可通過(guò)降低TGFβ1和α-SMA含量，進(jìn)而抑制HSC活化，減輕肝纖維化。姜黃素可調(diào)節(jié)TGFβ1/smad和NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制HSC活化與增殖，且具有抗氧化、抗炎、保肝作用[28-29]。

3.2.2 中藥復(fù)方及中成藥 中藥復(fù)方和中成藥可通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)和途徑抑制HSC活化及增殖、促進(jìn)ECM降解，發(fā)揮其抗肝纖維化作用[30]。其不但能針對(duì)性地降低肝纖維化和炎癥指標(biāo)，修復(fù)肝細(xì)胞損傷和恢復(fù)正常肝功能，也可改善脾腫大等臨床癥狀，達(dá)到截?cái)嗖〕贪l(fā)展和控制慢性肝病發(fā)展的作用[31-32]。楊順林[33]研究發(fā)現(xiàn)，八味抗纖維方可使層粘連蛋白和透明質(zhì)酸等能反映肝纖維化程度的指標(biāo)得到明顯改善。目前，已批準(zhǔn)上市的抗肝纖維化中成藥多達(dá)數(shù)十種，如復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀片，其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均已顯示一定的抗肝纖維化作用，臨床應(yīng)用也較為廣泛[34]。

3.2.3 其他療法 針灸療法、穴位貼敷等外治法，可通過(guò)有效刺激體表、耳部的經(jīng)絡(luò)腧穴，起到疏肝健脾、清熱化濕、行氣活血、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎等功效，以調(diào)整臟腑氣血陰陽(yáng)、提高機(jī)體的免疫力。天灸、電針均可不同程度改善肝纖維化大鼠的血清纖維化水平，減輕其肝臟纖維結(jié)締組織沉積[35]。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化 中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化可揚(yáng)長(zhǎng)避短，發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，減緩或抑制肝纖維化進(jìn)程。姜付泉等[36]以73例慢性乙型肝炎患者作為研究對(duì)象，探討了恩替卡韋片聯(lián)合黃芪化纖湯的抗肝纖維化效果。結(jié)果顯示，其可提升單獨(dú)使用抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎患者的效果，改善患者肝功能和纖維化，緩解癥狀，提升免疫功能且安全性高。同時(shí)，與恩替卡韋治療相比，恩替卡韋加肝爽顆粒可顯著改善晚期肝纖維化和肝硬化患者的肝病理特征[37]。陳文林等[38]研究顯示，口服恩替卡韋的基礎(chǔ)上采用正肝化瘀方輔助治療可顯著降低乙型肝炎肝纖維化患者的中醫(yī)證候積分，降低炎癥損傷程度及血清纖維化指標(biāo)，改善臨床癥狀。趙鴻[39]發(fā)現(xiàn)恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸的治療效果優(yōu)于恩替卡韋單藥治療，可顯著降低肝臟硬度值，提高肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，大量臨床及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，中醫(yī)藥可通過(guò)“多成分-多靶點(diǎn)-多途徑”發(fā)揮其抗肝纖維化的作用，中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化可根據(jù)治療理念不同將局部治療與整體調(diào)節(jié)融為一體，形成“病-證-癥-標(biāo)”的現(xiàn)代病證結(jié)合診療模式進(jìn)一步提高療效，更好地發(fā)揮中西醫(yī)防治肝纖維化的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張雪萍參與起草文章，整理參考文獻(xiàn)等；尚小飛對(duì)文章進(jìn)行修改；李秀惠提出文章思路，并對(duì)文章進(jìn)行修改和定稿。