慢性乙型肝炎相關(guān)肝纖維化中醫(yī)診療進(jìn)展與思考

蕭煥明， 施梅姐， 謝玉寶， 池曉玲

1 廣東省中醫(yī)院 肝病科， 廣州 510120； 2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 肝病科， 廣州 510120

流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7000萬(wàn)例，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)～3000萬(wàn)例。約25%～40%的患者可發(fā)展成為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，肝纖維化是其發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵過程。近年來，隨著對(duì)肝纖維化研究的不斷深入，慢性乙型肝炎相關(guān)肝纖維化的中醫(yī)診療與研究取得突破性進(jìn)展。

1 慢性乙型肝炎肝纖維化的中醫(yī)證候具有生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)

尋找證候的生物學(xué)標(biāo)志物、闡釋其科學(xué)內(nèi)涵是當(dāng)前中醫(yī)界研究的熱點(diǎn)問題。有學(xué)者[1]認(rèn)為基因組學(xué)是連接中醫(yī)證候與疾病的橋梁，不同的個(gè)體具有不同的 DNA 序列，這與中醫(yī)學(xué)的“證”有相似之處。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎肝纖維化的中醫(yī)證候與基因表達(dá)關(guān)系密切，基因差異可能是肝纖維化中醫(yī)證候的生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。徐建軍等[2]研究發(fā)現(xiàn)，TGFβ1密碼子10基因型LeuLeu與肝硬化的發(fā)生有關(guān)，慢性乙型肝炎肝纖維化氣滯血瘀型TGFβ1密碼子10基因型以LeuLeu為主，可能更容易出現(xiàn)肝硬化進(jìn)展。Shi等[3]研究發(fā)現(xiàn)不同證型的慢性乙型肝炎早期肝纖維化患者microRNA表達(dá)存在差異，與肝郁脾虛血瘀證患者相比，氣虛血瘀證患者存在6種microRNA上調(diào)(miR-144-5p、miR-18a-5p、miR-148b-3p、miR-654-3p、miR-139-3p和miR-24-1-5p)，1種microRNA下調(diào)(miR-6834-3p)，而且兩個(gè)證型的患者之間存在不同的通路和靶基因，microRNA有望成為區(qū)別慢性乙型肝炎輕癥肝纖維化的分子標(biāo)志物。上述研究將中醫(yī)證候與基因組學(xué)對(duì)接，吸納表觀遺傳學(xué)等方法研究人體本身對(duì)疾病的影響，把肝纖維化中醫(yī)證候的變化與microRNA等基因、分子水平的差異表達(dá)靶向?qū)?yīng)，為闡釋中醫(yī)治療肝纖維化的科學(xué)內(nèi)涵提供支撐。

2 新的診斷標(biāo)志物及無創(chuàng)診斷模型提升慢性乙型肝炎肝纖維化診斷水平

肝穿刺活檢依然是慢性乙型肝炎肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，肝纖維化新型診斷標(biāo)志物及無創(chuàng)診斷模型一直是研究的熱點(diǎn)。殼多糖酶3樣蛋白1(CHI3L1)是近年新發(fā)現(xiàn)的肝纖維化血清診斷標(biāo)志物。研究[4]表明，血清CHI3L1在慢性乙型肝炎肝纖維化患者的表達(dá)水平明顯高于非肝纖維化患者，并隨著肝纖維化的嚴(yán)重程度而增加。也有研究[5]發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者血清CHI3L1水平與中醫(yī)證候關(guān)系密切，S0～S1、S2～S3和S4期肝郁脾虛型患者血清CHI3L1水平高于濕熱中阻型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

近年來，不少學(xué)者聯(lián)合應(yīng)用常用的生化指標(biāo)及檢測(cè)手段，建立組合模型，應(yīng)用于無創(chuàng)診斷慢性乙型肝炎相關(guān)肝纖維化，取得較好的效果。例如GPSA模型(γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血小板計(jì)數(shù)、HBsAg和白蛋白組合而成)用于評(píng)估慢性HBV攜帶者發(fā)生顯著纖維化及肝硬化，均比APRI和FIB-4有更高的診斷價(jià)值[6]。也有不少學(xué)者應(yīng)用2個(gè)及2個(gè)以上的無創(chuàng)診斷模型形成新的模型組合，彌補(bǔ)單一診斷模型的不足，提升肝纖維化無創(chuàng)模型的診斷效能。例如γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與血小板比率(GPR)是近年新發(fā)現(xiàn)的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型，在檢測(cè)嚴(yán)重纖維化和晚期纖維化方面具有中等的診斷性能，在檢測(cè)肝硬化方面具有較高的診斷性能[7]。有學(xué)者[8]應(yīng)用MRI表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值結(jié)合GPR模型預(yù)測(cè)乙型肝炎相關(guān)纖維化分期，發(fā)現(xiàn)ADC和GPR聯(lián)合診斷可提高乙型肝炎相關(guān)肝纖維化診斷的準(zhǔn)確性，尤其是F≥3的診斷。還有研究[9]表明FibroScan檢測(cè)LSM值聯(lián)合GPR診斷肝纖維化的效能均高于單獨(dú)的LSM、GRP值。

3 慢性乙型肝炎肝纖維化中醫(yī)治療取得新突破

大量研究表明，慢性乙型肝炎相關(guān)肝纖維化不但可阻斷、可逆轉(zhuǎn)，而且中醫(yī)治療能夠改善肝纖維化、肝硬化的臨床結(jié)局，降低肝癌的發(fā)病率。

3.1 純中醫(yī)治療慢性乙型肝炎肝纖維化優(yōu)勢(shì)漸顯 阻斷與逆轉(zhuǎn)肝纖維化是中醫(yī)的特色與優(yōu)勢(shì)，近年來，不少專家學(xué)者致力于提高純中醫(yī)治療肝纖維化的療效的研究。研究[10]發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用安絡(luò)化纖丸治療慢性乙型肝炎輕癥肝纖維化患者48周，治療組較安慰劑組逆轉(zhuǎn)率明顯提高(37.7% vs 19.5%,P=0.035)。另一項(xiàng)研究[11]表明，對(duì)于免疫耐受期患者，應(yīng)用安絡(luò)化纖丸或復(fù)方鱉甲軟肝片治療48周，不但LSM值改善，而且治療組肝纖維化進(jìn)展率低于安慰劑組(19.6% vs 41.7%，P<0.05)；治療組的肝臟炎癥改善率高于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(21.7% vs 12.5%，P>0.5)。可見純中醫(yī)治療對(duì)于輕癥肝纖維化、免疫耐受期患者是一種有益的治療方案。

3.2 中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化提高療效 多項(xiàng)研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠提高逆轉(zhuǎn)肝纖維化的療效，并得到中、西醫(yī)學(xué)者的認(rèn)可。Liu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療基線肝纖維化F≥3的患者，療程78周，治療組肝纖維化逆轉(zhuǎn)率58.8%，單用恩替卡韋僅45.9%，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著(P=0.035)。Rong等[13]的研究也顯示，應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合應(yīng)用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化72周，與單用恩替卡韋比較，能夠提高肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率，提高臨床療效(40% vs 31.8%，P=0.006 9)。

不但如此，研究證實(shí)中藥復(fù)方也能夠阻斷、逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎肝纖維化。崔璐瑤等[14]的研究顯示，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上，與扶正化瘀膠囊相比，聯(lián)合應(yīng)用益氣活血方治療乙型肝炎肝纖維化，在改善肝纖維化患者臨床癥狀以及LSM、APRI、FIB-4等臨床指標(biāo)方面更有優(yōu)勢(shì)。Meta分析[15-16]也顯示，活血化瘀法或理氣活血類經(jīng)方聯(lián)合抗病毒治療慢性乙型肝炎肝纖維化，可有效抑制慢性乙型肝炎患者肝纖維化進(jìn)展，改善肝纖維化患者的血清肝纖維化指標(biāo)、肝功能指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)，提高療效。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化改善臨床結(jié)局 中醫(yī)治療肝硬化的研究也顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，多項(xiàng)研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療不但能夠逆轉(zhuǎn)肝硬化，而且能夠改善慢性肝病臨床結(jié)局。Zhao等[17]的研究結(jié)果顯示，扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋治療48周，56.06%(74/132)的代償期肝硬化患者出現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)。Cheng等[18]的研究也發(fā)現(xiàn)，扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋治肝硬化，能夠提高ALT應(yīng)答率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及改善肝硬度值(LSM)。還有研究[19]認(rèn)為，抗肝纖維化治療是預(yù)防乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生肝癌的獨(dú)立保護(hù)因素。同時(shí)，研究還證實(shí)，應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療肝纖維化，能夠降低肝癌的發(fā)病率，改善慢性乙型肝炎肝纖維化患者的臨床結(jié)局[20]。

4 中醫(yī)外治法能夠提高慢性乙型肝炎肝纖維化臨床療效

臨床實(shí)踐證實(shí)，多種外治法如肝病治療儀、穴位貼敷、針刺、艾灸、中藥離子導(dǎo)入、膏藥外敷等治療慢性乙型肝炎肝纖維化、肝硬化，能夠提高臨床療效。例如王崗等[21]應(yīng)用利水消臌膏聯(lián)合肝病治療儀治療乙型肝炎肝硬化頑固性腹水患者，治療組在腹圍、體質(zhì)量和 24 h 尿量及腹脹、脅痛、食欲、乏力、下肢水腫等癥狀改善方面均優(yōu)于對(duì)照組。李輝等[22]研究顯示應(yīng)用雷火灸治水四穴聯(lián)合搐鼻療法可以明顯改善乙型肝炎肝硬化腹水患者的肝功能、凝血功能及臨床癥狀，降低門靜脈壓力、提高血漿膠體滲透壓。李菁等[23]應(yīng)用針刺雙側(cè)上巨虛、下巨虛、足三里、天樞、中脘及關(guān)元穴，聯(lián)合四君子湯治療肝硬化，發(fā)現(xiàn)治療組在改善患者肝纖維化血清標(biāo)志物(LN、HA、PCⅢ)等方面優(yōu)于對(duì)照組。高慧等[24]應(yīng)用補(bǔ)益肝腎膏在期門、日月、章門、肝俞、膽俞、脾俞等穴進(jìn)行穴位貼敷治療乙型肝炎肝纖維化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益肝腎膏穴位貼敷比對(duì)照組更能夠促進(jìn)乙型肝炎纖維化患者肝功能恢復(fù)及血清肝纖維化指標(biāo)改善。

5 中醫(yī)特色慢病管理是慢性乙型肝炎肝纖維化的重要治療手段

慢性乙型肝炎肝纖維化是一個(gè)長(zhǎng)期病程，需要長(zhǎng)期治療與管理。如何有效地對(duì)患者進(jìn)行管理是研究的熱點(diǎn)問題。臨床研究證實(shí)，中醫(yī)特色慢病管理能夠提高慢性乙型肝炎相關(guān)肝纖維化、肝硬化的臨床療效。張廣清等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)中西醫(yī)內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)特色慢病管理方案可有效改善乙型肝炎肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，改善主觀綜合營(yíng)養(yǎng)評(píng)估量表積分(SGA) ，提高血清白蛋白、前白蛋白水平，療效優(yōu)于對(duì)照組。

6 中醫(yī)防治慢性乙型肝炎肝纖維化研究的思考

6.1 慢性乙型肝炎中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)的科學(xué)闡釋 辨證論治是中醫(yī)的特色優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)治療肝纖維化注重整體觀，如何整體、動(dòng)態(tài)、多維闡釋慢性乙型肝炎肝纖維化的中醫(yī)證候內(nèi)涵是當(dāng)前研究的難點(diǎn)與熱點(diǎn)之一。既往的研究已經(jīng)表明，慢性乙型肝炎肝纖維化患者的中醫(yī)證候與機(jī)體的基因[2-3]、蛋白質(zhì)[26]水平的差異表達(dá)關(guān)系密切。但是，目前的中醫(yī)證候大多注重“一種疾病/一種證候一組基因或蛋白”的研究模式，尚不能從整體性、動(dòng)態(tài)性地全面闡釋中醫(yī)證候的生物學(xué)基礎(chǔ)[27]，因此，亟需從系統(tǒng)生物學(xué)的角度，應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)等前沿科技手段，了解慢性乙型肝炎肝纖維化不同證候之間基因、蛋白、代謝物之間的關(guān)系，從分子水平挖掘及揭示肝纖維化的中醫(yī)證候?qū)嵸|(zhì)內(nèi)涵，從而提高對(duì)肝纖維化中醫(yī)證候的認(rèn)識(shí)，為肝纖維化中醫(yī)證候診斷的客觀化研究提供基礎(chǔ)。

6.2 慢性乙型肝炎肝纖維化無創(chuàng)診斷模型的建立與研發(fā) 慢性乙型肝炎肝纖維化無創(chuàng)診斷是未來發(fā)展的趨勢(shì)，新型生物標(biāo)志物及無創(chuàng)診斷模型的研發(fā)勢(shì)在必行。除瞬時(shí)彈性檢測(cè)外，一些新的慢性乙型肝炎肝纖維化無創(chuàng)診斷指標(biāo)與無創(chuàng)診斷模型如CHI3L1[4]、LiverBoost等也已經(jīng)在臨床應(yīng)用。但是，無論是新的診斷標(biāo)志物還是應(yīng)用臨床指標(biāo)建立的新診斷模型，依然存在特異度與精確度不足的問題，尚無法替代肝組織病理學(xué)檢查。隨著科技的發(fā)展，應(yīng)用新的技術(shù)方法如基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等發(fā)現(xiàn)新的慢性乙型肝炎肝纖維化無創(chuàng)診斷標(biāo)志物是研究的新方向，部分代謝組學(xué)、基因組學(xué)產(chǎn)物[28-29]有望成為慢性乙型肝炎肝纖維化新的無創(chuàng)診斷標(biāo)志物。未來可以充分發(fā)揮國(guó)內(nèi)慢性乙型肝炎肝纖維化患者的樣本資源優(yōu)勢(shì)，開展產(chǎn)學(xué)研聯(lián)合研究，探索挖掘新的肝纖維化無創(chuàng)診斷標(biāo)志物，引入中醫(yī)證候或證候特征建立中醫(yī)特色模型，提高肝纖維化的診斷效能。

6.3 中醫(yī)治療肝纖維化方案需要優(yōu)化與規(guī)范 臨床實(shí)踐與研究均證實(shí)，無論中醫(yī)治療還是中西醫(yī)結(jié)合治療、無論是內(nèi)治法還是中醫(yī)外治法，均能有效阻斷、逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎肝纖維化，并能夠改善肝纖維化、肝硬化的臨床結(jié)局，提高臨床療效。中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化越來越得到國(guó)際認(rèn)可。但是，目前中醫(yī)治療肝纖維化仍未得到應(yīng)有的重視，臨床依然存在大量肝纖維化患者未得到規(guī)范的治療。如何將中藥復(fù)方、中成藥、外治法等組合成為優(yōu)化方案，探索最佳的慢性乙型肝炎肝纖維化干預(yù)切入點(diǎn)及抗肝纖維化治療的最佳療程、停藥標(biāo)準(zhǔn)等問題均需要進(jìn)一步開展全國(guó)多中心臨床研究，獲得高級(jí)別循證證據(jù)，才能使中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎肝纖維化得以不斷完善與規(guī)范，更好地為患者服務(wù)。

6.4 推廣與規(guī)范應(yīng)用中醫(yī)特色慢病管理 《中國(guó)病毒性肝炎防治規(guī)劃(2017-2020年)》指出“以慢病病毒性肝炎為重點(diǎn)，探索開展中醫(yī)特色健康管理，提升患者治療效果和生活質(zhì)量”，提出實(shí)施中醫(yī)特色慢病管理是慢性病毒性肝炎防控中的重要內(nèi)容。中醫(yī)特色慢病管理干預(yù)慢性乙型肝炎肝纖維化的特色與優(yōu)勢(shì)[30-33]如下：(1)重視全程、覆蓋全生命周期，建立預(yù)測(cè)-預(yù)防-治療-康復(fù)的防治新模式；(2)應(yīng)用中醫(yī)健康理念疏導(dǎo)、健康教育等亦宣亦治；(3)在辨證論治指導(dǎo)下，為患者建立情志、飲食、運(yùn)動(dòng)、生活起居、藥膳等調(diào)養(yǎng)方案，與治療方案相輔相承，提高療效；(4)提高患者治療與隨訪的依從性；(5)指導(dǎo)患者規(guī)范應(yīng)用治療方案；(6)提高患者生活質(zhì)量。但是，目前中醫(yī)特色慢病管理在慢性乙型肝炎肝纖維化防治中的應(yīng)用尚處于初級(jí)階段，醫(yī)者實(shí)施慢病管理與患者執(zhí)行慢病管理方案的意識(shí)均需要提高，亟需要擴(kuò)大中醫(yī)特色慢病管理的人才培養(yǎng)與完善的中醫(yī)特色慢病管理機(jī)制，以利于中醫(yī)特色慢病管理更好地參與到慢性乙型肝炎肝纖維化的防治中去。

7 總結(jié)

抗肝纖維化治療是慢性乙型肝炎防治的重要環(huán)節(jié)。著名肝病學(xué)者Frideman預(yù)言：“傳統(tǒng)中醫(yī)藥的手段將引起肝纖維化和肝硬化治療的戰(zhàn)略性革命”。中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎肝纖維化已取得突破性進(jìn)展，其療效已逐漸得到國(guó)際認(rèn)可。但是，慢性乙型肝炎肝纖維化相關(guān)研究尚有很多問題等待解決，未來需要多學(xué)科交叉融合、開展產(chǎn)學(xué)研創(chuàng)新性研究，才能不斷優(yōu)化慢性乙型肝炎肝纖維化的中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合治療方案，闡釋中醫(yī)證候與治療的科學(xué)內(nèi)涵，更好地推動(dòng)中醫(yī)藥抗肝纖維化走向國(guó)際。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：蕭煥明撰寫論文；施梅姐、謝玉寶協(xié)助查閱文獻(xiàn)；池曉玲提供撰寫思路、修改寫作框架及審稿。