慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥藥物治療研究現(xiàn)狀

李福原 張渝 黃柳煥 陶麗菊

慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥（chronic primary immune thrombocytopenic，cITP）為自身免疫性疾病，是血小板破壞加速和生產(chǎn)受損引起的血小板減少，表現(xiàn)為反復的皮膚黏膜出血。雖然ITP 的發(fā)病機制不明，但很大程度上是自身抗體或免疫復合介質(zhì)破壞和干擾血小板生產(chǎn)，導致血小板破壞增加及生成減少。依據(jù)病程，ITP 可分為新診斷ITP、持續(xù)性ITP、慢性ITP、重癥ITP 及難治性ITP。其病因未明，目前尚無根治的方法，治療目的是維持患者血小板計數(shù)（platelet count，PC）在安全水平，防止出血，降低病死率。既往治療手段包括皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、外科手術等，但cITP 在治療上一直是較為棘手的難題。近年來，cITP 在發(fā)病機制研究方面取得了重大進展，為新藥的研發(fā)提供依據(jù)，酪氨酸激酶抑制劑、FcRn 抑制劑及PRTX-100 等藥物或能彌補一線藥物的不足，給cITP 患者帶來新的曙光。本文對近年來新型藥物治療cITP 的現(xiàn)狀做一綜述。

1 血小板生成素受體激動劑（TPO-RA）

1.1 羅米司亭（Romiplostim）該藥與巨核細胞前體上的血小板生成素（TPO）受體結合位點競爭性結合并激活，促進細胞增殖和活力，從而增加血小板產(chǎn)生，減少出血。給藥方案從1 μg/kg 開始皮下注射，每周遞增1 μg/kg，直到最大劑量10 μg/kg；若4 周后PC 仍未上升到安全水平，則應停藥[1]。Kuter 等[2]對9 項研究進行分析，羅米司亭治療組血小板反應率≥75%，部分患者停藥后仍可保持PC≥50×109/L 持續(xù)≥6 個月，且羅米司亭對cITP治療總有效率達80%，其中35.3%的患者實現(xiàn)了持久的血小板反應，不良反應率低至4.5%，以關節(jié)疼痛、頭暈、失眠多見。在給藥劑量方面，文獻[1]發(fā)現(xiàn)以較高劑量開始可大大減少出血而不會增加并發(fā)癥，但會有部分患者在治療期間出現(xiàn)中和抗體，且在接受羅米司亭治療的131 例患者中，6.9%的患者出現(xiàn)了骨髓纖維化，但在停藥后表現(xiàn)出可逆性。在增加PC 方面，羅米司亭較艾曲泊帕更有優(yōu)勢，在短期療效和不良反應之間取得了最佳平衡[3]?？傊?，羅米司亭耐受性良好，使其成為治療cITP 的有力選擇，但理想的給藥劑量及最佳給藥時機仍需要進一步的考慮和研究。

1.2 艾曲泊帕（Eltrombpag）艾曲泊帕是二代口服的TPO-RA，通過與TPO 受體的跨膜結構域結合并誘導巨核細胞的增殖和分化來刺激血小板的產(chǎn)生。常規(guī)劑量為50 mg/d，治療2 周后，若PC＜30×109/L，則可增加至最大劑量75 mg/d。?ekdemir 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，艾曲泊帕治療cITP 的總體反應率為86.7%，其中完全反應率為63.8%，部分反應率為22.8%，治療后達到最大PC 的時間為1～202 周不等，且對80 歲以上患者也依然適用，老年患者治療后總體反應率為83%。一項單中心研究顯示，艾曲泊帕給藥的中位持續(xù)時間為6 個月，初始反應率為73.3%；經(jīng)6～20 個月隨訪，53.2%患者有長達20 個月的持久反應[5]。此外，長期使用還可減輕疲勞，改善患者的身體功能[6]。需要注意的是，艾曲泊帕治療后的PC 越高，發(fā)生副作用的可能性也越大[4]。最常見的副作用是頭痛、虛弱、肝毒性和血栓形成。由于反應和副作用可能各不相同，因此治療期間應動態(tài)評估患者，特別是在血栓形成危險因素方面。

1.3 阿伐曲泊帕（Avatrombopag，AVA）阿伐曲泊帕是新型口服小分子TPO-RA，模仿TPO 在體內(nèi)、體外的生物學效應，與TPO 受體上的跨膜位點結合[7]。接受20 mg/d 劑量阿伐曲泊帕治療的cITP 患者中，80%的患者在第8 天達到緩解（response，R）（PC≥50×109/L），同時這也是該藥使用的初始劑量，最大劑量可遞增至40 mg/d[8-9]。Al-Samkari等[10]研究顯示，阿伐曲泊帕可迅速增加PC，在治療第8 天，65.6%患者達到R，37.5%達到完全緩解（complete response，CR）（PC≥100×109/L）；6 個月后，87.5%患者達到R，81.3%達到CR，且大多數(shù)的患者可長期保持，可減少或停用皮質(zhì)類固醇的患者超過半數(shù)?？傮w安全性良好，常見不良反應為疲勞、頭痛、鼻衄和挫傷。相對于艾曲泊帕，阿伐曲泊帕副作用少，無肝毒性，無須監(jiān)測肝功能，適用于有潛在肝臟疾病的cITP 患者，但目前缺乏長期安全性數(shù)據(jù)[11]。若能進一步探索該藥在cITP 治療的長期療效及安全性，作為沒有飲食限制的口服藥物或許是cITP 患者的最有利選擇，使更多患者從中受益。

1.4 海曲泊帕（Hetrombopag）海曲泊帕是中國第一個開發(fā)的小分子非肽口服TPO-RA，在刺激TPO依賴性信號傳導，促進細胞活力和防止細胞凋亡方面具有加性作用，能有效刺激骨髓祖細胞的分化和成熟，促進血小板的生成[12]。一項海曲泊帕治療有效性及安全性研究顯示，在治療第6 周，59.5%患者PC≥50×109/L，其中95%的首次反應時間為

2.1 周，總體累計反應持續(xù)時間為3.1 周[13]。但進入3 期試驗的194 例患者中，有88.1%的患者經(jīng)逐漸減量至戒斷后出現(xiàn)復發(fā)，表明長期使用方可維持PC 在安全水平[14]。一項cITP 患者接受海曲泊帕治療的劑量遞增（2.5 mg/d，5 mg/d 或7.5 mg/d）試驗顯示，各組均達到血小板反應，反應時間為28 d，其中7.5 mg/d 組反應率最高（66.7%）。據(jù)療效、安全性和藥代動力學數(shù)據(jù)表明，7.5 mg/d 連續(xù)2 周是cITP 患者的預期劑量[15]。此外，Mei 等[16]進一步研究顯示2.5 mg/d 與5 mg/d 組的治療效果相當，達到PC≥50×109/L 的患者比例相似，與5 mg/d 組相比，2.5 mg/d 組PC 波動更小，更適合中國患者作為起始治療劑量。在安全性方面，海曲泊帕耐受性良好，常見不良反應為胃腸道疾病、上呼吸道感染、尿路感染、血尿，多為輕度，無須治療即可自行消退。由于缺乏長期療效和安全性的證據(jù)，目前尚不清楚在停藥后PC 能否保持在安全水平，需進一步深入研究。

2 新生兒Fc受體（FcRn）抑制劑

2.1 洛利昔珠單抗（Rozanolixizumab）研究發(fā)現(xiàn)ITP 患者血清中致病性免疫球蛋白G（IgG）抗體水平高且半衰期長，其高濃度和長半衰期取決于FcRn的再循環(huán)。因此，抑制FcRn 成為治療ITP 的一種新療法。洛利昔珠單抗是一種皮下輸注的人源化高親和力抗人FcRn 單克隆抗體（IgG4P），特異性靶向FcRn 的IgG 結合區(qū)，阻斷IgG 與FcRn 的結合，減少IgG 的回收，加速其溶酶體降解，并降低IgG水平，已被開發(fā)用于自身免疫性疾病[17]。在健康受試者中注射洛利昔珠單抗，結果顯示血清IgG 濃度持續(xù)降低[18]。而在cITP 患者中，洛利昔珠單抗也具有良好的安全性，血小板快速增加與IgG 顯著降低一致。一項針對cITP 患者Ⅲ期試驗中，分別給予單劑量（每周單次給藥15 mg/kg，20 mg/kg）或多劑量（每周多次給藥4 mg/kg×5 d，7 mg/kg×3 d，10 mg/kg×2 d）洛利昔珠單抗治療，試驗顯示，所有劑量組的PC 均有明顯改善[19]。8 周觀察期內(nèi)15 mg/kg 單劑量組、20 mg/kg 單劑量組、10 mg/kg多劑量組、4 mg/kg，7 mg/kg 多劑量組的患者反應率分別為66.7%、54.5%、45.5%、35.7%、35.7%。單劑量組的最低平均IgG 水平和最高平均PC 均出現(xiàn)在第8 天，而多劑量組的最高PC 出現(xiàn)在第11 天，但多劑量組的持續(xù)時間更長，最長為4 mg/kg 組（77 d）。期間，各組表現(xiàn)出良好的安全性，有28.8%的患者出現(xiàn)治療相關不良反應，包括頭痛、嘔吐、腹瀉，以輕中度為主，經(jīng)藥物治療后可治愈而無后遺癥[19]。若未來的研究表明，重復輸注洛利昔珠單抗可安全地維持PC，這可擴大用于治療ITP患者不同階段。且短時間和皮下給藥途徑也減少了患者接受腸外治療的時間和不適，進一步減輕患者的負擔。

2.2 艾加莫德（Efgartigimod）ITP 的自身抗體主要為IgG 類，通過血小板和巨核細胞上表達的表面糖蛋白（GP）來介導致病作用。艾加莫德是一種人IgG1 抗體Fc 片段，是FcRn 的天然配體，可增加對FcRn 的親和力，同時保持其特征性的pH 依賴性結合，阻斷FcRn，阻止IgG 回收，導致靶向IgG 降解[20]。2021 年，艾加莫德在美國首次獲得批準，用于治療重癥肌無力，同時，其他自身免疫性疾?。ò↖TP）治療的臨床研究也正在進行中。在健康志愿者中單次輸注艾加莫德可將IgG 水平降低50%，而多次給藥可使IgG 降低75%[21]。在cITP 患者中，艾加莫德可誘導總IgG 水平快速降低。Newland 等[22]研究顯示受試者分別接受4 次/周的安慰劑或艾加莫德5 mg/kg 或10 mg/kg 的靜脈滴注，在第4 次輸注后第3 天，5 mg/kg 及10 mg/kg 組IgG水平迅速降低，而安慰劑組的IgG 水平保持不變。與安慰劑組相比，艾加莫德治療組的最大平均PC 變化更高，38%的患者PC≥50×109/L 持續(xù)至少10 d。艾加莫德耐受性良好，沒有與劑量相關的安全性觀察，僅有部分與藥物相關的輕中度的出血[22]。通過FcRn 阻斷靶向減少自身抗體可以預防其致病作用，艾加莫德進行靶向性IgG 降低是一種潛在的新治療方式，需要進一步進行更大規(guī)模的3 期研究。

2.3 蘇替莫單抗（Sutimlimab）50%的ITP 患者的血清可以激活經(jīng)典的補體途徑（CP）和/或固定血小板表面上的補體，而蘇替莫單抗是一種免疫球蛋白G 亞類4（IgG4）單克隆抗體，通過與補體蛋白組分1，s 亞組分（C1s）結合選擇性抑制經(jīng)典補體途徑，通過降低補體依賴性細胞毒性，從而減少血小板破壞[23]。蘇替莫單抗具有良好的安全性，在健康志愿者中具有可預測的一致藥代學和藥效學[24]，這些結果是后續(xù)在補體介導疾病患者的安全性和有效性研究中使用蘇替莫單抗治療的基礎。文獻[25]發(fā)現(xiàn)蘇替莫單抗可使多種藥物治療無效的cITP 患者的PC 迅速增加且長期保持，患者于第0 天（給藥治療當天）至第7 天連續(xù)每天接受蘇替莫單抗治療，而后改為每兩周治療一次，持續(xù)21 周。結果顯示最早達到PC≥50×109/L 的時間為第2 天，第7 天可使42%患者達到R，33%的患者達到CR。研究期間沒有死亡或血栓栓塞事件，也沒有因副反應而停藥。并且治療超過1 年后，反應仍持續(xù)存在，其中42%患者可獲得長久緩解。該藥的應用為CP 抑制治療ITP 提供一個更大的平臺，但關于蘇替莫單抗長期隨訪的研究較少，cITP 患者使用蘇替莫單抗的最佳劑量仍未確定，其長期療效及安全性仍需進一步研究。

3 酪氨酸激酶抑制劑

3.1 福坦替尼（Fostamatinib）福坦替尼是口服脾臟酪氨酸激酶（Syk）抑制劑，通過腸道堿性磷酸酶轉(zhuǎn)化為活性疏水代謝物R406，R406 是Syk 催化結構域的三磷酸腺苷競爭性抑制劑，具有許多下游作用，包括抑制肥大細胞中的FcεRI 信號傳導及FcγR 和B 細胞受體Syk 依賴性信號傳導，其通過FcγRIIA 阻斷免疫復合介導血小板活化，是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的最新ITP 藥物[26]。推薦初始劑量為100 mg，2 次/日；若4 周后PC 仍＜50×109/L，則可增加至150 mg，2 次/日；若12 周后PC 仍未上升到安全水平，則應停藥。文獻[26]顯示，在接受福坦替尼治療的101 例患者中，總體反應率為43%，其中穩(wěn)定反應的患者占18%，而安慰劑組僅2%。Bussel 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，福坦替尼治療組血小板穩(wěn)定反應率高于安慰劑組，43% cITP 患者治療12 周內(nèi)PC≥50×109/L，83%在8 周內(nèi)有反應。Bussel 等[27]進一步研究福坦替尼治療的安全性和有效性，結果顯示接受治療的患者中18%達到穩(wěn)定反應，44%達到總體緩解（PC 為63×109/L），緩解持續(xù)時間中位數(shù)＞28 個月。在71 例TPO-RA 治療失敗的患者中，33.8%對福坦替尼有反應?？梢?，Syk 在抗體形成中也起作用，因此抑制Syk 是ITP治療的一個有吸引力的靶點，其最常見副作用為腹瀉、惡心、高血壓，但以輕中度為主，可通過自行緩解或藥物治療得到控制[27]，但其18%的低穩(wěn)定反應率使其不太可能取代脾切除術、利妥昔單抗或TPO-RA 作為后續(xù)治療。

3.2 利扎魯替尼（Rilzabrutinib）利扎魯替尼是新型口服強效和選擇性酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，BTK 在B 細胞和先天免疫細胞中表達，通過抑制Fcγ 信號轉(zhuǎn)導，減少血小板吞噬作用[28]。一項Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增試驗中，接受利扎魯替尼治療的cITP 患者起始劑量為200 mg/d，每4 周可根據(jù)療效可增加劑量，最大劑量800 mg/d，結果顯示在cITP 患者中的總有效率達33%，治療12 周后，超過一半的患者實現(xiàn)PC≥50×109/L，較治療前升高2 倍。其中19%的患者報告了不良反應，包括惡心、腹瀉、腹脹，強度為輕中度[29]，沒有出血及劑量限制毒性。此外，還發(fā)現(xiàn)患者接受治療的時間越長，其反應率越高，但由于該藥臨床數(shù)據(jù)較少，接受較長時間治療的患者反應率是否更高仍需進一步研究，相信將來會使更多患者從中受益。

4 其他新型藥物

4.1 利妥昔單抗（Rituximab，RTX）RTX 屬于人鼠嵌合型的抗人CD20 單抗，能結合患者體內(nèi)的B 細胞，誘使Fc 受體介導的細胞溶解，清除血液中過量的B 細胞，防止血小板過度破壞[30]。在2000 年，RTX 已用于ITP 治療，在30% cITP 患者中，每周375 mg/m2，持續(xù)4 周或2 次固定1 000 mg 靜注，5 年緩解率較高[31]。接受低劑量（每周100 mg/m2，持續(xù)4 周）RTX 治療的cITP 患者總反應率為63%，完全反應率為44%，最早反應時間為2 周，且發(fā)生初步反應的患者中有28.8%持續(xù)緩解達3 年[32]。研究發(fā)現(xiàn)低劑量RTX 治療cITP 與標準劑量療效相當，但不良反應發(fā)生率（低劑量組：12%；標準劑量組：56%）明顯降低，無長期感染表現(xiàn)，其初始總體反應率為62%[33]。報告的不良反應主要為感染，包括上呼吸道感染、肺炎、流感、局部感染、發(fā)熱和支氣管炎，多為輕中度[30]。這些發(fā)現(xiàn)表明，RTX 對ITP 患者相對安全，低劑量方案可能比標準劑量方案具有更好的安全性。美國血液學會（ASH）指南小組推薦，對于不愿意手術或長期用藥的患者，建議使用RTX[34]。

4.2 PRTX-100 PRTX-100 是葡萄球菌蛋白A（SpA）的高度純化的制劑，在體外和免疫介導的炎癥動物模型中具有免疫活性，與B 細胞和單核細胞結合，調(diào)節(jié)免疫過程。臨床前數(shù)據(jù)表明，PRTX-100可能具有通過減少免疫介導的血小板破壞來治療ITP 的潛力。有研究發(fā)現(xiàn)PRTX-100 可有效地提高小鼠cITP 模型的PC，但其治療的機制尚不清楚，目前已證實的是PRTX-100 治療劑量遞增方面安全性可接受[35]。兩項劑量遞增試驗顯示，PRTX-100在第1、8、15、22 天通過30 min 輸注（如果總劑量＞500 μg，則為60 min），采用標準的3+3 劑量遞增設計。起始劑量為1 μg/kg 或3 μg/kg，隨后的劑量增加最高為24 μg/kg。在第1、3、8、15、22、29、36、43、50、78 和106 天檢測PC。結果顯示3 μg/kg 劑量組在開始治療后第3 天達到血小板反應，PC 峰值為105×109/L，并在開始治療后2～3 周內(nèi)保持升高。期間無嚴重不良反應，但也出現(xiàn)輕度輸液部位瘙癢性皮疹[36]。由于該藥的臨床數(shù)據(jù)較少，高劑量是否比低劑量在療效上更有優(yōu)勢還有待進一步深入研究。

5 結語

目前用于治療cITP 的藥物都不是安全有效的，治療后的反應、反應的持續(xù)時間、不耐受性和疾病過程是不可預知的。臨床醫(yī)師對治療方案的選擇及治療時間的把握仍不明確。近年來酪氨酸激酶抑制劑、FcRn 抑制劑及PRTX-100 等藥物在臨床上的療效確切，但對于新型藥物的使用包括劑量、安全性仍需進一步研究。因此，選擇合適的被治療者、最優(yōu)的劑量及有效組合制訂個體化治療方案，使得療效最好、毒副作用最小，這些都值得進一步探索。