慢性腎臟病患者血紅蛋白變異性的研究進(jìn)展

張竹清 趙建榮

目前全球慢性腎臟?。–KD）發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，CKD 已成為我國(guó)一個(gè)重要的公共健康問(wèn)題。隨著CKD 的進(jìn)展，患者會(huì)出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥。腎性貧血（RA）是終末期腎?。‥SRD）患者接受血液透析（HD）的常見(jiàn)并發(fā)癥，其主要原因是由于各種腎臟疾病導(dǎo)致紅細(xì)胞生成素絕對(duì)或相對(duì)生成不足[1]。研究顯示，維持性血液透析（MHD）患者RA 的發(fā)病率高達(dá)98.2%，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后，可能加快腎臟疾病進(jìn)展，心血管事件及死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，糾正貧血成為CKD 治療的重要環(huán)節(jié)。血紅蛋白（Hb）被推薦為貧血管理的首選指標(biāo)[3]。腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（KDOQI）建議將HD 患者的Hb 目標(biāo)維持在110 g/L及以上，但不超過(guò)130 g/L[4]。然而，在接受HD 的患者中，由于多種原因，很難將Hb 水平維持在目標(biāo)范圍內(nèi)，極易出現(xiàn)Hb 波動(dòng)。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)MHD 患者Hb 達(dá)標(biāo)率并不理想，貧血治療率與Hb 達(dá)標(biāo)率存在差異。2018 年全國(guó)血液凈化病例信息登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，透析患者的紅細(xì)胞生成刺激劑（ESAs）治療率較高（超過(guò)90%），其中HD 患者高達(dá)98.7%，但患者總體的Hb 達(dá)標(biāo)率較低，Hb≥110 g/L 的HD 和腹膜透析患者占比僅分別為37.7%、32.5%。2021 透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究（DOPPS）基線(xiàn)數(shù)據(jù)顯示我國(guó)HD 患者Hb≥110 g/L 的比例僅為43.1%，同時(shí)大量研究證實(shí)血紅蛋白變異性（Hb-Var）可能影響臨床結(jié)果。因此本文主要介紹了CKD 患者Hb-Var 的研究進(jìn)展。

1 定義及現(xiàn)狀

在給定的時(shí)間跨度內(nèi)，Hb 值圍繞目標(biāo)范圍上下波動(dòng)，稱(chēng)為Hb-Var[3]。健康人受人體氧合狀態(tài)的影響，Hb 值也會(huì)有較小的生理性波動(dòng)，但1 年內(nèi)波動(dòng)幅度往往≤10 g/L[5]。相比之下，CKD 患者在穩(wěn)態(tài)期間，通過(guò)對(duì)氧感應(yīng)、促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生和紅細(xì)胞生成系統(tǒng)的密切調(diào)節(jié)而使Hb 水平維持在一個(gè)狹窄的范圍內(nèi)，較易出現(xiàn)波動(dòng)[6]。2003 年Berns 等[7]首次描述了接受ESAs 治療的HD 患者存在Hb 波動(dòng)現(xiàn)象。隨著研究的進(jìn)展現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，Hb 波動(dòng)現(xiàn)象在MHD 患者中普遍存在[8]。林攀等[9]分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院163 例MHD 患者得出了同樣的結(jié)論。Lacson 等[10]報(bào)道在CKD 患者中，Hb 維持在目標(biāo)范圍內(nèi)的患者很少，只有38.4%的患者Hb水平在110～120 g/L 之間。隨時(shí)間保持穩(wěn)定Hb 水平的復(fù)雜性表明傳統(tǒng)的Hb 水平時(shí)間點(diǎn)分析可能無(wú)法準(zhǔn)確反映臨床環(huán)境中的貧血管理，這意味著了解Hb-Var 的性質(zhì)尤為重要。

2 影響因素

Hb-Var 受多種因素影響，包括藥物相關(guān)因素、鐵缺乏、感染、炎癥、腫瘤、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及患者自身臨床特征等，其中在應(yīng)用ESAs 的CKD患者中，藥物特性和藥物劑量可能是影響Hb-Var 的主要因素[11]。而在不應(yīng)用上述藥物的患者中，Hb-Var可能與患者的人口學(xué)特征、腎臟原發(fā)疾病及臨床狀態(tài)相關(guān)。

藥物相關(guān)因素，例如ESAs 的藥代動(dòng)力學(xué)、使用頻率、途徑及患者對(duì)ESAs 的反應(yīng)性，鐵劑的種類(lèi)及選擇和其他可能影響造血功能的合并用藥，如維生素、左卡尼汀、ACEI/ARB 類(lèi)降壓藥等。在MHD 患者中，Hb 波動(dòng)的起因通常是ESAs 劑量的調(diào)整，貧血不易糾正很大程度上與ESAs 反應(yīng)性差有關(guān)，進(jìn)而需增加ESAs 劑量或使用頻率，從而導(dǎo)致Hb-Var 不同水平上增加，且有研究發(fā)現(xiàn)，ESAs調(diào)整次數(shù)越多，Hb-Var 越高[12]。也有研究表明，ESAs 使用劑量是影響Hb-Var 的主要原因，ESAs劑量增加84%時(shí)Hb 上升15 g/L，且Hb 水平明顯降低與ESAs 停用或劑量減少有關(guān)[8]。同時(shí)近期有研究發(fā)現(xiàn)，與靜脈注射促紅細(xì)胞生成素（EPO）相比，皮下注射EPO 超出目標(biāo)Hb 范圍的風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。因此，根據(jù)不同患者的貧血狀態(tài)確定合適的藥物劑量及給藥方式并定期監(jiān)測(cè)Hb，實(shí)時(shí)調(diào)整治療方案有助于減少Hb 波動(dòng)。

患者自身的臨床特點(diǎn)，如年齡、性別、種族、基礎(chǔ)腎臟疾病、營(yíng)養(yǎng)狀況、透析充分性、依從性等。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，炎癥因子會(huì)通過(guò)升高鐵調(diào)素致鐵蛋白升高進(jìn)而影響鐵利用，從而影響Hb 達(dá)標(biāo)；營(yíng)養(yǎng)不良，包括體內(nèi)蛋白質(zhì)、維生素和葉酸的丟失，使合成Hb 原料不足及合成速度發(fā)生變化，也會(huì)影響Hb 達(dá)標(biāo)；甲狀旁腺激素過(guò)高干擾并抑制紅細(xì)胞生成，縮短紅細(xì)胞壽命[14]。Elamin 等[15]研究發(fā)現(xiàn)每周透析次數(shù)由2 次增加到3 次的MHD 患者的Hb易達(dá)到10 g/dL，且預(yù)后更好，說(shuō)明隨著透析頻率增加、透析時(shí)間延長(zhǎng)、透析充分性提高，可以有效降低RA 患者EPO 及鐵劑的使用劑量，改善ESAs 低反應(yīng)性。由此可見(jiàn)，出現(xiàn)RA 治療低反應(yīng)時(shí)，應(yīng)評(píng)估并糾正有可能加重貧血的危險(xiǎn)因素。

醫(yī)療相關(guān)因素：醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用的治療標(biāo)準(zhǔn)、醫(yī)療保險(xiǎn)政策及其他成本控制等問(wèn)題都可能影響Hb水平變化。各個(gè)透析中心對(duì)于貧血管理理念不同，醫(yī)務(wù)工作者水平也不盡相同，這與Hb-Var 密切相關(guān)[16]。故合理制訂醫(yī)療保險(xiǎn)政策、減少CKD 的系統(tǒng)性評(píng)估不足與診斷不充分等有利于降低Hb-Var。

3 與預(yù)后的關(guān)系

關(guān)于Hb-Var 對(duì)CKD 預(yù)后影響的作用機(jī)制，目前認(rèn)為Hb 波動(dòng)引起反復(fù)的相對(duì)缺血和組織缺氧，這可能導(dǎo)致器官功能損傷或障礙，如左心室肥厚和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。心血管疾病是MHD 患者死亡的主要原因，其中左心室肥厚、心力衰竭和缺血性心臟病是最常見(jiàn)的死亡原因[17]。大量證據(jù)表明，貧血是心臟功能和結(jié)構(gòu)異常的重要因素，也是影響MHD 患者心血管疾病和死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。Foley 等[18]在一項(xiàng)對(duì)432 例接受透析的CKD患者進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究中表明Hb 水平降低1 g/dL 與左心室擴(kuò)張和心力衰竭的發(fā)生或復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)。與貧血一樣，Hb-Var 也不是正常穩(wěn)態(tài)的一部分?？赡苁且?yàn)檎Ｇ闆r下，機(jī)體的氧感知系統(tǒng)和紅細(xì)胞生成素系統(tǒng)協(xié)調(diào)一致，以維持Hb 水平和氧氣輸送在一個(gè)狹窄的范圍內(nèi)。然而心肌細(xì)胞較易收到Hb 波動(dòng)的影響，在氧供下降時(shí)，它代償性增加心輸出量和心肌細(xì)胞生長(zhǎng)，使心肌生長(zhǎng)信號(hào)反復(fù)活化和重置，引起心肌細(xì)胞肥大，最終加速心力衰竭的出現(xiàn)。最近，一項(xiàng)對(duì)169 例患者為期12 個(gè)月的前瞻性研究表明，高Hb-Var 是HD 患者心血管死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并可能影響心功能[19]。Lee等[20]也通過(guò)回顧性分析得出低或高Hb 濃度與心血管和全因死亡率升高有關(guān)，達(dá)到并維持在正常范圍內(nèi)的Hb 濃度與降低全因死亡率相關(guān)。大量研究集中探討關(guān)于Hb-Var 與心血管事件及全因死亡率之間的關(guān)系。然而，這種關(guān)系在不同的研究中是不一致的。Eckardt 等[14]在一項(xiàng)涉及5 037 例HD 患者的研究發(fā)現(xiàn)心血管死亡率和全因死亡率與Hb-Var 之間缺乏聯(lián)系。Salgado 等[21]在78 個(gè)月對(duì)HD 患者的隨訪(fǎng)期間，同樣未觀察到Hb 水平或其變化與患者死亡率之間存在關(guān)聯(lián)。

另一方面，更多的研究證實(shí)Hb 絕對(duì)值低于靶目標(biāo)值的時(shí)間（月數(shù)）對(duì)預(yù)測(cè)其死亡率和住院率意義更大，而非Hb-Var 本身。Gilbertson 等[22]在2012 年對(duì)159 720 例接受EPO 治療的透析患者進(jìn)行回顧性研究，顯示Hb 水平始終維持在11～12.5 g/dL目標(biāo)范圍內(nèi)的患者死亡率最低，同時(shí)這項(xiàng)研究表明，Hb 水平低于11～12.5 g/dL 范圍的月數(shù)最少的患者死亡率最低。也就是說(shuō)Hb 水平低下似乎會(huì)增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但死亡率增加的主要原因可能是Hb水平低于靶目標(biāo)的持續(xù)時(shí)間。國(guó)內(nèi)也有通過(guò)對(duì)HD患者的單中心研究發(fā)現(xiàn)，Hb 累計(jì)達(dá)標(biāo)時(shí)間是患者終點(diǎn)事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Hb 持續(xù)低于目標(biāo)值以及在目標(biāo)值以下小波動(dòng)與HD 患者住院率、死亡率增高顯著相關(guān)，而Hb-Var 與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性[23-24]。

相比之下，也有研究提出，在對(duì)Hb 的絕對(duì)值調(diào)整后，Hb-Var 與住院率或病死率呈正相關(guān)。Zhao等[25]證明Hb-Var 每增加10 g/L，調(diào)整后的死亡率就會(huì)增加9%。但同時(shí)研究存在局限性，許多干擾因素可能會(huì)影響Hb-Var，如合并癥、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和藥物治療變量及絕對(duì)Hb 水平，這些因素可能會(huì)降低與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的Hb-Var 的預(yù)后效應(yīng)。到目前為止，還沒(méi)有一項(xiàng)研究完全調(diào)整了所有的協(xié)變量。這可能導(dǎo)致研究結(jié)果的偏差。同時(shí)由于每個(gè)研究定義的Hb-Var 標(biāo)準(zhǔn)不同，并且由于回顧性研究的性質(zhì)，很難準(zhǔn)確評(píng)估Hb-Var 與心血管死亡率和全因死亡率之間的關(guān)系。

有關(guān)Hb 波動(dòng)與臨床預(yù)后之間確切的關(guān)系還需要大量的研究來(lái)證實(shí)，但是我們必須重視Hb 波動(dòng)對(duì)預(yù)后的影響，維持Hb 在一個(gè)穩(wěn)定的范圍內(nèi)，嚴(yán)格監(jiān)測(cè)和治療，以減少心血管事件和死亡等不良后果的發(fā)生。同時(shí)應(yīng)該開(kāi)展更多的研究以了解這些結(jié)果所涉及的機(jī)制，以便在臨床實(shí)踐中對(duì)其進(jìn)行修改。

4 評(píng)估方法

初步證據(jù)表明，Hb 對(duì)臨床結(jié)果的影響可能無(wú)法僅通過(guò)Hb 的絕對(duì)水平來(lái)衡量。時(shí)間趨勢(shì)或Hb-Var的衡量標(biāo)準(zhǔn)也與CKD 患者的不良結(jié)局相關(guān)[26]。目前衡量CKD 患者Hb-Var 的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尚沒(méi)有達(dá)成一致，各研究根據(jù)研究人群及研究目的，選擇不同的或聯(lián)合應(yīng)用多種方法后所獲得的結(jié)果也存在一定的差異。2009 年Arneson 等[27]針對(duì)美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)HD患者采用Hb 標(biāo)準(zhǔn)差、Hb 殘余標(biāo)準(zhǔn)差、跨閾值波動(dòng)法、Hb 周期性波動(dòng)法來(lái)描述個(gè)體水平的Hb-Var，并總結(jié)了這些參數(shù)的優(yōu)點(diǎn)和局限性：標(biāo)準(zhǔn)差法體現(xiàn)了數(shù)據(jù)的離散程度，它可以單一、量化地評(píng)估Hb-Var，但不能展示Hb 變化的方向及趨勢(shì)；殘余標(biāo)準(zhǔn)差體現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)差的線(xiàn)性回歸，這種方法易于理解，在患者Hb 變化趨勢(shì)呈線(xiàn)性時(shí)可行，但在表現(xiàn)為U 形模式時(shí)不準(zhǔn)確，且無(wú)法區(qū)分不同類(lèi)型波動(dòng)；跨閾值波動(dòng)法通過(guò)波動(dòng)類(lèi)別的分布模式可以比較不同人群的可變性，更能反映Hb 波動(dòng)的本質(zhì)，但無(wú)法量化；周期性波動(dòng)法描述了Hb 實(shí)時(shí)升高、下降、循環(huán)等波動(dòng)模式，較其他方法更能區(qū)分不同Hb-Var 的模式，但它無(wú)法區(qū)別起點(diǎn)不同的同類(lèi)型波動(dòng)的意義[28]。不同的評(píng)估方法各有側(cè)重點(diǎn)，尚沒(méi)有一種方法可以體現(xiàn)出絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。

最近有研究指出MHD 患者Hb 波動(dòng)與心血管事件和死亡的相關(guān)性可能因判斷Hb-Var 的標(biāo)準(zhǔn)不同而有差異。當(dāng)使用不同的Hb-Var 參數(shù)來(lái)評(píng)估其對(duì)死亡率的影響時(shí)，可能會(huì)存在變異。例如，Gilbertson 等[22]將Hb 值分為L(zhǎng)（Hb＜11 g/dL）、M（Hb：11～12.5 g/dL）和H（Hb＞12.5 g/dL）三類(lèi)。經(jīng)協(xié)變量調(diào)整后，L-H 組死亡事件的Hb-Var 顯著增加，表明Hb-Var 可能是死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的主要驅(qū)動(dòng)因素。然而，當(dāng)Hb 周期性波動(dòng)法用于描述150 例HD 患者的Hb-Var 時(shí)，Thanakitcharu 等[29]不能證明Hb-Var 對(duì)死亡率和住院率有明顯的完全影響。鐘曉菁等[30]通過(guò)對(duì)80 例MHD 患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)臨床心腦血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為Hb 標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)（%）、差值平均值，而Hb 平均值為其保護(hù)性因素。臨床上應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況選擇計(jì)算難度相對(duì)較小而與患者預(yù)后關(guān)系密切的指標(biāo)作為評(píng)價(jià)和隨訪(fǎng)的標(biāo)準(zhǔn)。

5 干預(yù)措施

RA 的管理已成為HD 患者治療的核心。目前RA 的治療方法主要有ESAs 的使用、鐵劑使用、輸血，以及近年來(lái)出現(xiàn)的羅沙司他等。多項(xiàng)研究結(jié)果證明，羅沙司他在透析和非透析CKD 貧血患者中均可有效提高Hb 水平，療效與ESAs 相當(dāng)，但其升高Hb 水平的速度快于ESAs，引發(fā)了其對(duì)血管方面安全性的擔(dān)憂(yōu)[31]。故仍需更長(zhǎng)時(shí)間、更大樣本量的研究來(lái)證明羅沙司他的長(zhǎng)期安全性。同時(shí)考慮到ESAs 不同的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，一些作者推測(cè)，長(zhǎng)效的ESAs 可能有降低Hb-Var 的潛力。但是，根據(jù)黃琳等[32]最近的一項(xiàng)研究分析，受試者的Hb-Var 與透析患者的ESAs 劑量和類(lèi)型無(wú)關(guān)。準(zhǔn)確地說(shuō)，根據(jù)患者個(gè)體情況，給予個(gè)性化的貧血?jiǎng)┝空{(diào)整對(duì)貧血管理和患者的健康非常重要，這也得到了2012 年KDIGO CKD 貧血臨床實(shí)踐指南的支持。同時(shí)需要醫(yī)生在臨床工作中提高患者的依從性，定期隨訪(fǎng)，提高監(jiān)測(cè)頻率，及時(shí)干預(yù)Hb 波動(dòng)，加強(qiáng)對(duì)原發(fā)病及合并癥的管理。