炎癥反應(yīng)介導(dǎo)認(rèn)知功能障礙與麻醉策略的研究進(jìn)展

程文杰，王秀麗

1.天津醫(yī)院麻醉科，天津 300211；2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，河北 石家莊 050051

認(rèn)知功能是人腦皮質(zhì)高級(jí)功能，主要包括語(yǔ)言、空間認(rèn)知，記憶、執(zhí)行能力等多個(gè)領(lǐng)域。認(rèn)知功能障礙（cognitive impairment，CI）是指各種原因引起的以上一項(xiàng)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的功能損害，是老年人群中常見(jiàn)的臨床癥狀，嚴(yán)重者即為癡呆，可表現(xiàn)為失語(yǔ)、失用、記憶障礙以及視空間障礙等，亦可伴隨抑郁、焦慮、沖動(dòng)等精神癥狀，認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響患者的社會(huì)角色功能，給家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響其預(yù)后和生活質(zhì)量。

引起CI 的相關(guān)因素包括性別，年齡，心血管相關(guān)因素，不良生活方式，工作緊張等［1］。目前，對(duì)于CI背后確切的病理生理機(jī)制還尚未確定，可能涉及中樞膽堿能系統(tǒng)、基因、腦細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)等多個(gè)方面，近年來(lái)的研究表明CI與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，神經(jīng)炎癥在人類和動(dòng)物的認(rèn)知損害方面起重要的作用，炎癥反應(yīng)對(duì)認(rèn)知功能的影響已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)［2-3］。圍術(shù)期采用不同的麻醉策略可影響炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展。本研究針對(duì)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)認(rèn)知功能障礙與麻醉策略間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 引起CI的危險(xiǎn)因素

神經(jīng)病變性，血管病變和圍術(shù)期因素等都是可引起CI的危險(xiǎn)因素［4-5］。神經(jīng)病變性因素包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD）和輕度認(rèn)知功能損害［4］。AD 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)［6］。而輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment,MCI）是介于AD 與正?；颊咧g的一種臨床癥狀群，該類患者腦部受損程度輕微，日常生活不受影響，但有發(fā)展成為AD 的危險(xiǎn)傾向［7］。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腦血管的改變與年齡相關(guān)的認(rèn)知損害及神經(jīng)退行性改變有關(guān)。血管病變因素包括血管性癡呆（vascular dementia, VaD）和血管性認(rèn)知功能損害（vascular cognitive impairment, VCI），VCI 是VaD 的一種輕癥，但是可轉(zhuǎn)化為VaD［5］。圍術(shù)期因素包括患者自身因素，麻醉因素及手術(shù)因素，其中包括患者年齡、受教育程度、既往病史，麻醉深度、手術(shù)種類、術(shù)后鎮(zhèn)痛狀況等，以上各種因素都與認(rèn)知功能的轉(zhuǎn)歸有密切聯(lián)系［8］。手術(shù)病人高齡且術(shù)前合并高血壓、冠心病、糖尿病等內(nèi)科疾病是術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而以手術(shù)類型為例，研究表明手術(shù)對(duì)機(jī)體侵襲程度與術(shù)后認(rèn)知功能受損的發(fā)生呈正相關(guān)［9］。

2 炎癥反應(yīng)與認(rèn)知功能障礙

炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)病原微生物感染、創(chuàng)傷及變態(tài)反應(yīng)等發(fā)生的組織細(xì)胞反應(yīng)，組織學(xué)切片證實(shí)，當(dāng)損傷因子作用于活體組織時(shí)，受損組織同時(shí)出現(xiàn)血管的滲出和細(xì)胞的修復(fù)，并伴有多種細(xì)胞浸潤(rùn)以及成纖維細(xì)胞的增生。因此，炎癥反應(yīng)本質(zhì)是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，是機(jī)體對(duì)傷害因子損傷與組織細(xì)胞抗損傷的動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，從發(fā)生的時(shí)長(zhǎng)來(lái)區(qū)分，炎癥可以分為急性炎癥和慢性炎癥；根據(jù)炎癥形成的原因可分為感染性和非感染性炎癥。炎癥的中心是血管系統(tǒng)，表現(xiàn)為受損組織紅、腫、熱、痛同時(shí)伴有功能障礙。適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用，但促炎癥介質(zhì)的過(guò)度分泌釋放則對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷。近年來(lái)的研究證實(shí)，外周及中樞炎癥在人類和動(dòng)物的認(rèn)知損害方面起重要的作用，認(rèn)知功能損傷與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，鑒于兩者之間的關(guān)系，很多學(xué)者認(rèn)為反映炎癥反應(yīng)的生化指標(biāo)或可作為腦損傷、譫妄和認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)因子。

2.1 急、慢性炎癥與認(rèn)知功能障礙

急性嚴(yán)重感染患者多伴有意識(shí)模糊、混亂，行為異常等精神狀態(tài)改變，且與未出現(xiàn)精神狀態(tài)改變的患者相比，前者死亡率更高［10］。手術(shù)創(chuàng)傷誘發(fā)的機(jī)體急性炎性反應(yīng)也是術(shù)后認(rèn)知功能障礙的重要因素。以髖關(guān)節(jié)置換術(shù)為例，研究表明髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的簡(jiǎn)易智力量表（mini-mental state examination, MMSE）評(píng)分下降伴有炎癥因子TNF-a、IL-1β、IL-6 水平增高，而采用抗炎藥干預(yù)后，與對(duì)照組相比患者M(jìn)MSE評(píng)分增高，炎癥因子水平降低［11］。對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)、腹腔鏡胃癌根治術(shù)以及脊柱手術(shù)的研究也觀察到術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，且伴有機(jī)體炎性反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)一步證實(shí)圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［12-13］。而糖尿病、關(guān)節(jié)炎等長(zhǎng)期慢性疾病會(huì)使機(jī)體處于慢性炎癥應(yīng)激狀態(tài)，損害人體內(nèi)環(huán)境平衡，導(dǎo)致生理、心理變化，誘發(fā)CI 及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生［14］。以關(guān)節(jié)炎為例，老年關(guān)節(jié)炎患者行認(rèn)知功能評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)炎病程越長(zhǎng)其表現(xiàn)越差［15］。該結(jié)果提示，慢性炎癥也與CI發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.2 中樞系統(tǒng)炎癥反應(yīng)與認(rèn)知功能障礙

海馬在空間學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥通過(guò)炎癥因子介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)及硝酸化應(yīng)激機(jī)制損害中樞神經(jīng)細(xì)胞，使神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、形態(tài)造成改變進(jìn)而直接損害大腦海馬神經(jīng)元的功能，抑制神經(jīng)元再生導(dǎo)致凋亡，可導(dǎo)致人類和動(dòng)物的學(xué)習(xí)及記憶能力下降［16］。

手術(shù)創(chuàng)傷可激活免疫系統(tǒng)使促炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平升高，導(dǎo)致全身性炎性反應(yīng)，手術(shù)創(chuàng)傷程度與圍術(shù)期炎性反應(yīng)程度和認(rèn)知功能損傷的發(fā)病率呈正相關(guān)，手術(shù)創(chuàng)傷引起的外周炎性反應(yīng)可直接或間接激活中樞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)誘發(fā)中樞神經(jīng)損傷。2007 年，Wan 等［17］學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，非顱腦手術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)可檢測(cè)到TNF-α，IL-6 等炎癥因子表達(dá)水平升高，這說(shuō)明非顱腦手術(shù)后外周炎癥反應(yīng)的促炎因子可通過(guò)血腦屏障影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦表明，手術(shù)操作及外周炎癥反應(yīng)可激活固有免疫系統(tǒng)，引起促炎因子表達(dá)增加伴有行為學(xué)異常的產(chǎn)生，后續(xù)機(jī)制研究表明，這一差異與海馬神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥的生物化學(xué)標(biāo)記物相關(guān)［18］。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)老年鼠外周注射脂多糖除可引起外周廣泛炎癥反應(yīng)外，中樞部位TNF-α等促炎因子也相應(yīng)增加，同時(shí)伴有明顯的行為異常和認(rèn)知障礙的表現(xiàn)［19］。針對(duì)外周炎癥誘發(fā)中樞損傷的機(jī)制目前尚無(wú)定論，位于中樞血腦屏障的毛細(xì)血管床存有IL-1、IL-6、TNF-α運(yùn)轉(zhuǎn)功能，外周促炎癥因子能夠經(jīng)過(guò)此途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。另外，位于腦室區(qū)以及脈絡(luò)叢部位的血腦屏障比較薄弱，通透性大，外周促炎因子也可以通過(guò)此部位擴(kuò)散進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，該生理特征決定了應(yīng)該以一個(gè)整體的角度考慮機(jī)體問(wèn)題，而不應(yīng)局限于某個(gè)部位。

外周炎癥標(biāo)志物水平的升高與認(rèn)知功能受損的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，機(jī)體各類炎性反應(yīng)都可以誘導(dǎo)中樞神經(jīng)損傷進(jìn)而影響認(rèn)知功能，其中促炎細(xì)胞因子可能在其中起著橋梁作用［20］。促炎細(xì)胞因子可激活中樞膠質(zhì)細(xì)胞，激活態(tài)的膠質(zhì)細(xì)胞大量釋放活性氧簇及活性氮簇活性分子。通?；钚匝醮丶盎钚缘卦谡C(jī)體的固有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及細(xì)胞代謝中發(fā)揮生理作用，但炎癥發(fā)生時(shí)，過(guò)量表達(dá)的該類活性分子可以導(dǎo)致細(xì)胞細(xì)胞氧化應(yīng)激及硝酸化應(yīng)激，進(jìn)一步損傷細(xì)胞線粒體的核酸及蛋白質(zhì)等關(guān)鍵成分，引起線粒體損傷、氧化呼吸鏈能量代謝功能障礙［21］。TNF-a是炎癥反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生最早的炎性因子，其可激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞使血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增強(qiáng)，同時(shí)可激活趨化因子和促進(jìn)粘附因子的表達(dá)，使上述兩種炎癥細(xì)胞在炎癥反應(yīng)部位聚集調(diào)節(jié)組織代謝活性促使IL-1、IL-6、等炎癥因子的釋放。TNF-a的異常表達(dá)可抑制神經(jīng)元突起的生長(zhǎng)影響突觸可塑性，IL-6可通過(guò)上調(diào)β分泌酶的表達(dá)致使Aβ異常增多，導(dǎo)致記憶功能損害［22］。TNF-α本身亦可破壞血腦屏障，使巨噬細(xì)胞遷移進(jìn)入海馬。雖然外周炎癥介導(dǎo)中樞損傷的具體機(jī)制尚未明確，但外周炎癥因子的表達(dá)增加多發(fā)生在認(rèn)知損傷癥狀出現(xiàn)之前，其可能對(duì)CI 的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測(cè)，相關(guān)研究有待進(jìn)一步開(kāi)展。

2.3 炎性反應(yīng)與AD誘發(fā)認(rèn)知功能障礙

AD 與炎性反應(yīng)密切相關(guān)，該類患者常伴有認(rèn)知功能下降，且血IL-8、TNF-a 水平顯著高于常人［23-24］。趙贊等［25］比較了正常人與AD 患者的MMSE 評(píng)分和炎性因子，結(jié)果提示與正常人比較，AD 患者的MMSE 評(píng)分較低而炎癥因子水平較高，降低AD 患者血中的炎性因子可改善其認(rèn)知功能。國(guó)外學(xué)者Elahi FM 等［26］的研究結(jié)果也表明，AD 患者的認(rèn)知功能減退伴炎性因子水平升高。這些研究結(jié)果均證實(shí)AD患者的認(rèn)知功能與其自身炎性密切相關(guān)。

2.4 炎性反應(yīng)與血管性疾病誘發(fā)認(rèn)知功能障礙

腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）是腦小血管疾病的影像學(xué)表現(xiàn)，其被認(rèn)為是認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)生物信號(hào)，影像學(xué)顯示有WMH 的老年人多伴有炎性因子升高［27］。研究證實(shí)，補(bǔ)充ω-3 多不飽和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acids，PUFAs）可以降低動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，改善血管相關(guān)認(rèn)知障礙，究其原因?yàn)镻UFAs可減少促炎性二十烷酸的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎特性。減少全身或局部炎性因子的表達(dá)可降低血管性疾病誘發(fā)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)［28］。因此，血管性疾病引起認(rèn)知功能損傷病理生理與炎性反應(yīng)的參與相關(guān)。

2.5 炎性反應(yīng)與其他因素誘發(fā)認(rèn)知功能障礙

其它一些少見(jiàn)因素引起CI亦與炎癥反應(yīng)有關(guān)。對(duì)圍產(chǎn)期感染HIV的青少年患者進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)其腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)體積降低而C-反應(yīng)蛋白水平升高，結(jié)果提示炎癥反應(yīng)與該類患者的認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性［29］。

3 麻醉策略對(duì)患者圍術(shù)期炎癥反應(yīng)的影響與認(rèn)知功能障礙

3.1 麻醉方式對(duì)患者圍術(shù)期炎性反應(yīng)的影響與術(shù)后認(rèn)知功能障礙

麻醉是圍術(shù)期管理的重要組成部分，諸多研究顯示全身麻醉患者術(shù)后認(rèn)知功能損傷的發(fā)生率較椎管內(nèi)麻醉患者高，與單純?nèi)砺樽硐啾?，全身麻醉?fù)合椎管內(nèi)麻醉會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)認(rèn)識(shí)損傷的發(fā)生。然而，最新研究表明老年人術(shù)后譫妄與麻醉方式選擇無(wú)關(guān)［30］。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究指出［31-32］，全身麻醉術(shù)后患者M(jìn)MSE評(píng)分降低，同時(shí)炎性因子水平升高；而全身麻醉復(fù)合區(qū)域阻滯的患者，術(shù)后MMSE評(píng)分較單純?nèi)榻M升高，且前者炎性因子升高程度亦降低，該研究說(shuō)明不同麻醉方式可能通過(guò)對(duì)機(jī)體炎癥因子的作用進(jìn)而影響認(rèn)知功能損傷的發(fā)生與否。

近年來(lái)經(jīng)皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）成為研究的熱點(diǎn)，TEAS 即通過(guò)一定頻率和強(qiáng)度的電流對(duì)選定的穴位進(jìn)行電刺激，該方式是將我國(guó)的針刺療法與西方的經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法相結(jié)合的新型針灸治療方法?；A(chǔ)和臨床研究均證實(shí)采用TEAS療法輔助麻醉可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降低應(yīng)激反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等作用［33］。國(guó)內(nèi)學(xué)者［34］也提出針?biāo)幤胶饴樽淼睦砟?，闡述了針?biāo)幝樽碓谂R床麻醉中具有減少麻醉藥物用量、降低術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率、器官保護(hù)以及調(diào)節(jié)免疫炎癥的作用。鑒于TEAS 可減弱炎癥反應(yīng)的作用，國(guó)內(nèi)學(xué)者探究了TEAS 對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響，結(jié)果提示TEAS 可顯著降低中青年腹腔鏡手術(shù)及老年患者腸癌切除術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率［35］。

現(xiàn)代麻醉管理中推薦采用多模式復(fù)合麻醉方案，雖然其是否可降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率仍有待研究，但該方案使得圍術(shù)期用藥最少，可能有利于減少圍術(shù)期炎癥反應(yīng)所致認(rèn)知功能障礙等不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 麻醉體溫保護(hù)策略對(duì)患者圍術(shù)期炎性反應(yīng)的影響與術(shù)后認(rèn)知功能障礙

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，圍術(shù)期麻醉管理涉及很多方面，給予必要的保溫措施預(yù)防圍術(shù)期低體溫，讓患者舒適的度過(guò)圍術(shù)期是每個(gè)麻醉醫(yī)師的責(zé)任。同時(shí)體溫的管理也可對(duì)圍術(shù)期炎性反應(yīng)與術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。低體溫會(huì)引發(fā)許多對(duì)機(jī)體有害的全身反應(yīng)，而即便是不太嚴(yán)重的低體溫也會(huì)產(chǎn)生一些不良影響。

研究發(fā)現(xiàn)麻醉期間的體溫控制可通過(guò)微管相關(guān)蛋白Tau 過(guò)度磷酸化途徑，進(jìn)而對(duì)腦神經(jīng)功能發(fā)揮作用；且大部分研究提示，低溫條件可誘使臨床常用麻醉劑促進(jìn)Tau過(guò)度磷酸化，正常體溫條件下則不會(huì)發(fā)生［36-37］。因此，麻醉醫(yī)生需主動(dòng)作為，發(fā)揮圍術(shù)期體溫保護(hù)主導(dǎo)作用，預(yù)防圍術(shù)期低體溫和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。針對(duì)臨床最優(yōu)溫度的研究表明，不同年齡的患者所需最優(yōu)加溫溫度不同，擇期患兒骨科手術(shù)中38 ℃充氣加溫較為合適，此溫度下術(shù)中炎性因子水平最低；而行關(guān)節(jié)成形術(shù)的老年患者42 ℃充氣加溫可使患者復(fù)溫時(shí)間最短且心律失常和寒戰(zhàn)的發(fā)生率最低［38］。

3.3 麻醉深度對(duì)患者圍術(shù)期炎性反應(yīng)的影響與術(shù)后認(rèn)知功能障礙

麻醉深度監(jiān)測(cè)對(duì)認(rèn)知功能的影響是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，但麻醉深度是否對(duì)圍術(shù)期炎癥有影響鮮有報(bào)道。An等［39］學(xué)者比較了不同麻醉深度對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)深麻醉組術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率較淺麻醉組低，提示較深的全憑靜脈麻醉深度能夠降低術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，并且該研究還根據(jù)術(shù)中腦電雙頻指數(shù)（bispectral index, BIS）的值分為高BIS 值組和低BIS 值組，術(shù)后評(píng)估患者的認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)中BIS值維持在30～40 較維持在50～60 水平時(shí)更有利于術(shù)后早期認(rèn)知功能的恢復(fù)。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果表明，BIS 維持在40～49范圍內(nèi)，可以明顯減少術(shù)后患者炎癥因子的表達(dá)和術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生［40-41］。目前，不同麻醉深度對(duì)圍術(shù)期炎癥反應(yīng)的影響如何尚無(wú)定論。

手術(shù)麻醉過(guò)程中維持患者血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定對(duì)預(yù)防認(rèn)知功能障礙也十分重要。研究顯示，體外循環(huán)中的血壓波動(dòng)對(duì)術(shù)后患者認(rèn)知功能的影響非常明顯。國(guó)外學(xué)者的研究提示，常溫體外循環(huán)中維持灌注壓在生理水平即80～90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)，術(shù)后認(rèn)知功能障礙和譫妄的發(fā)生率較低。在不停跳心臟搭橋手術(shù)患者的研究也得到相同結(jié)論，術(shù)中維持患者平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）相對(duì)穩(wěn)定則術(shù)后患者M(jìn)MSE評(píng)分下降較對(duì)照組緩和，該結(jié)果也提示MAP 降低是早期認(rèn)知功能障礙誘發(fā)的危險(xiǎn)因素［42］。

3.4 麻醉藥物的選擇對(duì)圍術(shù)期炎性反應(yīng)的影響與術(shù)后認(rèn)知功能障礙。

有理論認(rèn)為，全身靜脈麻醉劑的脂溶性較強(qiáng)易進(jìn)入腦中溶解于細(xì)胞膜作用于多個(gè)受體及離子通道，通過(guò)直接毒性、全身炎癥效應(yīng)、抑制神經(jīng)干細(xì)胞功能等作用導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷［43］。但也有研究駁斥了該論點(diǎn)，其結(jié)果提示，異丙酚等靜脈麻醉藥的應(yīng)用并沒(méi)有顯著改變淀粉樣前體蛋白，認(rèn)知功能的損傷發(fā)生與否與麻醉藥的應(yīng)用無(wú)關(guān)，手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致的海馬神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥因子的釋放才是關(guān)鍵因素［44］。

吸入麻醉是臨床常用的麻醉方式，至今揮發(fā)性麻醉藥對(duì)圍術(shù)期炎性反應(yīng)及術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響尚無(wú)定論。在體實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞培養(yǎng)研究表明，異氟烷、七氟烷等吸入麻醉劑可誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡和β-淀粉樣蛋白水平升高等神經(jīng)病理學(xué)改變及神經(jīng)元TNF-α，IL-β和IL-6 的產(chǎn)生增加；此外，揮發(fā)性麻醉藥可能增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡的敏感性進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)退化誘發(fā)認(rèn)知障礙［45］。但也有研究結(jié)果得出了相反的結(jié)論。Chen 等［46］發(fā)現(xiàn)，七氟烷和地氟烷等揮發(fā)性麻醉劑能夠降低促炎細(xì)胞因子的釋放。而針對(duì)靜脈麻醉劑和吸入麻醉劑對(duì)認(rèn)知功能的比較發(fā)現(xiàn)，與七氟烷、地氟烷麻醉相比，丙泊酚麻醉后，患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率更高［47］。

針對(duì)鎮(zhèn)痛藥，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼等臨床上常用的阿片樣藥物對(duì)大鼠具有神經(jīng)毒性與認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)［48］。國(guó)內(nèi)有學(xué)者觀察比較了右美托咪定與半合成阿片類藥物羥考酮對(duì)肢體缺血再灌注患者的影響，結(jié)果顯示與右美托咪定相比，羥考酮可降低術(shù)后腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，間接提示阿片類藥物的應(yīng)用會(huì)增加認(rèn)知功能受損發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步的研究提示羥考酮對(duì)外周炎癥所致認(rèn)知功能受損無(wú)改善作用［49-50］。國(guó)內(nèi)學(xué)者王永俠等［51］的研究結(jié)果表明，瑞芬太尼聯(lián)合丙泊酚靜脈麻醉與芬太尼聯(lián)合丙泊酚靜脈麻醉相比，前組患者術(shù)后MMSE 評(píng)分較高，炎癥因子水平較低。國(guó)外學(xué)者Hudetz等［52］的研究結(jié)果提示，氯胺酮使得老年患者術(shù)后C 反應(yīng)蛋白水平減低，機(jī)體炎癥反應(yīng)下降進(jìn)而減少認(rèn)知障礙的發(fā)生。右美托咪定已被廣泛應(yīng)用于手術(shù)麻醉，其可通過(guò)抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)對(duì)患者圍術(shù)期認(rèn)知功能起保護(hù)效應(yīng)［53-54］。以上研究結(jié)果提示，不同麻醉藥物或不同麻醉藥物的配伍應(yīng)用可通過(guò)影響機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生進(jìn)而參與認(rèn)知功能損傷的發(fā)生發(fā)展。

4 總結(jié)

各種因素誘發(fā)認(rèn)知功能障礙的病理生理都與炎性反應(yīng)密切相關(guān)。如何選擇最優(yōu)麻醉策略改善炎性反應(yīng)介導(dǎo)圍術(shù)期認(rèn)知功能的轉(zhuǎn)歸，還需要基礎(chǔ)和臨床多中心大樣本研究來(lái)論證。炎癥反應(yīng)介導(dǎo)認(rèn)知功能障礙與麻醉策略涉及的具體機(jī)制仍有待探討，進(jìn)一步研究闡明兩者間的本質(zhì)機(jī)理對(duì)防治圍術(shù)期認(rèn)知功能障礙有重大意義。