功能近紅外光譜在癲癇中的應(yīng)用*

殷勇艷 鄒加歡 龔玉來

癲癇是一種慢性復(fù)發(fā)性短暫性腦功能障礙綜合征，病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣化，主要特征是由異常的神經(jīng)元放電引起的癲癇發(fā)作，可以擴(kuò)散到皮層及皮層下組織[1]?？焖贉?zhǔn)確識別癲癇并進(jìn)行有效治療對控制癲癇發(fā)作至關(guān)重要。神經(jīng)影像學(xué)和電生理學(xué)在癲癇的診斷及治療中發(fā)揮重要作用。目前應(yīng)用于癲癇中的主要有腦電圖（EEG）、視頻腦電圖（VEEG）、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（PET）、單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像（SPECT）、磁共振（MRI）、腦磁圖（MEG）、立體定向腦電圖（SEEG），在診斷癲癇、明確致癇灶、指導(dǎo)外科手術(shù)中均有一定的價值。不同的神經(jīng)成像方式優(yōu)缺點(diǎn)各異，臨床應(yīng)用中應(yīng)遵循個性化原則。

近年來，功能近紅外光譜（fNIRS）在癲癇中的應(yīng)用不斷增加。fNIRS 是一種非侵入性的光學(xué)成像技術(shù)，通過近紅外光對生物組織的強(qiáng)穿透性，發(fā)射波長在650～900 nm 范圍內(nèi)的近紅外光穿過顱骨，利用近紅外光被血紅蛋白吸收的原理，通過計算含氧血紅蛋白（HbO）和脫氧血紅蛋白（HbR）濃度的變化來監(jiān)測大腦組織中的氧合和皮質(zhì)血流動力學(xué)[2-3]。通過fNIRS 觀察到的典型的大腦激活特征為HbO 短暫且小幅度的下降及HbR 的增加，隨后表現(xiàn)為HbO 的大幅增加和HbR 的下降[4]。fNIRS 具有便攜、成本低、抗運(yùn)動干擾[5]、適用人群廣泛[6]、能長期無創(chuàng)監(jiān)測血流動力學(xué)的優(yōu)勢。本文就fNIRS在監(jiān)測癲癇活動、致癇區(qū)定位、探測語言偏側(cè)化、評估認(rèn)知障礙等方面進(jìn)行總結(jié)。

1 癲癇活動的監(jiān)測

神經(jīng)成像工具多種多樣，使得觀察癇性活動引起的血流動力學(xué)變化具有選擇多樣性。最常用的為SPECT 和PET，但其時間分辨率較低[7]。癲癇發(fā)作難以預(yù)測且發(fā)作時間短，發(fā)作時可能伴隨頭部和身體的運(yùn)動[8]，導(dǎo)致功能性磁共振成像（fMRI）檢出癲癇血流動力學(xué)變化的成功率不足50%[9]。fNIRS 彌補(bǔ)了SPECT 和PET 時間分辨率低及fMRI 抗運(yùn)動干擾能力差的缺點(diǎn)。將fNIRS 與EEG 聯(lián)合使用是一種較新的多模態(tài)融和技術(shù)，可以同時或連續(xù)采集功能和電生理學(xué)信息。

Nguyen 等[10]對難治性顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者進(jìn)行EEG-fNIRS 研究，記錄到3 例患者的8 次復(fù)雜部分性發(fā)作。發(fā)作期致癇區(qū)先氧合增加（HbO 增加，HbR 減少）后氧合減少（HbR 增加），氧合的增加與局部腦血流量的增加一致，而HbR 的增加提示大腦處于缺氧狀態(tài)，表明增加的腦血流量不能滿足整個發(fā)作期的代謝需求。同時在沒有癲癇發(fā)作的對側(cè)區(qū)域也觀察到相似的但變化幅度較低的血流動力學(xué)改變。隨后Nguyen 等[11]又對難治性額葉癲癇進(jìn)行同樣的研究，HbO 的變化與顳葉研究一致，而HbR 幾乎沒有變化（HbO 充足）甚至處于下降狀態(tài)（HbO 過剩），表明額葉癲癇發(fā)作期間腦血流的代償性增加滿足了基本代謝需求。兩項研究HbR 變化的差異可能歸因于癲癇發(fā)作持續(xù)時間不等、致癇區(qū)及發(fā)作頻率不同等。

已有研究表明，癲癇出現(xiàn)臨床癥狀前幾分鐘或幾小時可以檢測到血流動力學(xué)變化[12-13]。Seyal 等[14]在額葉放置fNIRS 記錄顳葉癲癇，發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作前約5 min 局部腦氧合升高，臨近發(fā)作時下降，而發(fā)作后再次升高，并持續(xù)半小時左右，此研究證實(shí)了癲癇臨床發(fā)作前可能已有腦功能的改變，在門診等環(huán)境中，使用fNIRS 對發(fā)作前血流動力學(xué)的檢測可能預(yù)測未發(fā)生的癲癇，進(jìn)而實(shí)施快速有效地抗癲癇治療防止癲癇發(fā)作。

抗癲癇藥物抑制癲癇放電的同時會導(dǎo)致發(fā)作間期癲癇樣放電（IEDs）的血流動力學(xué)變化，這也就導(dǎo)致了fNIRS 可以用來觀察抗癲癇藥物的治療效果。苯巴比妥就是通過降低癲癇發(fā)作期間腦氧代謝來控制新生兒的癲癇發(fā)作[15]。

總之，將HbO 和HbR 作為監(jiān)測指標(biāo)，fNIRS可以監(jiān)測癲癇發(fā)作前后及發(fā)作時引起的血流動力學(xué)和氧合變化，進(jìn)而預(yù)測及預(yù)防癲癇發(fā)作，評估抗癲癇藥物的療效。

2 癲癇活動的定位

EEG 是臨床最常用的診斷癲癇灶的工具，但其記錄的發(fā)作間期棘波通常在空間上擴(kuò)散，與癲癇發(fā)作的起始區(qū)不一致。顱內(nèi)電極EEG 是致癇區(qū)定位的一種有力工具，但其為有創(chuàng)操作，創(chuàng)傷大且費(fèi)用昂貴，有出血感染風(fēng)險，而且顱內(nèi)埋藏電極的數(shù)量有限，所能覆蓋的區(qū)域較小，對于腦溝內(nèi)的腦實(shí)質(zhì)，電極覆蓋效果差[16]。

Rizki 等[17]用多通道長程EEG-fNIRS，以HbO變化為指標(biāo)，成功定位4 名顳葉難治性癲癇患者的病灶。Peng 等[18]對已確定癲癇病灶耐藥性癲癇患者進(jìn)行EEG-fNIRS 研究，發(fā)現(xiàn)在癲癇病灶區(qū)域HbO/HbR 反應(yīng)最顯著，說明通過HbO/HbR 的變化可以對癲癇灶定位。一項枕葉癲癇的研究指出，以HbR 變化為指標(biāo)，致癇灶檢出的敏感性和特異性分別為77%和55%[19]。

綜上所述，fNIRS 對癲癇病灶的定位是通過血流動力學(xué)和氧合變化確定的，因此需要檢測雙側(cè)血流動力學(xué)變化，只有當(dāng)神經(jīng)激活在時間和空間上占據(jù)主導(dǎo)地位時才能定位。但是以HbO 還是HbR 為檢測指標(biāo)目前還未確定。這些開創(chuàng)性的研究表明了fNIRS 在癲癇病灶診斷方面的潛力。

3 fNIRS在癲癇患者語言功能方面的研究

3.1 探測語言優(yōu)勢側(cè) 臨床上30%的難治性癲癇無法藥物控制[20]，腦腫瘤引起的繼發(fā)性癲癇也高達(dá)70%[21]，手術(shù)切除腦腫瘤及致癇灶可以很大程度上控制癲癇癥狀及減少癲癇發(fā)作[22]。對于靠近語言、記憶中樞等功能區(qū)的病灶切除前需要對各功能區(qū)進(jìn)行定位，才能在最大程度切除致癇灶控制癲癇發(fā)作的同時保留重要功能區(qū)。Wada 試驗(yàn)常用來判定術(shù)前言語優(yōu)勢側(cè)，但其為有創(chuàng)操作，費(fèi)用昂貴[23]?；颊邎?zhí)行語言任務(wù)時會在相應(yīng)的語言中樞出現(xiàn)血流動力學(xué)變化，fMRI 以測量HbR 變化為主，fNIRS 則測量HbO 和HbR 的變化，能更好地了解語言處理[24]。Gallagher 等[25]首次用fNIRS 研究癲癇及健康兒童的語言優(yōu)勢側(cè)，發(fā)現(xiàn)表達(dá)性語言中樞主要位于左半球，與fMRI 的語言優(yōu)勢結(jié)果一致。此后Gallagher等[26]又研究一名頑固性癲癇兒童的表達(dá)性和接受性語言，發(fā)現(xiàn)表達(dá)性語言任務(wù)時左側(cè)Broca 區(qū)被激活，而接受性語言為雙側(cè)激活。Sato 等[27]利用fNIRS 對成人膠質(zhì)瘤患者語言功能進(jìn)行術(shù)前評估，結(jié)果顯示表達(dá)性語言中樞偏向于左側(cè)大腦半球額中回或額下回，接受性語言中樞偏向于左側(cè)顳上回或顳中回，fNIRS 結(jié)果與Wada 試驗(yàn)結(jié)果完全一致。一名右側(cè)島葉膠質(zhì)瘤患者，接受性任務(wù)的激活為左側(cè)顳上回，而表達(dá)性任務(wù)右側(cè)額下回被激活，提示可能存在語言功能分離，Wada 試驗(yàn)也證實(shí)了這一結(jié)果。上述研究中，兒童及成人接受性語言激活存在差異，一種可能是對這名兒童而言，任務(wù)過于困難導(dǎo)致了代償性的雙側(cè)激活，另一可能原因是年輕患者大腦可塑性的結(jié)果。

上述研究表明fNIRS 有可能成為替代Wada 試驗(yàn)的一種非侵入性的探測語言優(yōu)勢側(cè)的工具，尤其適用于兒童、不愿接受其他侵入性評估工具的人群。

3.2 探測語言網(wǎng)絡(luò) 一項Meta 分析指出，癲癇患者執(zhí)行語言流暢性任務(wù)（VFT）的能力下降[28]。但其語言網(wǎng)絡(luò)損傷機(jī)制尚未闡明。我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)癲癇患者在語言任務(wù)刺激下的網(wǎng)絡(luò)連接及激活強(qiáng)度均下降[29]。Tung 等[30]用fNIRS 研究指出無論左側(cè)還是右側(cè)額顳葉癲癇（FTE），在執(zhí)行VFT 時半球間連接均減少，相較于左側(cè)FTE，右側(cè)FTE 的半球內(nèi)連接減少更明顯，表明FTE 損傷了執(zhí)行VFT 的半球間連接且不同癲癇患者之間存在語言網(wǎng)絡(luò)的側(cè)化。該研究說明fNIRS 在語言網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)研究中的可行性，為癲癇患者語言網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的差異提供新的證據(jù)。

4 監(jiān)測術(shù)中功能區(qū)皮層-皮層活動

一項SPECT 研究表明，輔助運(yùn)動區(qū)（SMA）癲癇發(fā)作的高灌注區(qū)不局限于SMA，而是擴(kuò)散到癲癇灶同側(cè)的其他區(qū)域，如前扣帶回皮層、初級運(yùn)動皮層（PMC）[31]。Fukuda 等[32]首次用fNIRS 研究術(shù)中電刺激期間SMA 和PMC 間的皮質(zhì)活動，刺激SMA時，PMC 中支配手的運(yùn)動皮層HbO 和HbR 均增加，而支配軀干的運(yùn)動皮層表現(xiàn)為HbO 增加、HbR 下降，表明手運(yùn)動皮層與SMA 的連接較軀干運(yùn)動皮層強(qiáng)。上述研究通過術(shù)中fNIRS 探測與SMA 癲癇放電相關(guān)的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)活動，即使都位于PMC，手和軀干的運(yùn)動皮層與SMA 的連接也表現(xiàn)出差異性，更好地闡述了SMA 的傳播機(jī)制。

Broca 區(qū)和Wernicke 區(qū)在言語加工中起重要作用，由弓狀束連接。Sato 等[33]用fNIRS 研究癲癇手術(shù)中直接皮層電刺激期間語言系統(tǒng)中的皮層-皮層血流動力學(xué)變化，刺激額下回（Broca 區(qū)）會引起顳上回（Wernicke 區(qū)）的血流動力學(xué)變化，表現(xiàn)為HbO 升高和HbR 下降，這種變化起始于顳上回后部并轉(zhuǎn)移至前部，說明Broca 區(qū)和Wernicke 區(qū)之間存在皮質(zhì)-皮質(zhì)通路的雙向連接，刺激其中一個區(qū)域可以引起另一個區(qū)域的血流動力學(xué)反應(yīng)。上述研究驗(yàn)證了術(shù)中fNIRS 在高分辨率下提供的皮層-皮層活動的有效性，擴(kuò)展了腦皮層fNIRS 研究。

5 評估癲癇所致的認(rèn)知障礙

神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放、酸中毒及腦缺氧所致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷和代謝異常都是造成癲癇患者認(rèn)知障礙的原因[34-35]。fMRI 研究指出癲癇患者認(rèn)知改變可能與白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[36]。fNIRS 已被用于腦卒中、阿爾茨海默病等的認(rèn)知障礙的研究[37-38]。劉釗等[39]對癲癇兒童數(shù)學(xué)計算認(rèn)知功能進(jìn)行fNIRS 研究，發(fā)現(xiàn)患兒的計算正確率低且計算過程需要更久的時長，提示其數(shù)學(xué)計算認(rèn)知功能較正常兒童差。同時執(zhí)行計算任務(wù)時雙側(cè)頂葉及額葉后部皮層HbO 變化顯著低于健康兒童，說明頂葉及額葉后部皮層功能異?？赡苁菍?dǎo)致患兒計算認(rèn)知功能差的原因。這個研究提示fNIRS 監(jiān)測到的HbO 變化可以作為評估認(rèn)知障礙的一種新方法，為認(rèn)知障礙的判定提供客觀依據(jù)。

6 總結(jié)

fNIRS 是一種利用神經(jīng)血管耦合原理間接測量大腦活動的安全、非侵入性光學(xué)技術(shù)。測量的HbO和HbR 的相對變化可以用來評估明顯和輕微癲癇發(fā)作期間的皮質(zhì)激活，多通道fNIRS 與長程EEG 結(jié)合，可以更好地了解癲癇發(fā)作不同階段（發(fā)作前、發(fā)作期、發(fā)作后和發(fā)作間期）的血流動力學(xué)變化，提高癲癇發(fā)作的檢測和定位。術(shù)前fNIRS 可以評估語言側(cè)化及語言網(wǎng)絡(luò)，術(shù)中fNIRS 則可以監(jiān)測皮層-皮層活動引起的血流動力學(xué)變化。此外，對于有認(rèn)知障礙的癲癇患者，fNIRS 可以作為一種客觀的評估工具判斷其認(rèn)知功能。

但fNIRS 也有以下局限性，第一，fNIRS 除了接收來自大腦皮層的信號外還接收來自皮膚、骨骼等其他生理信號，增加了信息提取的復(fù)雜性，因此，針對不同的試驗(yàn)去除這些因素導(dǎo)致的試驗(yàn)誤差是必要的。第二，fNIRS 無法檢測深部的大腦結(jié)構(gòu)，顱骨和腦組織厚度的變化也會影響fNIRS 的敏感性，雖然時域和頻域fNIRS 可以提高深度敏感性，但其涉及到計算機(jī)科學(xué)、工程學(xué)及信號處理方面的高級知識，降低了fNIRS 在臨床環(huán)境中的可用性。第三，部分研究的樣本量偏小及通道數(shù)量較少，研究結(jié)果存在個體差異，為了在個體水平上獲得一致，未來的研究應(yīng)擴(kuò)大到大規(guī)模的群體分析。

作者貢獻(xiàn)殷勇艷負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻(xiàn)查詢，文章撰寫；鄒加歡負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查詢；龔玉來負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)及監(jiān)督管理。本文無利益沖突