生殖內(nèi)分泌疾病與妊娠并發(fā)癥的防控

李揚(yáng)璐，阮祥燕

生殖內(nèi)分泌疾病是育齡期女性常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，常由下丘腦-垂體-卵巢軸功能異?；虬衅鞴傩?yīng)異常所致，常表現(xiàn)為月經(jīng)異常和/或排卵障礙，但其內(nèi)在發(fā)病機(jī)制和病理生理卻各有特點(diǎn)。隨著現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，盡管一些以“不孕癥”為首發(fā)癥狀的生殖內(nèi)分泌疾病在科學(xué)的助孕策略下得以成功妊娠，但發(fā)生妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)、早產(chǎn)、流產(chǎn)以及巨大兒等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險卻高于一般人群。本文重點(diǎn)圍繞多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)和早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)等常見生殖內(nèi)分泌疾病，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)疾病的研究進(jìn)展，對其妊娠并發(fā)癥及防控策略加以論述。旨在為臨床診療提供有意義的參考，改善其生殖結(jié)局，促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育。

1 多囊卵巢綜合征

PCOS 是育齡期女性最常見的生殖內(nèi)分泌疾病之一，臨床上多表現(xiàn)為稀發(fā)排卵或無排卵、異常子宮出血、高雄激素表現(xiàn)等，涉及胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、腹型肥胖、高血壓、2型糖尿病及血脂異常等多種代謝性疾病。在中國女性中的發(fā)病率約為5.11%～12.82%[1]。由于其稀發(fā)排卵的特性，PCOS是無排卵性不孕最常見的原因[2]，故有生育需求的女性常需要借助促排卵治療或輔助生殖技術(shù)助孕。

已知通過輔助生殖技術(shù)獲得妊娠的PCOS孕婦可增加其不良圍產(chǎn)期結(jié)局及子代不良結(jié)局的風(fēng)險，原因可能在于，PCOS所致的不孕本身和受孕時間較長，以及治療不孕癥所使用的藥物類型和強(qiáng)度，可能會使妊娠和分娩更加復(fù)雜，導(dǎo)致妊娠和分娩并發(fā)癥的風(fēng)險增加[3]。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會臨床實(shí)踐指南建議，對于已明確診斷的PCOS患者，應(yīng)進(jìn)行體質(zhì)量指數(shù)、血壓和口服葡萄糖耐量孕前評估[4]。

1.1 PCOS孕婦妊娠并發(fā)癥風(fēng)險增加

研究發(fā)現(xiàn)，與普通女性相比，PCOS患者發(fā)生GDM的風(fēng)險是非PCOS女性的3倍[5]，發(fā)生HDP的風(fēng)險是3～4倍[6]，且有更高的剖宮產(chǎn)率(OR=1.2,95%CI：1.1-1.7)[7]。

PCOS孕婦的子代發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險也高于一般人群[8]，但大多數(shù)研究并未說明早產(chǎn)類型為自發(fā)性或治療性早產(chǎn)，因此難以明確早產(chǎn)是否與胎兒或母體的病理性因素有關(guān)。PCOS孕婦所生的嬰兒進(jìn)入NICU的風(fēng)險是一般人群的2.3倍[6]，其中早產(chǎn)兒及其相關(guān)疾病(如新生兒呼吸窘迫綜合征)的比例較高，增加了被NICU收治的風(fēng)險。但也有研究者認(rèn)為，這一結(jié)果可能是由于GDM母親所生嬰兒的常規(guī)收治，GDM在PCOS患者中更為普遍[9]。

1.2 PCOS產(chǎn)生不良妊娠結(jié)局的可能原因

50%～80%的PCOS患者合并IR和高胰島素血癥，通過直接增加雄激素生成或降低性激素結(jié)合球蛋白的產(chǎn)生間接導(dǎo)致高雄激素血癥。正常妊娠過程中所產(chǎn)生的拮抗胰島素樣物質(zhì)增加，如腫瘤壞死因子、瘦素、胎盤生乳素等使孕婦對胰島素的敏感性下降，從而產(chǎn)生IR，PCOS患者懷孕后，正常生理性的IR疊加在孕前IR上，使PCOS女性更容易患GDM。

眾所周知，高胰島素血癥和IR是導(dǎo)致代謝綜合征血壓升高的重要因素，65%～75%的原發(fā)性高血壓可歸因于超重和肥胖，IR持續(xù)存在導(dǎo)致血漿胰島素水平代償性升高，從而直接或間接增加腎臟鈉重吸收和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，從而升高血壓[10]。慢性高胰島素血癥可加劇血管內(nèi)皮損傷，干擾內(nèi)皮依賴性血管舒張機(jī)制，促進(jìn)HDP的發(fā)生發(fā)展[5]。

61%以上的PCOS患者合并超重或肥胖，而肥胖與慢性低度炎癥有關(guān)，后者可能由高雄激素血癥和/或IR誘導(dǎo)，許多與氧化應(yīng)激、炎癥和血栓形成有關(guān)的因素被認(rèn)為是顯示PCOS內(nèi)皮細(xì)胞損傷的心血管風(fēng)險標(biāo)志物。這些標(biāo)志物包括不對稱二甲基精氨酸、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、纖溶酶原激活物抑制劑-I(PAI-I)、PAI-I活性、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等。正常妊娠中子宮炎癥調(diào)節(jié)的分子機(jī)制為受孕創(chuàng)造了合適的環(huán)境，并協(xié)調(diào)了半同種異體胎兒的母體免疫耐受。而PCOS患者子宮的過度炎癥狀態(tài)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，包括早期流產(chǎn)和胎盤功能不全[11]。

此外，目前由于臨床上治療PCOS不孕多采用促排卵藥物治療，從而增加了多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率，而這兩者都會增加如自發(fā)性早產(chǎn)、GDM、HDP、胎兒宮內(nèi)發(fā)育不良等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險。

1.3 PCOS患者孕前、孕期及產(chǎn)后的臨床管理

1.3.1 孕前管理 為提高PCOS患者的生育率，促進(jìn)其健康妊娠，優(yōu)化PCOS患者的孕前健康非常重要，建議所有女性在受孕前有足夠的時間進(jìn)行常見的孕前風(fēng)險評估，以便進(jìn)行干預(yù)，這在不孕高風(fēng)險人群中尤為重要。這些風(fēng)險評估包括：葉酸的攝入以預(yù)防神經(jīng)管缺陷；先天性畸形或相關(guān)遺傳學(xué)疾病家族史；酒精、吸煙及其他物質(zhì)的使用情況，并提供干預(yù)措施以幫助戒煙；對于PCOS女性，在受孕前評估糖耐量狀態(tài)和2型糖尿病；常規(guī)篩查焦慮和抑郁；適度減重以維持規(guī)律的月經(jīng)周期和促進(jìn)排卵恢復(fù)，對于肥胖和超重的PCOS女性可考慮使用減肥藥物或手術(shù)等[3]。

在PCOS評估和管理的國際循證指南中，生活方式和體重管理被推薦為PCOS初始治療策略。生活方式干預(yù)包括改善飲食或體力活動；體重管理指防止體重增加，實(shí)現(xiàn)適度減肥并維持較輕體重?？筛鶕?jù)個人需求、體重、食物偏好、體力活動水平和傾向選擇不同方法，例如通過飲食攝入較低的能量和/或增加體力活動以消耗更多的能量[12]，但目前沒有針對PCOS患者飲食類型和組成的指南。

體力活動方面建議每周至少進(jìn)行150 min的中等強(qiáng)度或75 min的高強(qiáng)度運(yùn)動，并建議減少久坐時間，包括每周兩天的非連續(xù)性肌肉強(qiáng)化運(yùn)動。該指南還指出，需優(yōu)化PCOS女性的體重、飲食、運(yùn)動和其他生活方式因素(如睡眠和心理、情緒健康)，以改善PCOS患者的生殖和產(chǎn)科結(jié)局[12]。

由于妊娠期間PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不適用，因此PCOS患者孕前的有效診斷顯得非常重要，對于因懷孕首次就診時處于超重或肥胖的女性，可以根據(jù)患者自訴PCOS癥狀進(jìn)行有效的篩查，并在首次就診時測量女性的身高和體重，計算BMI。推薦在每次產(chǎn)檢中為所有孕婦提供稱重的機(jī)會，針對孕期增重提供有效建議，鼓勵她們在家中自行監(jiān)測體重(最好每周1次)[13]。

1.3.2 孕期管理 由于高血糖對母兒均存在巨大的產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險，根據(jù)PCOS評估和管理的國際循證指南的建議[12]，應(yīng)對所有PCOS患者進(jìn)行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)，如孕前未進(jìn)行OGTT，在孕20周前應(yīng)進(jìn)行首次OGTT，如結(jié)果正常，則在孕24～28周重復(fù)進(jìn)行OGTT。此外，孕前及孕早期就診的PCOS孕婦均應(yīng)密切監(jiān)測血壓，避免進(jìn)一步發(fā)展為子癇前期、子癇等不良妊娠并發(fā)癥。由于PCOS孕婦心理并發(fā)癥的風(fēng)險較高，在產(chǎn)檢時也應(yīng)定期評估其焦慮和抑郁情況，并進(jìn)行合理的臨床指導(dǎo)。

盡管目前沒有PCOS患者孕期飲食指南的推薦，PCOS女性的飲食策略可與一般人群一致，建議妊娠體重適當(dāng)增加，以優(yōu)化母嬰結(jié)局。PCOS患者妊娠和分娩并發(fā)癥的高風(fēng)險狀態(tài)可通過健康的生活方式和合理的妊娠增重得到緩解。妊娠期間優(yōu)化膳食的建議包括：合理攝入核心食物組(全谷物和谷類、蔬菜、水果、肉類和/或替代品、乳制品或替代品等)和限制攝入非核心食物組，通常為高糖、高鹽、飽和脂肪和能量。同時還應(yīng)補(bǔ)充關(guān)鍵微量營養(yǎng)素以及額外補(bǔ)充葉酸和碘，以減少妊娠和分娩并發(fā)癥。

關(guān)于PCOS患者孕期的藥物治療，國際指南推薦PCOS患者孕前口服二甲雙胍有利于管理體重、IR、無排卵及多毛癥。但PCOS患者孕期的藥物治療，由于數(shù)據(jù)太少，無法就妊娠期間繼續(xù)使用二甲雙胍在安全性和降低妊娠風(fēng)險方面提出有效建議。其他藥物如肌醇似乎在改善IR方面有一定的作用，但目前的研究結(jié)果存在爭議。有研究表明，PCOS患者無妊娠并發(fā)癥的蛋白質(zhì)組圖譜與子癇前期的蛋白質(zhì)組圖譜相似，因此，患PCOS的婦女孕期攝入低劑量阿司匹林可預(yù)防子癇前期及相關(guān)新生兒不良結(jié)局，如胎兒生長受限、早產(chǎn)、低出生體重兒和圍產(chǎn)期死亡[14]。因此呼吁開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT以驗(yàn)證PCOS孕期藥物治療對改善妊娠并發(fā)癥的作用。

1.3.3 產(chǎn)后管理 PCOS的管理需要長期監(jiān)測，故在PCOS孕婦分娩后，仍需要繼續(xù)治療，即對PCOS女性產(chǎn)后的體重、血糖、血壓、吸煙、飲酒、飲食、運(yùn)動、睡眠、心理、情緒和性健康等情況進(jìn)行隨訪。建議基于現(xiàn)存的風(fēng)險因素，每1～3年進(jìn)行1次OGTT評估血糖狀況，并每年監(jiān)測血壓[12]。鼓勵PCOS患者產(chǎn)后進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。PCOS妊娠并發(fā)癥如心血管疾病及心理障礙性疾病可能會長期持續(xù)至產(chǎn)后較長時間，需要長期的管理和隨訪。

2 早發(fā)性卵巢功能不全

POI指卵巢功能過早喪失，導(dǎo)致40歲以下女性出現(xiàn)慢性低雌激素狀態(tài)的臨床綜合征，其特點(diǎn)是繼發(fā)性閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂、促性腺激素水平升高和性類固醇激素缺乏，臨床表現(xiàn)為雌激素缺乏引起的如潮熱盜汗、陰道干澀、尿頻及性欲降低等一系列癥狀[15-16]。

2.1 POI的病因及發(fā)生機(jī)制

POI的常見病因包括遺傳因素(約占20%～25%)、醫(yī)源性因素、免疫因素和環(huán)境因素4大類，除上述因素外，POI也可以是某些代謝性疾病如半乳糖血癥的并發(fā)癥，感染和疫苗也可導(dǎo)致POI。POI表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，病因復(fù)雜，50%以上的POI患者病因不明確[17-18]。

POI可通過多種機(jī)制發(fā)生，包括減少卵巢峰值數(shù)量，通過凋亡加速卵泡耗竭或卵泡出現(xiàn)功能失調(diào)等。這些過程可能由多種外源性因素(如藥物、化學(xué)制劑、手術(shù)和環(huán)境因素)以及內(nèi)源性因素(如遺傳易感性、染色體缺陷、自身免疫性疾病、先天性酶缺陷和應(yīng)激)觸發(fā)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡與自噬在POI發(fā)生機(jī)制中存在交互作用，加速顆粒細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致卵巢儲備功能下降及生育能力的衰竭；氧化應(yīng)激失衡會導(dǎo)致過量的活性氧類物質(zhì)(reactive oxygen species,ROS)，增加機(jī)體自然抗氧化防御系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，應(yīng)激可誘導(dǎo)產(chǎn)生超出生理范圍的ROS，導(dǎo)致卵母細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯和凋亡。氧化應(yīng)激可導(dǎo)致端粒縮短、染色體分離障礙、卵母細(xì)胞分裂和受精失敗等。一些信號通路如PTEN-PI3K-AKT-mTOR通路、VEGF相關(guān)信號通路、Wnt/β-catenin信號通路在卵泡閉鎖、卵巢血管生成以及卵巢上皮細(xì)胞增殖分化過程中起不同的調(diào)節(jié)作用[2]。

2.2 POI的臨床治療及助孕手段

由于POI大多數(shù)癥狀和長期慢性疾病都是低雌激素的結(jié)果，故激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT)的目標(biāo)是依據(jù)患者年齡恢復(fù)正常的血清雌激素水平，從而緩解這些癥狀并改善遠(yuǎn)期健康。在改善生殖結(jié)局方面，HRT被認(rèn)為可以提高卵巢卵泡對促性腺激素誘導(dǎo)的卵巢刺激的敏感性、促進(jìn)卵泡成熟，從而提高排卵率[20]。由于HRT并不抑制排卵，約25%被診斷為POI的女性可能自發(fā)排卵，約5%～10%的患者可自然受孕，且在診斷為POI的第1年受孕率最高[16]。

POI患者生育力逐漸下降，卵子老化，卵子染色體異常率高，胚胎質(zhì)量降低，流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎的發(fā)生率明顯增加。故在排除男性不育、女性無影響妊娠的生殖系統(tǒng)器質(zhì)性疾病后，建議早期診斷的POI患者盡早開始監(jiān)測排卵，指導(dǎo)同房或?qū)m腔內(nèi)人工受精[21]。如果POI患者有自卵生育的需求，尤其是35歲以上和/或多年不孕的患者，建議及早行輔助生殖技術(shù)促排卵，POI患者常由于卵巢低反應(yīng)，導(dǎo)致獲卵少、周期取消率高、妊娠率低。目前尚無最佳的POI促排卵方案。

對于醫(yī)源性POI患者，如青春期和育齡期惡性腫瘤放、化療后卵巢功能發(fā)生不可逆損傷導(dǎo)致POI的患者，應(yīng)充分考慮患者的生育需求，選擇低性腺毒性的藥物，并對其進(jìn)行生育力保護(hù)的建議和指導(dǎo)[22]。卵母細(xì)胞冷凍和胚胎冷凍是保護(hù)醫(yī)源性POI生育力的有效手段，但在腫瘤原發(fā)病治療前需要至少10～14 d的時間促排卵獲取足夠數(shù)量的卵子以保證活產(chǎn)，適用于病情發(fā)展較慢、非雌激素依賴性的腫瘤患者，依據(jù)我國法律不適用于未婚女性。卵巢組織凍存是青春期前女性和放化療不宜延遲的育齡期女性生育力保護(hù)的唯一選擇[23]。其優(yōu)勢在于可短時間內(nèi)實(shí)施，無需促排卵治療，不需男性伴侶，不但可恢復(fù)生育能力，還可保存卵巢內(nèi)分泌功能。但卵巢取材需要在有創(chuàng)條件下進(jìn)行，且不適用于已經(jīng)診斷為POI或年齡較大的患者。

2.3 POI的妊娠并發(fā)癥

鑒于POI的發(fā)病原因及機(jī)制仍未明確，故其管理重在預(yù)防醫(yī)源性POI的發(fā)生，對于特發(fā)性POI應(yīng)早發(fā)現(xiàn)早治療。前文已述，POI患者受孕較為困難，一旦受孕，常因卵巢功能低下、卵子質(zhì)量差導(dǎo)致黃體功能不足，流產(chǎn)風(fēng)險較高，對于卵巢內(nèi)尚存有卵泡者，主張維持充分的HRT治療6月至1年后試行促排卵治療，極少有通過促排卵后IVF獲得妊娠的報道。因此，對于POI的妊娠并發(fā)癥尚無充足的數(shù)據(jù)支持，目前尚無公認(rèn)、成熟的妊娠并發(fā)癥防控手段，僅為經(jīng)驗(yàn)性常規(guī)治療，如孕期建議補(bǔ)充黃體酮預(yù)防流產(chǎn)及早產(chǎn)，臨床醫(yī)生同時應(yīng)予以營養(yǎng)指導(dǎo)，但維持妊娠的療效極為有限。此外，應(yīng)在孕期常規(guī)進(jìn)行各項(xiàng)產(chǎn)前檢查和非整倍體篩查以確保優(yōu)生優(yōu)育。

3 其他生殖內(nèi)分泌疾病及妊娠并發(fā)癥的防控

3.1 甲狀腺疾病

甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局，新生兒的健康受到影響。未得到良好控制的甲狀腺功能異常會增加流產(chǎn)、子癇前期、貧血、胎兒生長受限、胎盤早剝、早產(chǎn)、神經(jīng)發(fā)育不良、甲狀腺危象等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[24]。甲狀腺激素主要受下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)控，具有促進(jìn)發(fā)育、提高代謝水平、維持交感神經(jīng)興奮等作用。甲狀腺功能紊亂包括甲狀腺功能亢進(jìn)(簡稱甲亢)和甲狀腺功能低下(簡稱甲減)。妊娠期由于雌激素水平上升，促進(jìn)肝臟合成甲狀腺結(jié)合球蛋白，導(dǎo)致妊娠婦女T3、T4濃度升高而游離甲狀腺激素下降。同時，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)由于與人絨毛膜促性腺激素在結(jié)構(gòu)上高度同源，對甲狀腺有一定刺激作用?？偟膩碚f，孕婦TSH在妊娠早期逐漸降低，至妊娠晚期逐漸升高至非妊娠水平，游離T4在妊娠早期逐漸升高，隨孕期進(jìn)展逐步下降，但仍高于非妊娠水平。因此，這些激素的調(diào)控紊亂即可導(dǎo)致妊娠婦女甲狀腺功能異常[25]。

3.1.1 妊娠合并甲亢 妊娠合并甲亢患者由于妊娠和甲亢兩個高代謝因素的雙重作用，導(dǎo)致孕婦本身的熱量消耗明顯增加，而由胎盤輸送給胎兒的營養(yǎng)物質(zhì)減少，極易出現(xiàn)胎兒生長受限和胎盤功能減退；過量的甲狀腺素增加肌肉興奮性，易誘發(fā)宮縮，導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)風(fēng)險增加，處于妊娠期高代謝狀態(tài)；未經(jīng)控制的甲亢孕婦在妊娠基礎(chǔ)上循環(huán)血容量進(jìn)一步增加，心臟超負(fù)荷，容易誘發(fā)心功能衰竭，危及母兒生命。因此，2019年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》(第2版)建議，應(yīng)規(guī)范孕前診斷篩查對甲狀腺疾病患者的管理[26]。由于抗甲狀腺藥物(antithyroid drug,ATD)有增加子代畸形的風(fēng)險，新版指南建議，正在接受ATD治療的婦女一旦確定妊娠，應(yīng)立即檢測甲狀腺功能，從而決定是否繼續(xù)應(yīng)用ATD治療，并在妊娠早期持續(xù)監(jiān)測。治療的目標(biāo)是保持孕婦輕微甲亢，以防胎兒發(fā)生甲減，因?yàn)樘杭谞钕賹TD更為敏感[27]。

3.1.2 妊娠合并甲減 甲減的病因較多，在碘充足地區(qū)，引起妊娠期甲減的最常見原因是慢性自身免疫性(橋本)甲狀腺炎。在碘缺乏地區(qū)，碘缺乏本身就可引起甲減和甲狀腺腫。其他原因包括既往放射性碘消融、既往甲狀腺手術(shù)切除，或垂體及下丘腦疾病等[28]。由于胎兒在孕12周前不能自主合成甲狀腺激素，只能依靠母體供給，而此時正是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時期，因此孕婦合成甲狀腺激素不足會顯著影響胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。甲狀腺激素缺乏與先天性心臟病、生殖器官異常、生長發(fā)育受限等密切相關(guān)[25]。未經(jīng)良好控制的甲減可能導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)、HDP、子癇前期、胎盤早剝等妊娠期合并癥。孕婦確診為臨床甲減后，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果予以相應(yīng)的治療，若TSH >妊娠期特異性參考范圍上限(或4.0 mU/L)，無論TPOAb是否陽性，均推薦L-T4治療；若TSH>2.5 mU/L且低于妊娠特異性參考范圍上限(或4.0 mU/L)，伴TPOAb陽性，考慮L-T4治療；若TSH>2.5 mU/L且低于妊娠特異性參考范圍上限(或4.0 mU/L)，伴TPOAb陰性，不推薦L-T4治療；若TSH<2.5 mU/L且高于妊娠特異性參考范圍下限(或0.1 mU/L)，不推薦L-T4治療，伴TPOAb陽性時，需要監(jiān)測TSH，反之無需監(jiān)測。通過以上治療方案，可減少甲減所致的不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育[26]。

3.2 高泌乳素血癥

除前述PCOS和POI外，高泌乳素血癥(hyperprolactinemia,HPRL)也是導(dǎo)致不孕的常見生殖內(nèi)分泌疾病，其表現(xiàn)為泌乳素升高、排卵障礙、閉經(jīng)、月經(jīng)頻發(fā)、月經(jīng)稀少等。PRL顯著升高可抑制排卵導(dǎo)致不孕，輕度升高可致黃體功能不足導(dǎo)致流產(chǎn)[29]。其病因較多，藥物的不良反應(yīng)、PCOS、垂體和下丘腦病變以及生理活動都可引起PRL異常升高。生理性HPRL的治療主要以藥物治療為主，即多巴胺受體激動劑，手術(shù)治療和放療僅為補(bǔ)充治療，對于其他病因的HPRL，解除誘發(fā)因素或停止服用相關(guān)藥物即可使PRL恢復(fù)至正常水平[30]。經(jīng)多巴胺受體激動劑治療的患者，多數(shù)可恢復(fù)正常的月經(jīng)周期，達(dá)到自然受孕的目的。對于藥物治療后仍無排卵的患者，可使用多巴胺受體激動劑聯(lián)合促排卵治療，促排卵藥物可選擇枸櫞酸氯米芬、促性腺激素等，流產(chǎn)風(fēng)險低，能夠獲得較滿意的妊娠結(jié)局，藥物安全性高[31]。

4 總結(jié)與展望

生殖內(nèi)分泌疾病涉及性腺軸和靶器官的各個環(huán)節(jié)和部位，本文闡述了PCOS、POI、甲狀腺功能異常、HPRL等常見生殖內(nèi)分泌疾病的妊娠并發(fā)癥及防控措施。PCOS發(fā)生妊娠并發(fā)癥的機(jī)制不明，改善生活方式與體重管理是PCOS的一線治療方法。PCOS患者孕期應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，并給予合理的飲食、運(yùn)動指導(dǎo)，以減少妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。POI自然妊娠成功率低，往往需借助輔助生殖技術(shù)受孕，且受孕后流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎等發(fā)生率高，孕激素補(bǔ)充可一定程度上糾正黃體功能不足，改善POI的生殖結(jié)局，但目前缺乏基于臨床的相關(guān)研究為POI妊娠并發(fā)癥的防控對策提供更加有效的依據(jù)。甲狀腺功能異?？赡軐?dǎo)致不孕，故對所有不孕婦女均應(yīng)檢測血清TSH，從而篩查出甲狀腺功能異?；颊撸⒏鶕?jù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行藥物治療，對于合并甲狀腺功異常的妊娠婦女，應(yīng)做到盡早診斷、盡早干預(yù)，防治母兒并發(fā)癥的發(fā)生。HPRL也是導(dǎo)致不孕和流產(chǎn)的生殖內(nèi)分泌疾病之一，多巴胺受體激動劑治療對大多數(shù)HPRL可達(dá)到滿意的效果，在控制PRL水平后多數(shù)患者可自然受孕，仍未受孕者可聯(lián)合促排卵治療。無論哪種生殖內(nèi)分泌疾病，都應(yīng)進(jìn)行全面的孕前篩查、孕期嚴(yán)密監(jiān)測和隨訪，個體化用藥以控制異常的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，才能夠降低妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，從而獲得滿意的妊娠結(jié)局。