輔助生殖與妊娠并發(fā)癥的防控

麥卓瑤,陳慧

近年來(lái)，輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)為越來(lái)越多的家庭解決了生育難題。截至2019年年底，中國(guó)已有517家生殖中心及27個(gè)人類精子庫(kù)；2016年國(guó)內(nèi)的ART周期超過(guò)了100萬(wàn)，2017年達(dá)到了115萬(wàn)[1]。ART技術(shù)在促進(jìn)生殖健康的同時(shí)，帶來(lái)的妊娠并發(fā)癥也不容忽視。ART的超促排卵過(guò)程,機(jī)體處于超生理劑量的高雌激素狀態(tài)，胚胎的體外培養(yǎng)-移植過(guò)程、凍胚移植內(nèi)膜準(zhǔn)備的過(guò)程等均存在非生理性的干預(yù)，致使卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)、胎盤發(fā)育異常、妊娠期高血壓疾病等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增高。因此，輔助生殖的妊娠并發(fā)癥管理及防控，對(duì)于母體安全及優(yōu)生優(yōu)育有重大意義，本文對(duì)此進(jìn)行論述。

1 ART助孕患者孕前及早期妊娠并發(fā)癥防治

1.1 卵巢過(guò)度刺激綜合征

OHSS是ART助孕控制性促排卵過(guò)程中的嚴(yán)重并發(fā)癥。體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)助孕周期輕度OHSS發(fā)生率約為20%～33%，中重度OHSS發(fā)生率約1%～5%[2-3]。OHSS主要臨床表現(xiàn)包括不同程度的卵巢增大、腹水、血液濃縮、高凝狀態(tài)、電解質(zhì)紊亂，甚至出現(xiàn)胸水、急性腎衰竭、靜脈血栓。多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平較高(>3.4 ng/mL)、竇卵泡數(shù)>24、多卵泡發(fā)育(≥25)、雌二醇峰值高(>3 500 pg/mL)、獲卵數(shù)高(≥24)的患者發(fā)生OHSS風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。OHSS有自限性，若患者處于妊娠狀態(tài)，病情可能延續(xù)、加重至早孕結(jié)束。

2016年美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)(ASRM)關(guān)于中重度OHSS防控的指南指出，拮抗劑方案的使用、PCOS患者二甲雙胍的使用、GnRH激動(dòng)劑作卵泡成熟的最終“扳機(jī)”、在hCG扳機(jī)日起連續(xù)幾日的多巴胺受體激動(dòng)劑(如卡麥角林)處理及鈣劑使用均可有效降低OHSS的風(fēng)險(xiǎn)。全胚冷凍技術(shù)，能夠有效預(yù)防鮮胚移植妊娠后可能出現(xiàn)的晚發(fā)型OHSS[3]。2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布的《輔助生殖技術(shù)并發(fā)癥診斷及處理共識(shí)》指出，冷凍卵子或胚胎可預(yù)防晚發(fā)型OHSS；另外，使用黃體酮替代hCG作黃體支持可以避免引發(fā)OHSS[2]。

依據(jù)我國(guó)2015年的相關(guān)共識(shí)，對(duì)于早孕期發(fā)生的OHSS，需要定期、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腹圍、體重、凝血、血常規(guī)、電解質(zhì)、肝功腎功、卵巢大小、胸腹腔積液變化，及注意是否合并呼吸困難、下肢腫痛等特殊癥狀體征。中重度OHSS患者需要住院治療，監(jiān)控出入量，必要時(shí)糾正低血容量狀態(tài)、改善腎臟灌注、糾正電解質(zhì)失衡。胸腹水壓迫癥狀明顯可予穿刺抽液或引流緩解。高凝、血栓前狀態(tài)或長(zhǎng)期臥床者可予低分子肝素預(yù)防血栓。出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥需要多學(xué)科會(huì)診，必要時(shí)終止妊娠[2]。

1.2 異位妊娠及復(fù)合妊娠

ART助孕的異位妊娠率約為1.4%～5.4%，既往盆腔特殊病原菌感染的輸卵管因素不孕是其主要高危因素[4-5]。復(fù)合妊娠指宮內(nèi)妊娠和異位妊娠共存，在ART助孕后發(fā)生率高達(dá)2.9%。依據(jù)異位妊娠的部位及是否合并宮內(nèi)妊娠決定治療方案。輸卵管異位妊娠包括手術(shù)及藥物保守治療，手術(shù)是主要的治療方式。復(fù)合妊娠的治療原則是去除異位妊娠病灶、保護(hù)宮內(nèi)妊娠，注意術(shù)中減少麻醉等特殊用藥,減少對(duì)子宮的刺激[2]。

1.3 早期妊娠丟失

育齡女性發(fā)生1次自然流產(chǎn)概率為10%[6]，而80%的妊娠丟失發(fā)生在早孕期間[7]。自然流產(chǎn)2次及以上，應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)病因?qū)W篩查，常見(jiàn)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因包括遺傳因素、解剖學(xué)因素、血栓前狀態(tài)、內(nèi)分泌及免疫因素等，并針對(duì)篩出的病因進(jìn)行孕前、孕后處理[8]。ART助孕后予黃體支持可以降低黃體功能不全者流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[9]。對(duì)于自然流產(chǎn)≥3次、或自然流產(chǎn)2次且其中至少1次流產(chǎn)物檢查證實(shí)存在病理意義的染色體或基因異常的患者，可行植入前遺傳學(xué)篩查(preimplantation genetic screening,PGS)[10]。

1.4 多胎妊娠

2016年中國(guó)IVF、卵胞漿內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)、凍胚移植的雙胎率分別為27.9%、27.2%、24.2%[11]。全球總體的非贈(zèng)卵鮮胚移植周期雙胎分娩占總分娩的比例約19.6%，非贈(zèng)卵周期凍胚移植雙胎分娩的比例約11.1%[12]。雙胎及以上胎兒數(shù)目的妊娠產(chǎn)科并發(fā)癥，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、早產(chǎn)、雙胎輸血綜合征等發(fā)生率顯著增高，新生兒疾病的發(fā)病率、死亡率也明顯升高[13-14]。

選擇性單胚胎移植(elective single embryo transfer,eSET)是減少多胎妊娠的重要方法。我國(guó)2018年《關(guān)于胚胎移植數(shù)目的中國(guó)專家共識(shí)》建議，無(wú)論年齡及既往移植失敗周期數(shù)，每周期胚胎移植數(shù)目均不大于2枚；對(duì)于全身狀況或子宮因素不適宜雙胎者、初次移植患者應(yīng)當(dāng)采取eSET策略[15]。我國(guó)2019年高齡助孕指南推薦，預(yù)后良好的35～37歲女性，建議施行eSET，減少多胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)及母胎并發(fā)癥[16]。

對(duì)于IVF助孕后的多胎妊娠，2021年美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(SMFM)推薦給予孕婦關(guān)于多胎減胎處理的醫(yī)學(xué)咨詢[17]。多胎妊娠者接受減胎手術(shù)處理能顯著降低早產(chǎn)、新生兒疾病及孕婦的并發(fā)癥發(fā)病率[18-19]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)2016年編寫的《多胎妊娠減胎術(shù)操作規(guī)范》建議，三胎及以上患者必須減胎為單胎或雙胎；雙胎妊娠出現(xiàn)以下情況建議減為單胎：產(chǎn)前診斷提示胎兒遺傳病或結(jié)構(gòu)異常、孕婦高齡、瘢痕子宮、子宮畸形、宮頸機(jī)能不全，孕婦合并其他疾病[20]。減胎術(shù)于孕早期及中期皆可施行，對(duì)于孕早期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高或需要產(chǎn)前診斷的孕婦，可考慮完成篩查或產(chǎn)前診斷后行減胎術(shù)[21]。

2 ART助孕患者中期妊娠及晚期妊娠并發(fā)癥的防治

2.1 宮頸機(jī)能不全

ART技術(shù)增加了多胎妊娠的概率，對(duì)宮頸機(jī)能不全的發(fā)生有著直接的影響。研究提示，通過(guò)IVF受孕的患者，其孕前BMI超重與宮頸機(jī)能不全相關(guān)，且有一定的預(yù)測(cè)作用[22]。

我國(guó)2014年的早產(chǎn)指南建議，既往有宮頸機(jī)能不全流產(chǎn)史的孕婦，孕12～14周行預(yù)防性宮頸環(huán)扎手術(shù)；既往早產(chǎn)或晚期流產(chǎn)史，本次單胎妊娠24周前宮頸長(zhǎng)不足25 mm、無(wú)明顯癥狀者推薦宮頸環(huán)扎手術(shù)治療[23]。

2021年的SMFM推薦指出，不建議IVF助孕的患者連續(xù)監(jiān)測(cè)宮頸長(zhǎng)度，但建議孕18周及22周分別進(jìn)行一次宮頸長(zhǎng)度測(cè)量。2019年加拿大婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(SOGC)相關(guān)指南建議：有自發(fā)性早產(chǎn)或可能有宮頸機(jī)能不全病史的孕婦，單胎妊娠24周前若宮頸長(zhǎng)≤25 mm建議行預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)；若病史可能提示宮頸機(jī)能不全，但不具備預(yù)防環(huán)扎術(shù)指征者，可以自孕16周起每1～2周B超監(jiān)測(cè)宮頸長(zhǎng)度[24]。2014年美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(ACOG)提出，既往≥1次中晚孕無(wú)痛性宮口擴(kuò)張引發(fā)流產(chǎn)的女性，有預(yù)防性宮頸環(huán)扎的手術(shù)指征[25]。

2.2 妊娠期糖尿病

IVF助孕和雙胎妊娠均為GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2021年中國(guó)一項(xiàng)基于醫(yī)院質(zhì)量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)的大樣本回顧性隊(duì)列(n=16 879 728)研究提示，IVF助孕的孕婦發(fā)生GDM的校正后相對(duì)危險(xiǎn)度是自然妊娠產(chǎn)婦的1.45倍；IVF助孕后雙胎妊娠孕婦的GDM患病率高達(dá)20.5%，校正后相對(duì)危險(xiǎn)度是自然雙胎妊娠產(chǎn)婦的1.39倍[26]。另外，IVF助孕人群，基礎(chǔ)疾病的存在如PCOS患者常合并胰島素抵抗及雙胎妊娠概率的增加，均使GDM風(fēng)險(xiǎn)增高[27]。

國(guó)內(nèi)2022年發(fā)布的《妊娠期高血糖診治指南》提出，推薦加強(qiáng)對(duì)首次產(chǎn)檢孕婦的空腹血糖、孕24～28周的OGTT篩查，推薦確診糖尿病或糖尿病前期或GDM的婦女進(jìn)行孕前咨詢和病情評(píng)估，合并其他器官系統(tǒng)病變的需孕前多學(xué)科會(huì)診以評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及調(diào)整用藥方案。對(duì)于妊娠期高血糖孕婦推薦進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)管理指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、控制體重。按照具體病情選擇二甲雙胍或胰島素治療[28]。同時(shí)，指南推薦膳食、運(yùn)動(dòng)的生活方式干預(yù)，肌醇、維生素D的補(bǔ)充預(yù)防GDM[29]。

2.3 妊娠期高血壓疾病

2021年我國(guó)的回顧性隊(duì)列(n=16 879 728)研究指出，IVF助孕的孕婦發(fā)生妊娠期高血壓校正后相對(duì)危險(xiǎn)度是自然妊娠產(chǎn)婦的1.37倍;發(fā)生子癇或子癇前期的校正后相對(duì)危險(xiǎn)度是自然妊娠孕婦的1.26倍；IVF助孕后雙胎妊娠孕婦的子癇及子癇前期發(fā)生率高達(dá)12.8%，校正后相對(duì)危險(xiǎn)度是自然雙胎妊娠孕婦的1.12倍[26]。IVF助孕的人群特點(diǎn)以及胚胎移植的方案對(duì)妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)有不同影響。2016年發(fā)表的一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(n=1 508)提示，IVF助孕的PCOS人群，凍融移植周期的孕期發(fā)生子癇前期風(fēng)險(xiǎn)是鮮胚移植的3.12倍[30]。另一項(xiàng)針對(duì)規(guī)律排卵的IVF助孕女性的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(n=2 157)則提示，凍融與新鮮胚胎移植助孕者發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。另有研究指出，凍融胚胎移植周期的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案是否存在黃體，是影響孕后子癇前期風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[32]。

鑒于上述危險(xiǎn)因素，IVF過(guò)程中單胚胎移植、凍融周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的調(diào)整(促排卵及自然周期方案)可能有望降低妊娠期高血壓疾病風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)2020年《妊娠期高血壓疾病診治指南》推薦，子癇前期高危風(fēng)險(xiǎn)孕婦，孕12～16周起每天口服小劑量阿司匹林至孕26～28周以預(yù)防子癇前期；低鈣攝入人群,推薦口服鈣補(bǔ)充預(yù)防子癇前期[33]。對(duì)于確診妊娠期高血壓疾病的孕婦，應(yīng)積極預(yù)防重度子癇前期和子癇，降低圍產(chǎn)期的母兒并發(fā)癥發(fā)生率，改善結(jié)局[33]。

2.4 前置胎盤

2018年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院(RCOG)發(fā)布的指南及我國(guó)2020年指南均明確指出，ART是前置胎盤的高危因素[34-35]。2021年我國(guó)隊(duì)列研究(n=16 879 728)結(jié)果亦提示，IVF助孕的孕婦發(fā)生前置胎盤、胎盤植入的校正后相對(duì)危險(xiǎn)度分別是自然妊娠孕婦的1.82、1.85倍，多胎妊娠會(huì)增加這一風(fēng)險(xiǎn)[26]。

減少不必要的宮腔操作、剖宮產(chǎn)，避免多胎妊娠，有利于降低前置胎盤的發(fā)生率。前置胎盤的孕婦需注意超聲的監(jiān)控隨訪及定期動(dòng)態(tài)評(píng)估，在母兒安全的前提下期待治療、延長(zhǎng)孕周，以減少早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。在充分評(píng)估及做好必要輸血、搶救、多學(xué)科診療合作的情況下?lián)衿谄蕦m產(chǎn)終止妊娠[35]。

2.5 早產(chǎn)

我國(guó)隊(duì)列研究提示，IVF助孕的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的校正后相對(duì)危險(xiǎn)度是自然妊娠產(chǎn)婦的1.18倍，IVF助孕后雙胎妊娠孕婦的早產(chǎn)率高達(dá)39.6%[26]。母胎醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(SMFM)近期的咨詢建議亦提示，IVF助孕增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，且卵泡刺激周期的IVF方案受孕者早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于自然周期IVF受孕者[17]。另外，IVF助孕者妊娠期高血壓疾病、GDM、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等高發(fā)，亦增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

IVF助孕后，對(duì)于多胎妊娠者施行手術(shù)減胎，可以有效降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)及新生兒死亡率[17]。我國(guó)2014年的早產(chǎn)指南建議，既往晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)病史、孕24周前B超發(fā)現(xiàn)宮頸縮短者建議使用孕酮降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)孕婦，應(yīng)當(dāng)在有適應(yīng)證的情況下使用鈣通道阻斷劑、β2 腎上腺素能受體興奮劑、縮宮素受體拮抗劑抑制宮縮，爭(zhēng)取時(shí)間予糖皮質(zhì)激素促胎肺治療，并在有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極搶救早產(chǎn)兒[23]。

美國(guó)2021年ACOG指南推薦，既往自發(fā)早產(chǎn)孕婦在孕16周及24周分別行陰道B超測(cè)量宮頸長(zhǎng)度評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)；既往無(wú)早產(chǎn)史的無(wú)癥狀單胎宮頸短于25 mm的孕婦，建議使用陰道孕激素；存在既往自發(fā)早產(chǎn)病史的單胎妊娠孕婦，若中孕期發(fā)現(xiàn)宮頸短于25 mm，建議告知風(fēng)險(xiǎn)后使用陰道孕激素治療或?qū)m頸環(huán)扎術(shù)，若單用孕激素效果欠佳建議聯(lián)合宮頸環(huán)扎術(shù)[36]。

3 小結(jié)

ART為不孕夫婦創(chuàng)造了希望，但其伴隨的妊娠并發(fā)癥對(duì)孕期、圍產(chǎn)期母胎安全的風(fēng)險(xiǎn)亦不可忽視。隨著機(jī)制探索的深入、臨床研究的拓展，對(duì)于輔助生殖過(guò)程中的母胎并發(fā)癥病因理解將日益加深，防控措施的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也將與日俱增，將為人類的生殖健康提供更安全可靠的守護(hù)。