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    釋放“自然殺手”克癌

    2023-04-02 01:57:16
    大自然探索 2023年4期
    關(guān)鍵詞:檢查點單克隆癌細胞

    免疫細胞的表面點綴著被稱為“檢查點”的蛋白質(zhì)受體,簡稱檢查點受體。免疫檢查點是人體免疫系統(tǒng)的正常組成部分。

    狡猾的癌細胞

    免疫細胞通常會攻擊被感染的細胞和癌細胞。檢查點受體會阻止免疫細胞過度反應(yīng)——當(dāng)檢查點受體與人體自身正常細胞表達的蛋白質(zhì)結(jié)合時,免疫細胞知道那是正常細胞而不會發(fā)動攻擊。然而,大多數(shù)類型的癌細胞所表達的蛋白質(zhì)也會與檢查點受體結(jié)合,這樣一來,免疫細胞因為誤把癌細胞當(dāng)作人體正常細胞,就不會去攻擊腫瘤,這相當(dāng)于免疫細胞在應(yīng)該出手時被踩了剎車。換句話說,癌細胞把免疫細胞給騙了。也可以說,癌細胞抑制了免疫細胞。

    PD-L1 與PD-1 結(jié)合,從而阻止T 細胞殺死癌細胞

    阻斷PD-L1 或PD-1,就能讓T 細胞殺死癌細胞

    曾經(jīng)的“大突破”

    被稱為免疫檢查點抑制劑的免疫治療藥物,通過激發(fā)免疫系統(tǒng)的T細胞攻擊癌細胞而發(fā)揮作用。免疫檢查點抑制劑是被設(shè)計來阻斷免疫細胞與癌細胞結(jié)合的單克隆抗體(由單一B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體),其阻斷的對象要么是腫瘤蛋白質(zhì),要么是與腫瘤蛋白質(zhì)結(jié)合的免疫細胞。如此一來,“剎車”被解除,免疫細胞就會攻擊和消滅癌細胞。

    免疫檢查點抑制劑在十年前問世時,被認為是在癌癥治療方面的一大突破。然而,免疫檢查點抑制劑的效果后來被發(fā)現(xiàn)并不令人滿意:只有10%~30%的受治者長期受益。于是,科學(xué)家開始調(diào)查與“自然殺手”細胞(也叫自然殺傷細胞,簡稱NK細胞)有關(guān)的檢查點路徑。與T細胞一樣,NK細胞在清除非正常細胞方面作用重大。

    效果不及預(yù)期

    在科學(xué)家的探索中,一種被稱為PVR的癌細胞蛋白質(zhì)很快就引起了他們的注意。他們意識到,PVR蛋白質(zhì)很可能被癌細胞用來欺騙人體免疫系統(tǒng)。

    PVR蛋白質(zhì)在正常組織中不存在或極少見,而在許多類型的腫瘤(包括腸癌、卵巢癌、喉癌、頭頸癌、胃癌、胰腺癌、骨髓性白血病和皮膚癌)中大量存在。PVR蛋白質(zhì)會與一種被稱為TIGIT的檢查點受體結(jié)合,由此抑制T細胞和NK細胞的活動。科學(xué)家由此思考:能否采用針對TIGIT受體的單克隆抗體來阻斷TIGIT與PVR的結(jié)合?

    目前,全球有超過10項針對TIGIT受體的臨床試驗正在進行中。令人遺憾的是,其中多項試驗效果不佳。

    換種思路更好

    但科學(xué)家在這些探索中發(fā)現(xiàn),PVR蛋白質(zhì)也會與NK細胞表面的另一種受體——KIR2DL5結(jié)合。他們猜想:既然針對TIGIT受體的試驗效果不好,那么PVR可能并非通過與TIGIT受體的結(jié)合,而是通過與KIR2DL5受體的結(jié)合來抑制NK細胞的活動。為了查明是否如此,他們合成了一種針對KIR2DL5受體的單克隆抗體,并在體內(nèi)外用它進行了試驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在人體NK細胞表面確實大量存在KIR2DL5受體,PVR蛋白質(zhì)正是通過與這種受體結(jié)合來抑制免疫細胞的攻擊。

    在涉及多種類型人類癌癥的人源化動物模型研究中,科學(xué)家證明了他們研發(fā)的針對KIR2DL5受體的單克隆抗體能阻斷KIR2DL5與PVR的結(jié)合,從而能讓NK細胞強力攻擊腫瘤,最終腫瘤變小,動物生存期變長。

    試驗正在進行

    主導(dǎo)該研究的一位科學(xué)家之前已研發(fā)了超過10種免疫檢查點抑制劑,其中之一目前正在我國進行第二期臨床試驗,參與該試驗的患者都患有晚期實體腫瘤癌癥(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、鼻咽癌、頭頸癌、皮膚癌和淋巴癌)或復(fù)發(fā)/難治性血癌(急性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征)。由這位科學(xué)家研發(fā)的另一種免疫檢查點抑制劑,2023年也在美國進入了臨床試驗。

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