非甾體類抗炎藥物所致肝損傷的臨床病理特點(diǎn)分析

覃小艷，高蔚，黃芳

作者單位： 438300 湖北省麻城市人民醫(yī)院(覃小艷、高蔚) 430000 武漢市，泰康同濟(jì)武漢醫(yī)院(黃芳)

藥物導(dǎo)致肝損傷患者臨床上主要出現(xiàn)急性、慢性肝病，病情較輕者停止用藥后會(huì)自行恢復(fù)，病情嚴(yán)重者則會(huì)出現(xiàn)肝功能衰竭，甚至死亡[1]。常見的引發(fā)肝損傷的藥物包括：非甾體類抗炎藥物、抗感染藥物、中藥、心血管藥物等[2]。目前臨床研究上，關(guān)于非甾體類抗炎藥物所致肝損傷患者的臨床病理特點(diǎn)研究較少。因此，本研究回顧性分析非甾體類抗炎藥物所致肝損傷患者的臨床病理特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 回顧性分析2018年1月—2021年1月湖北省麻城市人民醫(yī)院收治的肝損傷患者100例病歷資料，非甾體類抗炎藥物導(dǎo)致肝損傷的患者為觀察組(n=21)，其他藥物導(dǎo)致肝損傷的患者為對(duì)照組(n=79)。觀察組男11例，女10例；年齡31～56(47.56±2.46)歲；病理類型：肝細(xì)胞型8例，淤膽型9例，肝細(xì)胞型加淤膽型4例；病理分級(jí)：1級(jí)3例，2級(jí)8例，3級(jí)9例，4級(jí)1例。對(duì)照組男39例，女40例；年齡32～58(47.89±2.67)歲；病理類型：肝細(xì)胞型27例，淤膽型32例，肝細(xì)胞型加淤膽型20例；病理分級(jí)：1級(jí)8例，2級(jí)36例，3級(jí)30例，4級(jí)5例。2組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬已知曉研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)[3]納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者臨床癥狀均符合肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)通過(guò)因果關(guān)系評(píng)價(jià)法評(píng)估，分值≥6分，表示肝損傷屬于藥物致病者；(3)病歷資料無(wú)缺失，肝損傷的因果關(guān)系評(píng)估、分型、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果等均無(wú)缺失者；(4)于醫(yī)院進(jìn)行肝穿刺病理學(xué)檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因果關(guān)系評(píng)估后，評(píng)分<6分者；(2)病歷資料缺失的患者；(3)因病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝等其他非藥物原因?qū)е碌母螕p傷患者。

1.3 肝損傷臨床、病理學(xué)特點(diǎn)與實(shí)驗(yàn)室檢查

1.3.1 肝損傷患者的臨床表現(xiàn)：臨床分型以《美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)》臨床指南為根據(jù)，對(duì)肝損傷患者的臨床分型進(jìn)行評(píng)估，肝酶升高值≥5表示肝細(xì)胞型肝損傷；肝酶升高值≤2表示膽汁淤積型肝損傷；2<肝酶升高值<5表示患者為混合型肝損傷[4]。

肝損傷的臨床分級(jí)需要以《藥物性肝損傷診治指南》為根據(jù)，分為5級(jí)即1級(jí)：輕度肝損傷，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶水平出現(xiàn)恢復(fù)性升高，總膽紅素<42.8 μmol/L，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值低于1.5，大多數(shù)患者可以適應(yīng)，無(wú)或者存在輕微的全身乏力、惡心、厭食、瘙癢、黃疸、體質(zhì)量下降等情況；2級(jí)：中度肝損傷，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶的水平逐漸升高，總膽紅素≥42.8 μmol/L，1級(jí)中的不良反應(yīng)程度加重；3級(jí)：重度肝損傷，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶水平升高，總膽紅素≥85.5 μmol/L，1級(jí)中的不良癥狀明顯加重，需要住院治療，或者需要延長(zhǎng)住院時(shí)間；4級(jí)：急性肝衰竭，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶水平明顯升高，總膽紅素≥171.0 μmol/L，腹腔積液、肝性腦病會(huì)同時(shí)出現(xiàn)，或者發(fā)生相關(guān)性器官功能衰竭；5級(jí)：患者因肝損傷而發(fā)生死亡，需通過(guò)肝移植方有機(jī)會(huì)存活[5]。

1.3.2 肝損傷患者的病理學(xué)改變、分型及表現(xiàn)：肝損傷的病理學(xué)分型：(1)肝細(xì)胞損傷型：病理學(xué)改變情況為肝細(xì)胞發(fā)生炎性壞死、脂肪發(fā)生變性、肉芽出現(xiàn)腫性病變；(2)膽管損傷型：病理學(xué)改變情況為各級(jí)膽管以及上皮發(fā)生損傷直至消失；(3)混合型：病理學(xué)改變情況為膽管發(fā)生損傷，且合并肝細(xì)胞損傷；(4)血管損傷型：病理學(xué)改變情況為門靜脈分支內(nèi)皮發(fā)生損傷、匯管區(qū)出現(xiàn)纖維化、肝竇、肝小靜脈內(nèi)皮發(fā)生損傷，門靜脈分支內(nèi)皮發(fā)生損傷會(huì)使患者發(fā)生特發(fā)性門靜脈高壓，肝竇、肝小靜脈內(nèi)皮發(fā)生損傷則會(huì)使患者發(fā)生肝竇阻塞綜合征等[6-7]。

病理學(xué)表現(xiàn)：包括匯管區(qū)炎性反應(yīng)、匯管區(qū)細(xì)膽管增生、蠟質(zhì)樣細(xì)胞沉積、肝細(xì)胞脂肪變性、界面炎、膽色素沉積、毛細(xì)膽栓、凋亡小體。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、白蛋白、嗜酸粒細(xì)胞、血紅蛋白；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；凝血酶原活動(dòng)度。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)、分型、嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、凝血酶原活動(dòng)度比較 2組臨床表現(xiàn)(厭食、乏力、黃疸、腹脹、惡心嘔吐、厭油膩、皮膚瘙癢、皮疹)、臨床分型(肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型)、嚴(yán)重程度分級(jí)(1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)、5級(jí))、實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、白蛋白、嗜酸粒細(xì)胞、血紅蛋白)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、凝血酶原活動(dòng)度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組臨床表現(xiàn)、分型、嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、凝血酶原活動(dòng)度比較 [例

2.2 病理學(xué)表現(xiàn)比較 2組匯管區(qū)炎性反應(yīng)、匯管區(qū)細(xì)膽管增生、肝細(xì)胞脂肪變性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；蠟質(zhì)樣細(xì)胞沉積、界面炎、膽色素沉積、毛細(xì)膽栓、凋亡小體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組病理學(xué)表現(xiàn)比較 [例(%)]

3 討 論

相關(guān)研究表明非甾體類抗炎藥物屬于肝損傷患者的主要治療藥物，但具有肝毒性[8]。本次研究中收治的患者臨床表現(xiàn)為納差、全身乏力及黃疸等，且非甾體類抗炎藥物與其他藥物導(dǎo)致肝損傷的患者的臨床表現(xiàn)及血清生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明非甾體類抗炎藥物與其他藥物相比，其臨床表現(xiàn)無(wú)特異性。向軍英等[9]研究結(jié)果表明，藥物損傷肝臟的靶點(diǎn)包括干細(xì)胞、膽管及肝血管，但以肝酶升高值的評(píng)估結(jié)果為根據(jù)，其中不含有肝血管損傷型肝損傷。肝血管損傷型肝損傷主要包括因門靜脈分支內(nèi)皮發(fā)生損傷和匯管區(qū)纖維化引發(fā)的特發(fā)性門靜脈高壓癥，其臨床影像學(xué)主要表現(xiàn)為脾臟腫大、食管靜脈曲張等，臨床表現(xiàn)為嘔血、黑便等癥狀，同時(shí)，患者還會(huì)發(fā)生白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)降低，因此，臨床診斷時(shí)易與肝硬化混淆，從而發(fā)生誤診[10]。本研究中，將血管損傷型的患者根據(jù)肝功能損傷進(jìn)行分級(jí)后，均為1級(jí)，因食管靜脈發(fā)生曲張及門靜脈高壓而入院的患者，其預(yù)后效果極差。因此，通過(guò)肝酶升高值評(píng)估肝損傷患者，如果患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查存在明顯差異，需要對(duì)患者進(jìn)行肝活檢，從而確認(rèn)患者是否為血管損傷型肝損傷，進(jìn)而有利于醫(yī)師合理選擇藥物治療，防止患者的肝損傷進(jìn)一步加重[11]。

本研究結(jié)果顯示，肝損傷患者的相關(guān)臨床特點(diǎn)包括：臨床表現(xiàn)(厭食、乏力、黃疸、腹脹、惡心嘔吐、厭油膩、皮膚瘙癢、皮疹)、臨床分型(肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型)、嚴(yán)重程度分級(jí)(1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)、5級(jí))、實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、白蛋白、嗜酸粒細(xì)胞、血紅蛋白)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、凝血酶原活動(dòng)度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組患者的病理表現(xiàn)：2組的匯管區(qū)炎性反應(yīng)、匯管區(qū)細(xì)膽管增生、肝細(xì)胞脂肪變性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；蠟質(zhì)樣細(xì)胞沉積、界面炎、膽色素沉積、毛細(xì)膽栓、凋亡小體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明匯管區(qū)炎性反應(yīng)、細(xì)膽管增生、肝細(xì)胞脂肪變性是兩類藥物所致肝損傷患者的主要鑒別特點(diǎn)。

綜上所述，非甾體類抗炎藥物與其他藥物引發(fā)的肝損傷患者，臨床病理特點(diǎn)無(wú)明顯差異，只有匯管區(qū)炎性反應(yīng)、細(xì)膽管增生、肝細(xì)胞脂肪變性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，臨床上可根據(jù)以上3項(xiàng)指標(biāo)來(lái)評(píng)估患者的肝損傷。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。