中成藥不良反應(yīng)75例分析

豐平，周獻(xiàn)詞，朱世國

作者單位： 212400 江蘇省句容市中醫(yī)院(豐平、朱世國)212426 江蘇省句容市黃梅社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(周獻(xiàn)詞)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)是指合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)，臨床表現(xiàn)多樣且復(fù)雜，包括藥物的毒性作用、后遺反應(yīng)、過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、抗感染藥物引起的二重感染、依賴性及致癌、致畸、致突變作用等[1-2]。中成藥是以中藥材為原料，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，參照傳統(tǒng)組方，按照國家藥品管理部門規(guī)定的處方，經(jīng)過藥學(xué)和臨床研究，按規(guī)定工藝將其加工制成一定劑型的安全有效、質(zhì)量可控、經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的中藥制品[3-4]。近年來，中成藥在臨床上使用越來越廣泛,但由于其成分復(fù)雜,制劑較多，藥物產(chǎn)地不同，原材料的污染，加工工藝良莠不齊，作用機(jī)制不明，藥理不明，不良反應(yīng)標(biāo)注不清或不詳，故中藥在治療疾病的同時(shí)，也能引起不良反應(yīng)，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，危害患者健康[5]。中成藥在臨床上的使用逐年遞增，導(dǎo)致中成藥不良反應(yīng)率隨之增加，越來越受到臨床藥師和醫(yī)師的重視。為防止或減少類似ADR的重復(fù)發(fā)生,現(xiàn)對(duì)近年醫(yī)院上報(bào)的75例中成藥致ADR進(jìn)行回顧性分析，旨在為臨床安全合理使用中成藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選取2018—2022年江蘇省句容市中醫(yī)院、江蘇省句容市黃梅社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心上報(bào)至國家ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的中成藥致ADR 75例。入選標(biāo)準(zhǔn)：藥物用量正常，用法正確，出現(xiàn)與治療無關(guān)的不良事件。排除標(biāo)準(zhǔn)：因用法、用量、劑型等因素導(dǎo)致不良反應(yīng)；因護(hù)理不當(dāng)導(dǎo)致不良反應(yīng)；因藥物存儲(chǔ)不當(dāng)導(dǎo)致不良反應(yīng)；其他人為因素及可防范因素導(dǎo)致不良反應(yīng)。

1.2 方法 ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告均為院內(nèi)醫(yī)師、護(hù)士、藥師發(fā)現(xiàn)，并填寫ADR調(diào)查表，按照患者性別、年齡、給藥途徑、藥物種類、ADR涉及系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及聯(lián)合用藥情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 ADR患者的性別與年齡分布 75例ADR患者中男35例，女40例，女性多于男性；≥60歲占比最高為66.67%，其次是15～59歲，占29.33%，見表1。

表1 ADR患者的性別與年齡分布 (例)

2.2 引起ADR用藥途徑及嚴(yán)重程度 75例中靜脈滴注引起ADR 50例，占66.67%，其中2例為嚴(yán)重型；口服引起ADR 20例，占26.66%；外用引起ADR 5例，占6.67%，見表2。

表2 ADR用藥途徑及嚴(yán)重程度 (例)

2.3 引起ADR主要藥物 75例ADR涉及12種藥品，藥品名稱根據(jù)《國家基本藥物目錄》收錄藥品，相關(guān)藥物以注射劑為主，其次為口服劑型，外用藥物ADR發(fā)生率較低，見表3。

表3 引起ADR主要藥物

2.4 ADR涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 75例中累及皮膚及其附屬器28例(37.33%)，主要臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、濕疹、蕁麻疹、皮膚發(fā)紅及血管神經(jīng)性水腫等；消化系統(tǒng)損害17例(22.67%)，主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、口干、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等；靜脈炎10例(13.33%)，主要臨床表現(xiàn)為沿血管的疼痛、紅腫等；呼吸系統(tǒng)損害8例(10.66%)，主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、氣促、呼吸困難等；循環(huán)系統(tǒng)損害5例(6.67%)，主要臨床表現(xiàn)為心悸、乏力、心律失常等；神經(jīng)系統(tǒng)損害2例(2.67%)，主要臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛等；其他系統(tǒng)損害5例(6.67%)，主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、肝功能異常等。

2.5 聯(lián)合用藥情況分析 75例ADR報(bào)告中，單獨(dú)用藥4例(5.33%)，聯(lián)合2種藥物11例(14.67%)，聯(lián)合3種藥物31例(41.33%)，聯(lián)合4種藥物27例(36.00%)，聯(lián)合4種以上藥物2例(2.67%)。

3 討 論

我國中成藥使用率逐年上升，同時(shí)由中成藥引發(fā)的ADR發(fā)生率也逐年增加，給臨床用藥安全性帶來很大影響。藥物不良反應(yīng)發(fā)生原因：藥物本身因素，中成藥成分復(fù)雜,且有效成分中大部分是大分子物質(zhì),具有很強(qiáng)的抗原性,加之提純工藝參差不齊，易引起變態(tài)反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)過敏反應(yīng)；藥物使用因素，中成藥的不良反應(yīng)與藥物用量、用藥時(shí)間及患者體質(zhì)(如酶的缺陷等)也有相關(guān)性；在制藥過程中，無嚴(yán)格的國家標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)，均增加ADR的發(fā)生率；藥物使用時(shí)，溶媒選擇不合理，會(huì)降低藥物穩(wěn)定性與溶解性，也會(huì)使不良反應(yīng)發(fā)生率升高；患者機(jī)體因素，不同體質(zhì)、不同年齡、性別，其不良反應(yīng)發(fā)生率亦不同，嬰幼兒由于各系統(tǒng)發(fā)育不完善，對(duì)藥物成分耐受性差，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，老年患者由于各器官功能退化，藥物代謝緩慢易蓄積，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率較高[6-7]。中藥制劑其原料主要來自天然藥物，易受到生長環(huán)境、時(shí)間、溫度、濕度、氣候、地域、微生物、重金屬及農(nóng)藥等因素影響，從而影響其藥用價(jià)值[8-10]。輕辨證施治及劑量選擇不合理現(xiàn)象明顯，中成藥不可以隨意加減藥物，超藥物劑量而導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。部分患者錯(cuò)誤的認(rèn)為中成藥不良反應(yīng)小，隨意更改劑量，長期服用導(dǎo)致藥物毒性的堆積，引發(fā)不良反應(yīng)。中成藥宣傳因素，中成藥藥品說明書與西藥等化學(xué)合成藥物相比較簡(jiǎn)單，不良反應(yīng)標(biāo)注不明確，使得臨床醫(yī)師、藥師及患者等認(rèn)為中成藥安全、不良反應(yīng)小。不良反應(yīng)檢測(cè)因素，藥品生產(chǎn)企業(yè)重銷量，輕安全，藥品監(jiān)督部門對(duì)不良反應(yīng)上報(bào)情況重視不足，對(duì)臨床用藥未出臺(tái)詳細(xì)上報(bào)、幾率、處理、反饋及評(píng)價(jià)制度，未完善不良反應(yīng)檢測(cè)內(nèi)容，應(yīng)組織專家進(jìn)行論證，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下探索出新的中藥評(píng)價(jià)體系。

本研究結(jié)果顯示，75例ADR患者中男35例，女40例，女性多于男性。女性ADR發(fā)生率較男性多，與性別存在相關(guān)性。其原因可能與女性的生理特點(diǎn)和體質(zhì)有關(guān)，女性生理期、妊娠期及產(chǎn)褥期由于體內(nèi)激素水平變化，使得其對(duì)藥物敏感性較高；女性體內(nèi)脂肪比重較高，影響部分藥物的吸收、分布[11-13]?！?0歲人數(shù)較多，占66.67%，其次是15～59歲，占29.33%。老年人ADR發(fā)生率較其他年齡段發(fā)生率高，與年齡存在相關(guān)性。主要原因是老年患者機(jī)體機(jī)能退化，肝臟對(duì)藥物代謝減慢，腎臟對(duì)藥物清除率低，機(jī)體對(duì)藥物敏感性增高，導(dǎo)致血藥濃度不同程度升高；老年患者患病率高，中成藥使用頻率亦較高；加之老年患者多合并有基礎(chǔ)性疾病，長期服用其他藥物，藥物間存在配伍禁忌等，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率升高，因此臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年患者使用中成藥ADR監(jiān)測(cè)，同時(shí)藥物劑量相應(yīng)降低，最大程度保證治療有效性同時(shí)增強(qiáng)用藥安全性。15～59歲占比29.33%，主要是因此段年齡跨度較大，患病群體主要使用藥物大多為外傷性用藥，用藥單一，且合并基礎(chǔ)疾病相對(duì)較少?！?4歲年齡段病例較少，臨床用藥需謹(jǐn)慎，需進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，靜脈滴注引起ADR 50例，占66.67%，其中2例為嚴(yán)重型；口服引起ADR 20例，占26.66%；外用引起ADR 5例，占6.67%。中成藥多為復(fù)方制劑、成分復(fù)雜，很多成分本身就具備很強(qiáng)的抗原性，中成藥注射劑ADR發(fā)生率較高，嚴(yán)重ADR均為注射劑型。由于中成藥注射劑成分復(fù)雜,穩(wěn)定性不足，加工工藝繁瑣，且藥物直接進(jìn)入血液,能較快發(fā)揮療效,作用廣，藥物吸收快，無肝臟的首關(guān)效應(yīng),在治療的同時(shí)，致敏原及大分子物質(zhì)亦進(jìn)入血液，其ADR較其他給藥途徑迅速且強(qiáng)烈[14]。故臨床使用中成藥注射劑時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)管理，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，與其他藥物連續(xù)使用時(shí)，建議生理鹽水沖洗輸液管后再使用中藥制劑，選擇合適的溶媒，控制好滴速及劑量，盡量選擇住院患者使用，有助于醫(yī)師、護(hù)士及時(shí)處理，特別是用藥30 min內(nèi)易發(fā)生不良反應(yīng)，并做好搶救預(yù)案，避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生，保證用藥安全；門診患者遵循“能口服，不靜滴”的原則[15]。另外，當(dāng)前中藥制劑處方多為西醫(yī)開具，對(duì)相關(guān)藥物配伍禁忌認(rèn)識(shí)不足，造成不合理用藥。故應(yīng)進(jìn)一步改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高中藥制劑的穩(wěn)定性，加強(qiáng)醫(yī)師培訓(xùn)，從根本上保證中醫(yī)藥制劑使用的安全性。本組參麥注射液發(fā)生ADR頻率最高，分析原因，老年人易患心血管系統(tǒng)疾病，多為住院患者且合并基礎(chǔ)疾病，參麥注射液使用頻率高，醫(yī)護(hù)人員及家屬能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)從而第一時(shí)間予以處理。其次為熱毒寧注射液，主要用于呼吸系統(tǒng)感染(基層醫(yī)院常見病、多發(fā)病)治療，使用頻率高，不受年齡限制，多與其他藥物聯(lián)合使用，同時(shí)，其主要成分金銀花含有綠原酸，在加工過程中不穩(wěn)定，易導(dǎo)致ADR的發(fā)生。

結(jié)果顯示，ADR涉及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)主要累及皮膚及其附屬器(37.33%)、消化系統(tǒng)(22.67%)及靜脈炎(13.33%)為主。原因是上述表現(xiàn)相對(duì)于其他臨床表現(xiàn)更易被患者和醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)，而隱匿性、潛在性和遲發(fā)型的不良反應(yīng)均不易察覺,部分輕度的ADR可能與原發(fā)疾病相混淆，不能進(jìn)行準(zhǔn)確的界定[16-17]。近年來，隨著對(duì)中藥制劑不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)的不斷提高，多例由中藥制劑引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，如魚腥草注射液、雙黃連注射液等。因此臨床使用過程中，應(yīng)細(xì)心觀察，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)迅速組織搶救，保證患者安全。

結(jié)果還顯示，75例ADR報(bào)告中，聯(lián)合3種藥物31例(41.33%)，聯(lián)合4種藥物27例(36.00%)，說明中成藥在聯(lián)合使用時(shí)易發(fā)生ADR。究其原因，中成藥成分復(fù)雜、提純工藝不精，藥物成分不穩(wěn)定，容易與其他藥物產(chǎn)生反應(yīng)，生成容易導(dǎo)致ADR的致敏原，故臨床用藥建議兩種藥物間間隔用生理鹽水沖洗管道，臨床藥師嚴(yán)格把控適應(yīng)證，熟識(shí)配伍禁忌，嚴(yán)格遵守辨證施治原則，保證聯(lián)合用藥安全。

綜上所述，中成藥引發(fā)ADR與多種因素有關(guān),在臨床工作中,應(yīng)做好中成藥安全知識(shí)的宣教；用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格貫徹辨證施治原則，掌握藥品主治功能和禁忌證，選擇合適的藥品、劑型，遵醫(yī)囑用法、用量及使用療程，提高合理用藥意識(shí)，做到科學(xué)、合理，減少濫用；同時(shí)加強(qiáng)臨床藥師對(duì)中成藥所致ADR的監(jiān)測(cè)，對(duì)藥物的安全性做出綜合性評(píng)價(jià)，使臨床用藥更合理,最大程度減少ADR的發(fā)生,從而保障患者用藥安全性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。