米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療異位妊娠的臨床療效

馮婷婷

作者單位： 444100 湖北省當(dāng)陽市人民醫(yī)院

異位妊娠(EP)是常見婦科疾病，與盆腔手術(shù)史、宮內(nèi)節(jié)育器、輔助生殖技術(shù)、盆腔感染有吸煙等因素有關(guān)[1]；且以輸卵管妊娠較多見，不僅會造成輸卵管破裂、失血性休克，還會危及患者的生命安全，故需盡早治療。手術(shù)是治療EP的重要手段，通過輸卵管開窗手術(shù)及切除患側(cè)輸卵管等，能達(dá)到治療目的，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，存在輸卵管梗阻的風(fēng)險，且會降低再次妊娠率[2]。因此，有生育要求者可考慮采用保守治療。有報道指出，甲氨蝶呤(MTX)是二氫葉酸還原酶抑制劑，可影響脫氧核糖核酸、蛋白質(zhì)合成，干擾葉酸代謝，損害絨毛組織，促進(jìn)胚胎組織脫落、吸收，而米非司酮是孕激素受體拮抗劑，可競爭性結(jié)合孕激素受體，影響絨毛組織血供，二者聯(lián)用更適宜于治療EP[3]?；诖耍狙芯坑^察米非司酮聯(lián)合MTX治療EP的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年5月—2021年5月湖北省當(dāng)陽市人民醫(yī)院接診的EP患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各30例。觀察組年齡21～37(27.61±2.40)歲；停經(jīng)時間36～60(48.00±4.90)d；經(jīng)產(chǎn)婦20例，初產(chǎn)婦10例。對照組患者年齡20～35(27.30±2.61)歲；停經(jīng)時間35～61(48.60±5.41)d；經(jīng)產(chǎn)婦18例，初產(chǎn)婦12例。2組年齡、停經(jīng)時間等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)生命體征平穩(wěn)，陰道B超示附件區(qū)包塊直徑≤4 cm，宮內(nèi)無孕囊，血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)<3 000 U/L；(2)意識清晰；(3)患者或家屬知情同意且自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)傳染性疾病者；(2)對研究所用藥物過敏、禁忌證者；(3)妊娠囊直徑≥3.5 cm且存在胎心搏動者；(4)重要臟器器質(zhì)性疾病者；(5)血液系統(tǒng)疾病者；(6)休克、暈厥者；(7)包塊破裂者。

1.3 治療方法 對照組患者僅采用注射用甲氨蝶呤(山西普德藥業(yè)有限公司生產(chǎn))50 mg/m2肌內(nèi)注射，每天1次。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合米非司酮片(湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))50 mg口服，每天2次。2組患者均治療5 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血清生化指標(biāo)：取空腹靜脈血，離心20 min(3 000 r/min)，取上清液，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測癌抗原125(CA125)及血β-HCG[4]；(2)血液流變學(xué)指標(biāo)：采用FASCO-3010B血液流變儀測定纖維蛋白原(Fib)、血漿黏度及全血黏度[5]；(3)包塊直徑及子宮內(nèi)膜厚度：采用日本島津SDU-2200型彩色多普勒超聲診斷儀檢測[6]；(4)臨床相關(guān)指標(biāo)：尿β-HCG轉(zhuǎn)陰時間、血β-HCG復(fù)常時間、住院時間及盆腔包塊消失時間[7]。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[8]顯效：下腹痛、不規(guī)則出血等癥狀基本消失，血β-HCG降幅>50%；有效：下腹痛、不規(guī)則出血等癥狀好轉(zhuǎn)，血β-HCG降幅15%～50%；無效：下腹痛、不規(guī)則出血等癥狀未見好轉(zhuǎn)，血β-HCG降幅<15%，或發(fā)生異位妊娠破裂、內(nèi)出血等?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 觀察組患者總有效率為96.67%，高于對照組的76.67%(χ2=5.192，P=0.023)，見表1。

表1 對照組與觀察組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 治療前后血清生化指標(biāo)比較 治療前，2組患者VEGF、CA125及血β-HCG水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療5 d后，2組患者VEGF、CA125及血β-HCG水平均較治療前降低，且觀察組患者低于對照組(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表2 對照組與觀察組患者治療前后血清生化指標(biāo)比較

2.3 治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，2組患者Fib、血漿黏度及全血黏度水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療5 d后，2組患者Fib水平、血漿黏度及全血黏度均較治療前降低，且觀察組患者低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與觀察組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.4 治療前后包塊直徑及子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前，2組患者包塊直徑及子宮內(nèi)膜厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療5 d后，2組患者包塊直徑及子宮內(nèi)膜厚度均較治療前降低，且觀察組患者低于對照組(P<0.05或P<0.01)，見表4。

表4 對照組與觀察組患者包塊直徑及子宮內(nèi)膜厚度比較

2.5 臨床相關(guān)指標(biāo)比較 觀察組尿β-HCG轉(zhuǎn)陰時間、血β-HCG復(fù)常時間、住院時間及盆腔包塊消失時間均短于對照組(P<0.05或P<0.01)，見表5。

表5 對照組與觀察組患者臨床相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

EP是常見婦科急腹癥，嚴(yán)重影響育齡期女性身體健康，必須盡早治療。手術(shù)雖可切除妊娠囊病灶組織，從而迅速止血，但容易破壞生殖系統(tǒng)完整性，同時手術(shù)還會增加感染、盆腔粘連風(fēng)險，造成繼發(fā)性不孕[9]。近年來，隨著臨床診斷技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)可以早期確診EP，因此治療時機(jī)提前，可采用藥物保守治療，但臨床可供選用的藥物較多，尚需明確不同用藥方案的療效，而有報道指出，米非司酮聯(lián)合MTX可有效治療EP[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，提示米非司酮聯(lián)合MTX治療EP有較好療效。(1)MTX能抑制二氫葉酸還原酶活性，拮抗四氫葉酸活性，從而拮抗滋養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)DNA合成，阻礙滋養(yǎng)細(xì)胞分裂，加速異位孕卵發(fā)育、脫落[11]；而米非司酮對蛻膜靶細(xì)胞、子宮內(nèi)膜的孕激素受體有較好親和力，可降低孕酮水平，抑制孕激素生理活性，加速絨毛組織蛻變，促使黃體胚囊壞死。二者聯(lián)用具有協(xié)同優(yōu)勢，既可有效殺滅胚胎，促進(jìn)包塊吸收，也可恢復(fù)輸卵管功能，避免輸卵管周圍粘連[12]。與梁偉顏[13]的報道一致。(2)血液流變學(xué)可反映患者血液黏滯性，若血漿黏度、全血黏度較高，容易造成多器官缺血缺氧，影響代謝功能，甚至發(fā)生出血等并發(fā)癥，因此監(jiān)測EP患者血液流變學(xué)可有效評估病情及治療情況。本研究結(jié)果顯示，觀察組Fib、血漿黏度及全血黏度均低于對照組，與楊芍[14]的報道一致，提示加用米非司酮可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜出血，避免血流過緩，有助于預(yù)防EP患者缺血缺氧，使血流流變學(xué)趨于穩(wěn)定。(3)早期EP受高水平孕酮影響，容易增厚子宮內(nèi)膜，增大盆腔包塊，發(fā)生滋養(yǎng)層細(xì)胞增生，本研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥還可縮小附件區(qū)包塊直徑與子宮內(nèi)膜厚度，考慮為加用米非司酮后能拮抗孕酮水平，且使蛻膜內(nèi)孕激素受體呈低表達(dá)，而雌激素受體呈高表達(dá)，因此可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜出血、變薄，導(dǎo)致孕卵生長發(fā)育受限，最終脫落。(4)VEGF在血管新生正向調(diào)節(jié)中有重要作用，且對胚胎著床期間胚胎置入、新生血管有重要影響，若EP患者的VEGF水平較高，表明妊娠部位血管密度提升，此時利于殘留滋養(yǎng)細(xì)胞生存；CA125與滋養(yǎng)層細(xì)胞組織密切相關(guān)，且EP患者多數(shù)蛻膜細(xì)胞受損，容易使滋養(yǎng)細(xì)胞變性壞死，從而大量分泌CA125，提升外周血CA125水平；絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞容易分泌β-HCG，因此β-HCG亦可用于評估胚胎成活，較之健康人，EP患者血β-HCG水平較高，而治療后β-HCG表現(xiàn)為低水平，表明其可評估EP療效；本研究結(jié)果顯示觀察組VEGF、CA125及血β-HCG均低于對照組，與應(yīng)麗英等[15]的報道一致，提示聯(lián)合用藥方案亦可通過抑制VEGF、CA125、血β-HCG水平，從而發(fā)揮殺胚作用。

綜上所述，米非司酮聯(lián)合MTX治療EP的效果較好，可有效改善血液流變學(xué)及相關(guān)血清指標(biāo)，促進(jìn)附件區(qū)包塊消失、子宮內(nèi)膜變薄，縮短康復(fù)時間，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。